一种叶酸合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种叶酸合成方法，该方法利用2,4,5?三氨基?6?羟基嘧啶盐、3?卤代丙酮醛肟和N?(4?氨基苯甲酰)?L?谷氨酸反应制备叶酸，本发明采用3?卤代丙酮醛肟代替纯度较低的1,1,3?三氯丙酮，避免了传统方法产生的大量废水，反应条件温和，易于操作，反应选择性好，产物纯度高，安全环保，适合产业化对于环保的要求。
【专利说明】
一种叶酸合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于维生素技术领域，具体涉及一种产生废水较少的叶酸合成方法，特别 涉及一种利用3-卤丙酮醛肟、2，4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐和N-( 4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸 反应制备叶酸的新方法。
【背景技术】
[0002] 叶酸属于维生素的基本品种，为抗贫血药，应用于饲料、医药和食品等领域。在饲 料工业中用作抗贫血药物添加剂，当缺乏叶酸时，会导致动物发生贫血、食欲不振、发育迟 缓、白血球下降等疾病，使动物生长受阻，羽毛发育不良。随着畜牧业的快速发展，叶酸的需 求量也迅速增加。叶酸在医药、食品中的保健功能也逐渐被认识，其产品正风靡欧美市场。 中国也在2000年将叶酸列为"中国高新技术产品"，鼓励科研人员对其进行开发生产。可以 说世界范围内出现了 "叶酸热"。
[0003] 叶酸传统的合成方法有：（1)以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和 碱精制得到叶酸纯品（CN101182323A;CN102558180A;中国医药工业杂志，2014,45(6) :511-512;河北工业科技，2010，27(5): 309-310，350)。这种方法不足之处在于三氯丙酮中含有一 定量的1,3-二氯丙酮、1，1-二氯丙酮、1，1，1-二氯丙酮、1，1，1,3-四氯丙酮、1，1，3，3-四氯 丙酮和1，1，1，3,3_五氯丙酮，它们也会参与反应，由此得到的叶酸很难达到国际药典要求， 欧盟药典要求叶酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6%。另外，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸 和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在水中的溶解度较小，随着反应进行，原料逐渐溶解， 同时生成的产物叶酸在水中也不易溶解，以固体的形式析出。造成了叶酸固体颗粒可能包 裹着未反应的原料:N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，使 得反应不完全，粗品收率较低。也不能很好的解决叶酸生产过程中所产生的污水问题，每生 产一吨叶酸，同行同业大约产生废水80吨左右。考虑到废水量大的问题，有报道采用了对废 水进行处理，把废水用树脂进行吸附和脱色，从而达到循环使用的目的，但是这一方法考虑 到树脂价格比较贵，并且随着不断的循环利用，水溶液当中的盐分会不断增加 (CN101323614)。利用复配型混凝脱色剂处理生产叶酸中产生的废水，滤液达到回用水的标 准(CN101973995A)。丙烯酰胺-二甲基二烯丙基氯化铵共聚物作为添加剂，与双氰胺-甲醛 缩聚物共混，而得到的一种复配型混凝脱色剂。这种方法脱色剂价格较高，也无法解决水溶 液当中盐分不断增加的问题。（2)用N-(4_氨基苯甲酰)-L_谷氨酸、α、β_二溴丙醛和2,4,5_ 三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中反应得到粗叶酸，经过精制得到含有 两分子结晶水的叶酸。此合成方法总收率只有36.9%，α、β_二溴丙醛不稳定、价格高、在反 应体系中易于分解。（3)由1，1，3,3_四甲氧基-2-丙醇或者2-羟基丙二醛与Ν-(4-氨基苯甲 酰)-L-谷氨酸反应得到相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐存在下，再和2，4，5-三氨基-6-羟基 嘧啶硫酸盐反应制得叶酸，此方法虽然收率有所提高，但是1，1，3，3-四甲氧基-2-丙醇和2-羟基丙二醛价格高、不易制取，无法实现产业化。（4)利用2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶、1，2， 3-三卤丙烯、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和温和氧化剂反应制备叶酸，反应采用有机溶 剂，操作简便，成本低，但是原料2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶不稳定，容易氧化，致使纯度降 低。故寻求一种简便并且避免使用三氯丙酮制备叶酸的合成方法至关重要。
【发明内容】
[0004] 针对叶酸现有生产技术的不足，本发明提供一种避免使用三氯丙酮的叶酸合成方 法，以实现叶酸的环保产业化，同时该方法反应条件温和，易于操作，反应选择性好，产物纯 度高。
[0005] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0006] -种叶酸（I)合成方法，该方法包括以下步骤：
[0007] (1)以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶盐（II)和3-卤代丙酮醛肟（III)为原料，在有机 溶剂中，搅拌加热下反应1-5小时，反应结束后旋蒸出3/4~4/5的有机溶剂，冷却到室温，用 碱的水溶液调节pH值，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶（IV)滤饼，滤饼用低级醇洗 涤，抽滤干燥后得到纯品，其中所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶盐为2，4，5-三氨基-6-羟 基嘧啶硫酸盐或2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶二卤化氢盐；
[0009] (2)将步骤（1)得到的2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶（IV)和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸(V)在有机溶剂中发生亲核取代反应，反应2~8小时，反应结束后，旋蒸出4/5的有机 溶剂，加碱的水溶液调pH值，再加水析出固体，抽滤，滤饼用丙酮打浆处理，冷却后抽滤，干 燥后得到叶酸(I)纯品
[0011] 作为对本发明的限定，本发明所述步骤(1)中2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶盐和3-卤 代丙酮醛肟的摩尔比为1:1.0~1.5，3-卤代丙酮醛肟中的卤素为氯或溴；
[0012] 所述步骤（1)有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、N，N_二甲基甲酰胺的一种或几种的 组合，其中优选甲醇、乙醇或四氢呋喃；
[0013] 步骤（1)中所述的有机溶剂与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶盐的质量比为20-40:1， 反应温度为50~100°C，优选反应温度为60~80°C ;
[0014] 步骤(1)中所述调节pH值的碱为浓氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的水 溶液之一，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾水溶液的浓度为5~10%，所述的碱优选浓 氨水或碳酸钠；
[0015] 步骤(1)中所述的洗涤滤饼的低级醇为C1-C4的醇，其中优选甲醇和95 %的乙醇。
[0016] 作为对本发明的限定，本发明所述步骤(2)中2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩尔比为1:1.0~3.0;
[0017] 所述步骤⑵有机溶剂为Q-C4醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的一种 或几种的组合，其中优选有机溶剂为甲醇、95%乙醇或N，N-二甲基乙酰胺；
[0018] 步骤(2)中所述有机溶剂与2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶的质量比为10~30:1， 反应温度为20~70 °C，优选反应温度为30~50 °C ;
[0019] 所述步骤(2)中所述的调节pH值的碱为浓氨水、碳酸钠、碳酸钾的水溶液之一，碳 酸钠、碳酸钾水溶液的浓度为5%;优选调节pH值的碱为碳酸钠。步骤(2)中所述的打浆处理 温度为30~50°C，时间为30~60分钟。
[0020] 采用本发明所述的方法制备叶酸至今未见报道，而且采用本发明所述的方法，所 得叶酸纯品的HPLC纯度彡97.0 %，总收率彡70 %。
[0021 ]除此之外，本发明取得了以下技术效果：
[0022] 本发明利用价廉易得的3-卤丙酮醛肟代替传统叶酸制备方法必用的、纯度较低的 1，1，3-三氯丙酮，和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐或者2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶二卤 化氢盐发生缩合反应，得到2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶，再和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨 酸发生亲核取代反应，制备叶酸。本发明反应条件温和，易于操作，避免了传统方法产品后 处理的酸溶、碱溶后产生大量的废水，整个过程安全环保，适合产业化对于环保的要求。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例进一步说明本发明，但不限于此。
[0024] 实施例中的原料既可以购置，也可由现有技术制备，3-卤丙酮醛和羟胺发生亲核 加成即可得到3-卤丙酮醛肟;对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠缩合、硝基还原得到N-(4-氨基苯 甲酰)-L_谷氨酸；用氰乙酸甲酯、硝酸胍在甲醇钠甲醇溶液中发生环合反应，亚硝酸钠发生 亚硝化反应，再发生还原反应，最后加入硫酸或者卤化氢，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶 硫酸盐或者2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶二卤化氢盐。实施例中产品的纯度通过高效液相色 谱检测，标示为HPLC。实施例中的试剂浓度％均为质量百分比，特别标明的除外。
[0025]实施例1:2_氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶的合成
[0026] 反应瓶中加15.15克（50mmo 1) 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶二溴化氢盐和500毫升甲 醇，形成的悬浮液在搅拌下加12.45克(75mmol)3-溴丙酮醛肟的100毫升甲醇溶液，加热回 流2.5小时，旋蒸除掉大约480毫升甲醇，冷却到室温，搅拌下剩余物用浓氨水中和，抽滤得 到2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶粗产物，用甲醇洗涤，在真空烘箱中加热到60 °C干燥，产量 12.2克，产率95%。
[0027]实施例2:2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶的合成
[0028] 反应瓶中加15.15克（50111111〇1)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶二溴化氢盐和500毫升 95%乙醇，形成的悬浮液在搅拌下加8.30克（50mmol)3-溴丙酮醛肟的75毫升95%乙醇溶 液，加热回流3小时，旋蒸除掉大约450毫升95 %乙醇，冷却到室温，搅拌下剩余物用7 %碳酸 钠水溶液中和，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶粗产物，用95%乙醇洗涤，在真空烘 箱中加热到70°C干燥，产量11.14克，产率87%。
[0029] 实施例3:2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0030] 反应瓶中加10.70克（50mmol)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶二盐酸盐和450毫升甲 醇，形成的悬浮液在搅拌下加9.11克(75mmol)3-氯丙酮醛肟的90毫升甲醇溶液，加热回流3 小时，旋蒸除掉大约420毫升甲醇，冷却到室温，搅拌下剩余物用浓氨水中和，抽滤得到2-氨 基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶粗产物，用甲醇洗涤，在真空烘箱中加热到60 °C干燥，产量9.42 克，产率89%。
[0031] 实施例4:2_氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0032] 反应瓶中加10.70克（50mmol) 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶二盐酸盐和450毫升95 % 乙醇，形成的悬浮液在搅拌下加6.08克（50mmol)3-氯丙酮醛Η亏的60毫升95%乙醇溶液，加 热回流4小时，旋蒸除掉大约380毫升95%乙醇，冷却到室温，搅拌下剩余物用10%碳酸氢钠 水溶液中和，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶粗产物，用95%乙醇洗涤，在真空烘箱 中加热到70°C干燥，产量8.68克，产率82%。
[0033]实施例5:2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶的合成
[0034] 反应瓶中加11.96克（50mmol)2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和400毫升甲醇 中，形成的悬浮液在搅拌下加12.45克(75mmol)3-溴丙酮醛肟的100毫升甲醇溶液，加热回 流3小时，旋蒸除掉大约380毫升甲醇，冷却到室温，搅拌下剩余物用浓氨水中和，抽滤得到 2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶粗产物，用甲醇洗涤，在真空烘箱中加热到60 °C干燥，产量 11.52 克，产率 90%。
[0035]实施例6:2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0036] 反应瓶中加11.96克(50mmol) 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和400毫升95 %乙 醇，形成的悬浮液在搅拌下加6.08克（50mmol) 3-氯丙酮醛Η亏的60毫升95 %乙醇溶液，加热 回流4小时，旋蒸除掉大约350毫升95%乙醇，冷却到室温，搅拌下剩余物用10 %碳酸氢钠水 溶液中和，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶粗产物，用95%乙醇洗涤，在真空烘箱中 加热到70°C干燥，产量8.68克，产率82%。
[0037]实施例7:2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0038] 反应瓶中加11.96克(50mmol) 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和400毫升四氢呋 喃，形成的悬浮液在搅拌下加6.68克（55mmol) 3-氯丙酮醛Η亏的70毫升四氢咲喃溶液，加热 回流4小时，旋蒸除掉大约370毫升四氢呋喃，冷却到室温，搅拌下剩余物用5%碳酸钠水溶 液中和，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶粗产物，用95%乙醇洗涤，在真空烘箱中加 热到70°C干燥，产量8.46克，产率80%。
[0039]实施例8:叶酸的合成
[0040] 反应瓶加12.75克（50mmo 1) 2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶和200毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室温搅拌下，滴加13.31克(50mmo 1)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的150毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加毕，加热到45°C反应4小时，减压蒸馏除掉300毫升N，N-二甲基乙酰胺， 残余物搅拌下加300毫升水，用10%的碳酸钠水溶液调节pH值到3.0~3.5,抽滤，得到的固 体加适量丙酮，35 °C打浆30分钟，冷却后抽滤，真空干燥，得到18.76克，产率85 %，HPLC纯度 97.4%〇
[0041]实施例9:叶酸的合成
[0042] 反应瓶加12.75克(50mmo 1) 2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶和200毫升95 %乙醇，室 温搅拌下，滴加13.31克(50111111〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的150毫升95%乙醇，加毕， 加热到40°C反应5小时，减压蒸馏除掉300毫升95%乙醇，残余物搅拌下加300毫升水，用 10 %的碳酸钠水溶液调节pH值到3.0~3.5，抽滤，得到的固体加适量丙酮，30°C打浆40分 钟，冷却后抽滤，真空干燥，得到17.66克，产率80%，HPLC纯度97.0%。
[0043]实施例10:叶酸的合成
[0044] 反应瓶加12.75克（50mmo 1) 2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶和200毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室温搅拌下，滴加19.97克(75mmol )N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的200毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加毕，加热到45°C反应4小时，减压蒸馏除掉330毫升N，N-二甲基乙酰胺， 残余物搅拌下加300毫升水，用10%的碳酸钠水溶液调节pH值到3.0~3.5,抽滤，得到的固 体加适量丙酮，40 °C打浆30分钟，冷却后抽滤，真空干燥，得到19.64克，产率89 %，HPLC纯度 97.6%〇
[0045] 实施例11:叶酸的合成
[0046] 反应瓶加12.75克(50mmol)2-氨基-4-羟基-6-溴甲基蝶啶和150毫升甲醇，室温搅 拌下，滴加26.62克（100臟〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的220毫升甲醇，加毕，加热到40 °C反应5小时，减压蒸馏除掉300毫升甲醇，残余物搅拌下加300毫升水，用10%的碳酸钠水 溶液调节pH值到3.0~3.5，抽滤，得到的固体加适量丙酮，40 °C打浆45分钟，冷却后抽滤，真 空干燥，得到19.20克，产率87 %，HPLC纯度97.8 %。
[0047]实施例12:叶酸的合成
[0048] 反应瓶加10.53克（50mmo 1) 2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶和150毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室温搅拌下，滴加13.31克(50mmo 1)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的150毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加毕，加热到50 °C反应4小时，减压蒸馏除掉250毫升N，N-二甲基乙酰胺， 残余物搅拌下加300毫升水，用10%的碳酸钠水溶液调节pH值到3.0~3.5,抽滤，得到的固 体加适量丙酮，35 °C打浆30分钟，冷却后抽滤，真空干燥，得到17.88克，产率81 %，HPLC纯度 97.3%〇
[0049] 实施例13:叶酸的合成
[0050] 反应瓶加10.53克(50mmol) 2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶和150毫升95 %乙醇，室 温搅拌下，滴加13.31克(50111111〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的150毫升95%乙醇，加毕， 加热到45°C反应5小时，减压蒸馏除掉250毫升95%乙醇，残余物搅拌下加300毫升水，用 10 %的碳酸钠水溶液调节pH值到3.0~3.5，抽滤，得到的固体加适量丙酮，30°C打浆40分 钟，冷却后抽滤，真空干燥，得到17.21克，产率78%，HPLC纯度97.1%。
[0051 ]实施例14:叶酸的合成
[0052] 反应瓶加10.53克（50mmo 1) 2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶和150毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室温搅拌下，滴加19.97克(75mmol )N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的200毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加毕，加热到50 °C反应4小时，减压蒸馏除掉300毫升N，N-二甲基乙酰胺， 残余物搅拌下加300毫升水，用10%的碳酸钠水溶液调节pH值到3.0~3.5,抽滤，得到的固 体加适量丙酮，40 °C打浆30分钟，冷却后抽滤，真空干燥，得到18.54克，产率84%，HPLC纯度 97.5%〇
[0053]实施例15:叶酸的合成
[0054] 反应瓶加10.53克(50mmo 1) 2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶和120毫升甲醇，室温搅 拌下，滴加26.62克（100臟〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的220毫升甲醇，加毕，加热到45 °C反应5小时，减压蒸馏除掉290毫升甲醇，残余物搅拌下加300毫升水，用10%的碳酸钠水 溶液调节pH值到3.0~3.5，抽滤，得到的固体加适量丙酮，40 °C打浆45分钟，冷却后抽滤，真 空干燥，得到18.76克，产率85 %，HPLC纯度97.5 %。
[0055]以本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在 不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并 不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
【主权项】
1. 一种叶酸(I)合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤： (1) 以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶盐（II)和3-卤代丙酮醛肟（III)为原料，在有机溶剂 中，搅拌加热下反应1-5小时，反应结束后旋蒸出3/4~4/5的有机溶剂，冷却到室温，用碱的 水溶液调节pH值，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶（IV)滤饼，滤饼用低级醇洗涤，抽 滤干燥后得到纯品，其中所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶盐为2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶 硫酸盐或2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶二卤化氢盐；(2) 将步骤(1)得到的2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶（IV)和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨 酸(V)在有机溶剂中发生亲核取代反应，反应2~8小时，反应结束后，旋蒸出4/5的有机溶 剂，加碱的水溶液调pH值，再加水析出固体，抽滤，滤饼用丙酮打浆处理，冷却后抽滤，干燥 后得到叶酸(I)纯品2. 如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于:所述步骤（1)2,4,5_三氨基- 6-羟基嘧啶盐和3-卤代丙酮醛肟的摩尔比为1:1.0~1.5,3_卤代丙酮醛肟中的卤素为氯或 溴。3. 如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于:所述步骤（1)有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺的一种或几种的组合，其中优选甲醇、乙醇或四氢呋喃。4. 如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于步骤（1)中所述的有机溶剂与 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶盐的质量比为20-40:1，反应温度为50~100°C，优选反应温度为 60 ~8(TC〇5. 如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所述调节pH值的 碱为浓氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的水溶液之一，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 钾、碳酸氢钾水溶液的浓度为5~10%，所述的碱优选浓氨水或碳酸钠。6. 如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所述的洗涤滤饼 的低级醇为C1-C4的醇，其中优选甲醇和95 %的乙醇。7. 如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中2-氨基-4-羟 基-6-卤甲基蝶啶和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩尔比为1:1.0~3.0。8. 如权利要求1所述的一种叶酸合成方法，其特征在于:所述步骤(2)有机溶剂为C1-C4 醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的一种或几种的组合，其中优选有机溶剂为甲 醇、95%乙醇或N，N-二甲基乙酰胺。9. 如权利要求1所述的一种叶酸合成方法，其特征在于:步骤(2)中所述有机溶剂与2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶的质量比为10~30:1，反应温度为20~70°C，优选反应温度为 30 ~50°C。10. 如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中所述的调节 pH值的碱为浓氨水、碳酸钠、碳酸钾的水溶液之一，碳酸钠、碳酸钾水溶液的浓度为5 % ;优 选调节pH值的碱为碳酸钠。。11. 如权利要求1所述的叶酸合成方法，其特征在于:步骤(2)中所述的打浆处理温度为 30~50°C，时间为30~60分钟。
【文档编号】C07D475/04GK106046005SQ201610698317
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年8月19日
【发明人】王国华, 张继振, 王胜忠
【申请人】常州市新鸿医药化工技术有限公司