作为蛋白质聚集抑制剂的二-和三-杂芳基衍生物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年7月16日提交的美国临时申请号61/672, 239的优先权，其内 容通过引用纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及某些二-和三-杂芳基衍生物、包含上述物质的药物组合物及其使用 方法，所述方法包括防止、反转、延缓或抑制蛋白质聚集的方法和治疗蛋白质聚集相关疾病 的方法，所述疾病包括神经变性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病和多系统萎缩 症）。
【背景技术】
[0004] 老龄化群体的神经变性疾病（如阿尔茨海默病（AD)、帕金森病（PD)和额颞痴呆 (FTD))仅在美国和欧盟就影响了超过2000万人并成为老年人死亡的主要原因之一。这些 神经疾病的共同点是蛋白质慢性累积成神经毒性的聚集体。各疾病的特征是受影响的特定 神经元群体、涉及的特定蛋白质聚集体和神经元变性所导致的临床特征。
[0005] 研宄表明，蛋白质聚集的初始阶段涉及靶蛋白的突变或翻译后修饰（如亚硝化、 氧化），其继而生成异常构象，促进与类似错误折叠的蛋白质发生相互作用。异常蛋白随后 聚集以形成二聚体、三聚体和更高级的多聚体（也称作"可溶性寡聚体"），其可能破坏突触 功能。此外，随后聚集体会固定在细胞膜中并形成球形寡聚体（其进而会在膜中形成孔） 和/或原纤维或纤维。这些较大、不溶的纤维可以作为生物活性寡聚体的储器。
[0006] 这些神经变性疾病所涉及的特定蛋白质的特性和来源各异。例如，在AD中，神经 毒性聚集体可由分泌蛋白质淀粉样-β (Αβ)组成。在原发性帕金森病（iro)、路易体痴呆 (LBD)、ro痴呆（PDD)和多系统萎缩症（MSA)中，神经毒性聚集体可由α -突触核蛋白（SYN) 组成，SYN是一种正常条件下位于胞内的突触蛋白。在FTD和肌萎缩侧索硬化（ALS)中，神 经毒性聚集体源自其他胞内蛋白（如tau、TDP-43或SODl)。对于特定疾病（如AD)，SYN 与主要蛋白质聚集。因此，干扰SYN聚集的化合物可能影响多种病因的神经变性疾病。
[0007] 这些神经变性过程涉及两种机制。在第一种机制中，错误折叠和/或聚集的蛋白 质固定至多种细胞膜结构。错误折叠或聚集的分子与质膜或细胞器（如线粒体或溶酶体） 膜的结合会干扰蛋白质转录、自体吞噬、线粒体功能和孔形成。例如，神经毒性SYN通过突 触核蛋白C端区域的特定部分聚集并与细胞膜中的脂质相互作用。结合该区域的化合物可 抑制蛋白质-蛋白质或蛋白质-脂质相互作用并因此用于阻碍神经毒性SYN寡聚化和膜相 互作用。在第二过程中，聚集的蛋白质从固定的亚基中释放并传播至相邻细胞。毒性蛋白 聚集体的这一细胞至细胞传播可随后引起神经变性的解剖过程和症状恶化。与靶蛋白相互 作用的小分子药物可限制释放和/或传播，从而减少聚集蛋白质的神经毒性作用。因此，该 化合物可为AD、PD、LBD、MSA和相关神经变性病症提供新的疗法。
[0008] 仍然需要具有所需药物特性的蛋白质聚集抑制剂。本发明中，已发现某些二-和 三-杂芳基衍生物具有蛋白质聚集调节活性。
【发明内容】
[0009] 在一个方面，本发明涉及以下式（I)的化学实体或其药学上可接受的盐：
[0010]
【主权项】
1. 一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐： 其中
X、Y和Z各自独立地是CH或N; R1是H、C^烷基或C3_7环烷基； R2是H、C^烷基或C3_7环烷基； R3各自独立地是卤素、羟基、Ch烷氧基、氰基、氨基或-CF3;n是0、1或2 ;且 A部分是： (a)由Ci_6烷基取代的5兀杂芳基环；或
其中W是 5 元杂芳基环、-C(0)NHNHC(0) -、-C(NH)NH-或-C(0)NHNH-;且R4是H或Ch烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是CH。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是CH。
4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是N。
5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是CH。
6. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是N。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是H或甲基。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中R2是H或甲基。
9. 如权利要求1所述的化合物，其中n是0或1。
10. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A部分是由C:_6烷基取代的5元杂芳基 环。
11. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A部分是吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃 基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，其各自由（^_ 6烷基取 代。
12. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A部分是
13. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是5元杂芳基环。
14. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、口恶 唑基、fl恶二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
15. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是-C(0)NHNHC(0)-、-C(NH) NH-或-C(0)NHNH-〇
16. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
17. -种选自下组的化合物：
及其药学上可接受的盐。
18. -种药物组合物，所述药物组合物包含（a)至少一种式I的化合物，或其药学上可 接受的盐，以及（b)药学上可接受的赋形剂。
19. 一种治疗与自噬或PI3K-AKT-MT0R通路相关联的疾病或医疗病症的方法，所述方 法包括给予需要该治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
20. 如权利要求25所述的方法，所述疾病或医疗病症是阿尔茨海默病、帕金森病、额颞 痴呆、路易体痴呆、ro痴呆、多系统萎缩症和肌萎缩侧索硬化。
【专利摘要】本发明涉及某些二-和三-杂芳基衍生物、包含上述物质的药物组合物及其使用方法，所述方法包括防止、反转、延缓或抑制蛋白质聚集的方法和治疗蛋白质聚集相关疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病和多系统萎缩症)。
【IPC分类】A61K31-496
【公开号】CN104703604
【申请号】CN201380038158
【发明人】W·赖斯德罗
【申请人】神经孔疗法股份有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年7月16日
【公告号】CA2877983A1, EP2872143A1, US20150183776, WO2014014937A1