专利名称：三种ptp1b抑制剂及其合成和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药，具体地说是三种溴代化合物4，5-二 42，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二 42，3-二溴-4，5-二甲氧基 苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)_1， 2-二苯酚及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。上述化合物及其衍生物作为胰岛 素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
背景技术：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，目前用于治疗2型 糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α -糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因 而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 IB (Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。 PTPlB在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞 中应用PTPlB抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位 及增加葡萄糖的摄取等，PTPlB抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲 除PTPlB基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTPlB蛋白及mRNA的表达，不仅可以 显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein 研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTPlB和LARPTP表达增加，这两种PTP 的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTPlB的一 种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4%，而正常对照 组仅为0.5%，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTPlB反义寡核苷酸处理糖尿 病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTPlB表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTPlB的表 达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹 实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTPlB 在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受 体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTPlB抑制剂已成为治疗T2DM的新靶 点ο
国际上对PTPlB抑制剂的研究不多，主要有以下几类(1)、肽类含磷酸化 酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTPlB有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差； (2),萘醌类Naphthnoquinone 通过修饰PTRise的活性位点来抑制酶的活性；(3)、噻 唑烷二酮类Azolidinediones :通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要 包括 ciglitazone、troglitazone 禾口 rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone 已从市 场撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2, 3_d]furans 和 thiophenes 类以 benzbromarone (PTP1B 抑制剂，IC5tl = 26 μ M)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d]fonms和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗 糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等， 以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTPlB抑制活 性的溴代海洋天然产物，并据此合成了三种具有PTPlB抑制活性的化合物，分别为4， 5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2， 3_ 二溴_4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚。
发明内容
本发明目的在于提供一类新型的PTPlB抑制剂-“4，5-二-(2，3_ 二溴_4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯 甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)_1，2-二 苯酚”，该类化合物及其衍生物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增强胰岛素受体 敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下1、目标化合物的化学全合成与结构鉴定(1)三种目标化合物(化合物6、7和8)的化学全合成反应过程
权利要求
1.三种PTP1B抑制剂，其特征在于所述化合物分别为4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯 甲基)-1，2-二甲氧基苯、3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)_1，2-二 苯酚，其化学结构式如下
2.—种权利要求1所述抑制剂的化学合成方法，其特征在于所述的化合物合成路 线为
3.按照权利要求2所述化学合成方法，其特征在于所述抑制剂具体制备过程如下，(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1 6 1 7，溴素与香草醛摩尔比为1 1 1.2 1，1 2小时加完，室温下搅拌0.5 1 小时，然后向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1 2 1 3，20 30min加完，有沉 淀析出，继续搅拌15 30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过 波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；(2)室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N， N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，碳酸钾与N，N-二甲基甲酰胺质量体积比为1 8 1 10，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1 1 1.2 1，碘甲烷与碳酸钾质量比为 1 1 1.2 1，持续搅拌24小时后，反应用质量分数18 22%盐水淬灭，然后用甲 基叔丁基醚萃取2 3次后，有机相合并后用质量分数18 22%盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；(3)室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到质量分数10 15%的5-溴藜芦醛的 乙酸溶液中，溴素5-溴藜芦醛摩尔比为2 1 3 1，反应液60 70°C搅拌回流 4 6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量分数3 5%的Na2S03的水溶液洗涤2 3次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结 晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；(4)冰水浴下，将硼氢化钠加入到质量分数15 20%的5，6-二溴藜芦醛的甲醇溶 液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1 4 1 3，搅拌，TLC检测，原料点 消失后，向反应液中滴加质量分数10 15%的稀盐酸至溶液呈弱酸性PH = 5 6，蒸去 甲醇，所得固体用二氯甲烷一水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色 固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；(5)将质量分数1 2%的黎芦醚和质量分数5 10%的5，6-二溴-3，4-二甲氧基 苯甲醇溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下，将三氯化铝分三次加入到上述混合液中，其中 三氯化铝5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇黎芦醚摩尔比=2 2 1，反应TLC 检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量分数10 15%的 稀盐酸洗涤2 3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体， 经过波谱分析，确证该化合物为4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二 甲氧基苯；(6)室温下，向质量分数5 10%的4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲 基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中加入溴素，溴素与4，5-二-(2，3-二溴-4， 5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的摩尔比为1.5 1 2 1，TLC检测反应进程， 15 20h反应完成，用质量分数3 5%的N&SOs的水溶液洗涤反应液2 3次除去过 量的溴素，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，抽滤得淡黄色固体，经 过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1， 2-二甲氧基苯；(7)冰水浴下，向质量分数5 10%的3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧 基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加lmol/L的三溴化硼的二氯甲 烷溶液，三溴化硼与3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧 基苯摩尔比为12 1 14 1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙 酯萃取2 3次，有机相蒸干过硅胶柱，用氯仿甲醇体积比为15 1的洗脱液洗脱，得 到淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二 羟基苯甲基)-1，2-二苯酚。
4. 一种权利要求1所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于权 利要求1所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号转 导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对 胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。
全文摘要
本发明涉及三种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂的化学结构式如下化合物6其中苯环的2′，3′，2″，3″位碳所连接的基团为溴原子，1，2，4′，5′，4″，5″位碳与甲氧基相连。化学名称中文为4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯，化合物7其中苯环的3，2′，3′，2″，3″位碳所连接的基团为溴原子；1，2，4′，5′，4″，5″位碳与甲氧基相连。化学名称中文为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲基)-1，2-二甲氧基苯；化合物8其中苯环的3，2′，3′，2″，3″位碳所连接的基团为溴原子；1，2，4′，5′，4″，5″位碳与羟基相接。化学名称中文为3-溴-4，5-二-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯甲基)-1，2-二苯酚；上述三种化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。
文档编号C07C37/055GK102020540SQ20101014788
公开日2011年4月20日 申请日期2010年4月13日 优先权日2010年4月13日
发明者卢伟伸, 史大永, 崔永超, 范晓, 郭书举 申请人:中国科学院海洋研究所