5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基 ...的制作方法
【专利说明】5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酿基-2, 6-二甲基-苯基）-丙 酿基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法
[0001] 本申请是申请日为2008年7月7日、申请号为200880024059. 7、发明名称为 "5_({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-111-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法"的发明 专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及5_({[2_氨基-3-(4_氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）_丙酰 基]-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）_乙基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的新型 晶体和制备5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基-ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。
【背景技术】
[0003] 将活性药物成分递送给患者远不仅仅只是需要确定分子及其用途。必须对活性药 物成分进行配制以用于递送给患者，并且由管理机构（例如美国食品和药品管理局（FDA) 和欧洲药品管理局（EMEA))(除了对活性药物成分的活性评估以外还）对该制剂进行评估。 FDA针对递送性质、稳定性、一致性和制备控制等对制剂进行评估。决定具体制剂的性质的 重要因素是活性药物成分的形式。已知活性药物成分作为无定形形式、晶体形式、多晶型 物、水合物和溶剂化物存在。每种活性药物成分的形式是不同的。一种特定的活性药物成 分可已知作为多晶型物或溶剂化物存在，而另一种活性药物成分可已知仅以无定形形式存 在。这种形式的多样化很重要，因为每种不同的多晶型物、溶剂化物、水合物或无定形形式 可具有诸如稳定性、溶解性和吸湿性之类的不同性质。
[0004] 某些形式的活性药物成分可配制成FDA能批准的制剂，而其他形式则缺少所需性 质来满足FDA的高管理标准。即使某种活性药物成分可以多于一种适用于制剂的形式存 在，但不同的活性药物成分形式可影响制备工艺、架藏稳定性、给药途径、生物利用率及其 他重要的产品特性。例如，改善或调节稳定性或吸湿性的能力可因减少对湿度控制室的需 要或减少将活性药物成分包装在耐湿包装内的需要而降低费用。此外，这些相同的改变可 增加产品架藏稳定性，从而改善产品配送可能性以及影响费用。又如，一种形式的活性药物 成分可具有比另一种形式更大的生物利用率。选择较高生物利用率的形式使得能降低待施 用给患者的药物剂量。
[0005] 此外，制备活性药物成分的工艺的改变可导致工序减少、纯度更高且费用更低。这 种优势对制药工业来说很重要。
[0006] 5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4_苯 基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸是阿片受体调节剂（y 受体激动剂和S受体拮抗剂），可用于治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍。 5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4_苯基-lh-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸和制备这种分子的方法在美国专利 申请2005/02033143中有所公开。US专利申请2005/02033143的实例9制备了 5-({[2-氨 基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-lh-咪唑-2-基）-乙 基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。申请人已发现了制备5-({[2_氨 基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-lh-咪唑-2-基）-乙 基]-氨基}_甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子和这种两性离子的两种新型晶体的工 艺。从申请人看来，这些新型晶体具有改善的性质并且可纯化为较高纯度。申请人的新工 艺导致流程制造条件比美国专利申请2005/02033143所公开的工序有改善且费用更低。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及5_({[2_氨基-3-(4_氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）_丙酰 基]-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）_乙基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的a型 和0型晶体。本发明还提供了用于制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯 基）_丙酰基]-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲 酸的两性离子的方法。本发明还提供了包含这些新型晶体的的药物组合物。本发明的组合 物和方法可用于治疗或预防多种疾病，包括过敏性肠综合征等。
【附图说明】
[0008] 图1示出了代表性的a型晶体的粉末X射线衍射法（PXRD)测量。
[0009] 图2示出了代表性的a型晶体的热重分析法（TGA)的测量。
[0010] 图3示出了代表性的a型晶体的差示扫描量热法（DSC)测量。
[0011] 图4示出了代表性的0型晶体的热重分析法（TGA)测量。
[0012] 图5示出了代表性的0型晶体的差示扫描量热法（DSC)测量。
[0013] 图6是5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯 基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的分子结构。
【具体实施方式】
[0014] 本发明涉及5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-lh-咪唑-2-基）_乙基]-氨基}_甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的新型a 型晶体，其可用于治疗过敏性肠综合征。
[0015] 在第一实施例中，本发明包含5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯 基）_丙酰基]-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲 酸的a型晶体。在本发明的一个方面，a型晶体由在约14. 0、14. 3和14. 7度2 0处具有 粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的另一个方面，a型晶体由在约 10. 2、11. 3、14. 0、14. 3和14. 7度2 0处具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。 在本发明的另一个方面，a型晶体由在约10. 2、11. 3、11. 8、14. 0、14. 3、14. 7、16. 1和18. 3 度2 0处具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的一个方面，a型 晶体由具有基本上如表1所示的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在另一个 实施例中，a型晶体由基本上类似于图1的粉末X射线衍射图案的粉末X射线衍射图案表 征。在本发明的另一个方面，a型晶体由基本上类似于图2中的热重分析（TGA)的TGA表 征。在本发明的另一个方面，a型晶体由基本上类似于图3中的差示扫描量热法（DSC)测 量的DSC测量表征。在本发明的一个实施例中，a型晶体基本上是纯化的。
[0016] 在另一个实施例中，本发明包括对患有诸如过敏性肠综合征之类的阿片受体障 碍的哺乳动物进行治疗的方法，包括将有效量的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二 甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4_苯基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧 基-苯甲酸的a型晶体施用给所述哺乳动物。在另一个实施例中，所述哺乳动物是人。
[0017]表 1
[0018]
[0019] 本发明还涉及5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2