一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于化学合成含N杂环药物中间体技术领域，具体涉及一种4, 7-二氮杂螺
[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 4, 7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，是很多药物 及辅助剂的重要合成原料。例如氰基胍的制备，其衍生品可以作为一种蛋白激酶抑制剂和 抗肿瘤剂，蛋白激酶抑制剂及其制备药物成分可以治疗心力衰竭和癌症，酪氨酸激酶，尤其 是JAK激酶抑制剂，以及一些抗病毒药物和抗高血压药物的制备等都应用到4, 7-二氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。近些年来，一系列以4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯 合成的药物活性基团被发现，市场上对该类中间体的需求日益增大，4, 7-二氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酸叔丁酯的结构式如下：
[0003]
[0004] 目前，合成4, 7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的工艺路线主要有以下三 种：第一种是以DCM为溶剂，以1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸和氨乙酸乙酯为起始 原料，在三乙胺条件下反应生成1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-苄 基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯经过钯催化还原得到1-氨基-1-环丙烷羰基 氨基乙酸乙酯，1-氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯在甲苯中加热回流关环得到5, 8二 酮-4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷，5, 8二酮-4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷经三氟化硼乙醚和硼氢 化钠的进一步还原得到4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷，4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷在碱性条件 下，与二碳酸二叔丁酯反应得到目标产物4, 7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。其合 成路线如下，但是该方法的总合成率较低：
[0005]
[0006] 第二种合成方法，是以氯乙酸乙酯和乙二胺为起始原料，以乙醇为溶剂，与乙醇钠 反应16h得到2-吡嗪酮，2-吡嗪酮以二碳酸二叔丁酯为溶剂，与三乙胺和二氯乙烷反应得 到1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮，1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮经氢化钠催化作用与苄溴 反应得到1-叔丁氧幾基氨基-2-幾基-4苄基啦嗪，1-叔丁氧幾基氨基_2_幾基-4苄基 吡嗪在格式试剂和Ti(Opr-i) 4 (异丙醇钛）作用下-78°C回流lh，缓慢升至5°C再回流16h 再和氯化铵反应得到4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷-4-苄基-7-甲酸叔丁酯，继而经钯碳还原 即得4, 7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。总合成率较低，且反应条件比较危险。其 合成路线如下：
[0007]
[0008] 以上两种方法均存在以下缺点：⑴原料昂贵，成本高；(2)操作复杂，收率低；（3) 条件苛刻，对设备要求高；(4)常规环境下，原料性质不稳定，危险程度高。
【发明内容】
[0009] 本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酸叔丁酯的合成方法。
[0010] 为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
[0011] -种4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：
[0012] (1)1，1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成：以DMF为溶剂，在碱性条件下，将丙二酸二 乙酯与1，2-二溴乙烷按摩尔比为1:1. 2~1. 5的比例混合，在催化剂条件下，油浴加热至 80°C回流15h~16h或者在密闭环境中室温反应15~16h再油浴加热至100°C搅拌反应 2h~3h，反应结束后，冷至室温，经过滤、脱溶后得到1，1-环丙烷二甲酸二乙酯；
[0013] (2)1，1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成：以乙醇为溶剂，将1，1-环丙烷二甲酸二乙 酯与碱按摩尔比为1:1的比例混合，室温下搅拌过夜；反应结束后，旋蒸除去乙醇，加入水， 用PE:EA= 1 :1的溶液萃取，分出水相，加浓HC1调pH= 2,再用EA萃取两次得有机相，脱 溶得到1，1-环丙烷二甲酸单乙酯；
[0014] (3) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成：以t-BuOH或Me2C0为溶剂， 将1，1-环丙烷二甲酸单乙酯、DPPA和三乙胺按摩尔比为1:1:1. 3的比例混溶，室温下搅拌 反应2h~4h，继续加热至90°C回流反应3h~4h，反应完全后，旋蒸除去溶剂，用EA:饱和 Na2C03溶液=1:1的溶液萃取，分出有机相，脱溶后得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸 乙醋；
[0015] (4) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成：以等体积的有机溶剂和水为溶剂， 将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯和NaOH按摩尔比为1:2的比例混合，室温下反 应过夜，反应完全后，旋蒸除去有机溶剂，同时加水和EA萃取两次，分出水相，加入浓HC1调 节pH = 3析出大量固体，过滤烘干后得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸；
[0016] (5) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成：以DCM为溶剂， 将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸、a-氨基乙酸乙酯、DIEA或TEA和B0P按摩尔比为 1:1:2. 5:1. 2的比例混合，室温下搅拌反应过夜，反应完全后，用HC1洗涤萃取，继续用饱和 Na2C03水溶液洗涤，得有机相，脱溶得粗品，过柱提纯得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基 氨基乙酸乙酯；
[0017] (6) 5, 8二酮-4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷的合成：在一定溶剂下，将1-叔丁氧羰基 氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯和乙二醇按摩尔比为1:1的比例混合，150°C加热反应过 夜，再150°C加热回流2h~3h直至TLC显示反应完全后，减压蒸馏，加入适量的乙醇，过滤， 得5, 8二酮-4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷；
[0018] (7)4, 7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成：在队保护下，以THF为溶剂，将5, 8二 酮-4, 7 -二氮杂螺[2. 5]辛烷、三氟化硼乙醚和硼氢化钠按摩尔比为1:5:5的比例混合， 控温66°C加热回流过夜；反应完全后，在5°C逐滴加入适量乙醇，旋蒸除去乙醇和THF，再加 入适量的DCM:乙醇=1:1的混合溶液，过滤后得4, 7 -二氮杂螺[2. 5]辛烷；
[0019] (8)4,7-二氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成：以乙醇为溶剂，将4,7-二氮 杂螺[2. 5]辛烷、（Boc)20和NaOH按摩尔比为1:2:2. 2的比例混合，滴加过程中，控温5°C 以下，缓慢升至室温，搅拌反应过夜；反应完全以后，过滤、脱溶、过柱子后得4,7-二氮杂螺 [2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。
[0020] 上述方案中，步骤（1)所述催化剂为四丁基溴化铵，其用量为丙二酸二乙酯的摩 尔量的0. 2%~0. 5%。
[0021] 上述方案中，步骤（1)所述碱性条件为向反应体系中加入k2co3Skhco3，所述K2C03 或KHC03的用量为丙二酸二乙酯的摩尔量的2. 5倍。
[0022] 上述方案中，步骤（4)所述有机溶剂为THF、MeOH或EtOH。
[0023] 上述方案中，步骤（6)所述溶剂为DCM、MeOH、甲苯或EtOH。
[0024] 本发明合成4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的基本合成路线如下：
[0025]
[0026] 本发明的合成产物经核磁共振氢谱及红外测定，其最终产品为4, 7-二氮杂螺 [2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。
[0027] 本发明的有益效果如下：（1)起始原料廉价易得，成本低，适合工业化生产；(2)反 应条件温和，便于控制；（3)工艺简单，操作方便，投料危险系数比较低。
【附图说明】
[0028] 图1为本发明的第四步合成产物的核磁谱图。
[0029] 图2为本发明的第五步合成产物的核磁谱图。
[0030] 图3为本发明的第六步合成产物的核磁谱图。
[0031] 图4为本发明的第八步合成产物的核磁谱图。
【具体实施方式】
[0032] 为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0033] 实施例1
[0034] -种4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：
[0035] (1)1，1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成：
[0036] 在250mL三口反应瓶中，加入24g丙二酸二乙酯，33. 8gl，2-二溴乙烷，51. 8g K2C03,0 . 24gBu4NBr和120mLDMF，加干燥管，油浴加热至80°C回流反应15h;TLC监控反应 完全，缓慢降至室温，过滤除去生成的钾盐，用l〇〇mLEA清洗，合并滤液，减压浓缩除去溶 剂，得1，1-环丙烷二甲酸二乙酯19. 6g，产率70. 3%。
[0037] (2)1，1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成：
[0038] 在100mL三口反应瓶中，加入19. 6gl，1-环丙烷二甲酸二乙酯，65mLEtOH，冰浴使 其降温至〇°C，缓慢加入5. 9gK0H，控温在30°C以下加完，自然升至室温，搅拌反应15h，TLC 监控反应完全，旋蒸除去乙醇，加入50mL水，用（PE:EA=l:l)16mLX2萃取，除去有机相， 加浓HC1调节pH= 2,再用EA20mLX2萃取，取有机相，脱溶得1，1-环丙烷二甲酸单乙酯 14. 3g，产率 85. 9%。
[0039] (3) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成：
[0040] 在250mL三口反应瓶中，加入14.3gl，1-环丙烷二甲酸单乙酯，24.9gDPPA，11.9g 三乙胺，102mLt-Bu0H，室温下搅拌反应3h，加热至90°C回流反应3h，TLC监控反应完全， 自然冷却至室温，50°C旋蒸除去t-Bu0H，同时加入（EA80mL+Na2C0380mL)X2萃取，分出有机 相，减压浓缩除去溶剂t-BuOH和EA，得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯16. 4g，产 率 79. 2%〇
[0041] (4)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成：
[0042] 在100mL三口反应瓶中，加入16.4gl-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯， 30mL水，30mLEtOH，搅拌反应10min，冰水浴使其降温至0°C，缓慢加入5. 73gNaOH，控温在 30°C以下加完，自然升至室温，搅拌反应15h，TLC监控反应完全，旋蒸除去EtOH，同时加入 (EA200mL+水200mL)X2萃取，分出水相，加浓HC1调节pH= 3,析出大量固体，过滤烘干得 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸12. 6g，产率87.7%。合成产物的核磁谱图见图1。
[0043] (5) 1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成：
[0044] 在250mL三口反应瓶中，依次加入12. 6g1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸， 33.14gDIEA和20.2gB0P，用160mLDCM溶解，搅拌反应10min，最后加入8.75ga-氨基 乙酸乙酯，室温搅拌反应14h，TLC监控反应完全，用1MHC1 100mL洗涤，萃取，再用饱和 Na2C0380mLX2清洗，分出有机相，脱溶得粗品，过柱提纯得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷 羰基氨基乙酸乙酯16. 3g，产率91%。合成产物的核磁谱图见图2。
[0045] (6) 5, 8二酮-4, 7-二氮杂螺[2. 5]辛烷的合成：
[0046] 在250mL三口反应瓶中，以DCM为溶剂，依次加入16. 3gl-叔丁氧羰基氨基-1-环 丙烷羰基氨基乙酸乙酯和3. 53g乙二醇，150°C加热过夜，再150°C加热回流2h~3h直至 TLC显示反应完全后