一种利奈唑胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种利奈唑胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 利奈唑胺为人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗 革兰阳性（G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP)、 社区获得性肺炎（CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI)以及耐万古霉素肠球菌 (VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且 最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译 系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细 菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特 征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱 导细菌耐药性的产生。文献（陈炜，胡建良，张兴贤.利奈唑胺合成路线图解[J].中 国医药工业杂志，2010,41(1):62-63;何飚，张乐.噁唑烷酮类抗菌药物的合成[刀. 国外医药：抗生素分册，2009, 30(2) :82-88.)综述了利奈唑胺的合成方法，其中较好 的工艺有以下几种。：①（S)-环氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反应，生成的亚胺经盐酸水 解得（2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧 羰基-3-氟-4-吗卩林基苯胺缩合得利奈挫胺，总收率约50%(PerraultWR，Pearlman BA，GodrejDB，etal.ThesynthesisofN-aryl-5-(S)-aminomethyl-2-oxazolidinone antibacterialsandderivativesinonestepfromarylcarbamates[J].OrgProcess ResDev，2003, 7 (4) : 533-546)，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的 无水叔丁醇锂。②（S)-丁酸缩水甘油酯在_78°C与正丁基锂作用，得（S)-3-(3-氟-4-吗 啉苯基）-5_羟甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，经甲磺酰化和叠氮化反应后，再经还原及乙 酰化得利奈挫胺（BricknerSJ，HutchinsonDK，BarbachynMR，etal.Synthesisand antibacterialactivityofU-100592andU-100766,twooxazolidinoneantibacterial agentsforthepotentialtreatmentofmultidrug-resistantgram-positive bacterialinfections[J].JMedChem，1996, 39(3) : 673-679.)该法步骤较多、反应条件 苛刻，且需使用易爆的叠氮钠。③用3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦 作用下与（S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建（S)-噁唑烷酮母核，经进一步转化得利奈唑胺， (黄强，李华，牛桕林，等.（R-N-(3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺：中 国，1772750 [P]. 2006-05-17)该法步骤较多、原料价昂，总收率较低。④3-氟-4-吗啉基溴 苯与5-[(S)-(l-苯乙基）氨甲基]-(S)-l，3-噁唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann 偶联、催化氢解和乙酰化得利奈挫胺（RamallalRM，LizR，GotorV.Regioselective andstereospecificsynthesisofenantiopure1，3-oxazolidin_2-〇nesby intramolecularringopeningof2-(Bocaminomethyl)aziridines.preparationofthe antibioticlinezolid[J].OrgLett，2008, 10(10) : 1935-1938)该法原料不易得、反应条 件苛刻。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种利奈唑胺的制备方法。
[0004] 本发明的技术方案如下：
[0005] -种利奈唑胺的制备方法包括如下步骤：
[0006] 以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20 %的溴化钾溶液，冷却到-5~ 5 °C，加入（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与 (5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1~10 :100 ;搅 拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉 基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01~0. 1:100 ;滴加质量百分比浓度为 6. 5 %的次氯酸钠溶液，6. 5 %的次氯酸钠与（5R) -3-[3-氟-4- (4-啉基）苯基]-5-羟甲 基-2-恶唑烷酮的质量比为10~20:1 ;滴加完毕后，0~10°C反应1~3小时，加入二氯 甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到（5R) -3-[3-氟-4- (4-啉基） 苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，
[0007] 以甲醇为溶剂，加入（5R)-3_[3-氟-4-(4_啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮， 升温到20~50°C，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲 醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1. 5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还 原剂与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1~1. 5:1， 析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。
[0008] 所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
[0009] 该方法反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0010] 本发明反应方程式如下：
[0011]
[0012] 以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20 %的溴化钾溶液，冷却到-5~ 5 °C，加入（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与 (5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1~10 :100 ;搅拌 下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基） 苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0. 01~0. 1:100 ;滴加质量百分比浓度为6. 5% 的次氯酸钠溶液，6. 5 %的次氯酸钠与（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-羟甲基-2-恶 唑烷酮的质量比为10~20:1 ;滴加完毕后，0~10°C反应1~3小时，加入二氯甲烷萃 取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到（5R)-3_[3-氟_4-(4_啉基）苯 基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。以甲醇为溶剂，加入（5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基）苯基]-5-甲 醛-2-恶唑烷酮。升温到20~50°C，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与（5R)-3-[3-氟-4-(