唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子；并且 将所述两性离子在大于60%的相对湿度下贮存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2_甲氧基-苯甲酸的两性离子的P型晶体， 其中所述晶体由具有图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表 征。3. 根据权利要求1或2所述的方法，还包括用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲 酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2_甲氧基-苯甲酸的两性离子的步骤。4. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述无机碱是氢氧化钠。5. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述可离子化酸是盐酸，并且其中所述盐 是5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。6. -种制备5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[I- (4-苯 基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的a型晶体 的方法，包括如下步骤： 将盐酸与5-({[2_叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-IH-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸混合，以 制备5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐； 用氢氧化钠洗涤所述5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以 获得5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子； 用水洗涤所述5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离 子；并且 将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下贮存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2_甲氧基-苯甲酸的两性离子的a型晶体， 其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线 衍射图案表征。7. -种制备5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯 基-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的P型晶体 的方法，包括如下步骤： 将盐酸与5-({[2_叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-IH-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸混合，以 制备5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐； 用氢氧化钠洗涤所述5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以 获得5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子； 用水洗涤所述5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离 子；并且 将所述两性离子在大于60%的相对湿度下贮存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2_甲氧基-苯甲酸的两性离子的P型晶体， 其中所述晶体由具有图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表 征。8. -种5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的a型晶体， 其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射 图案表征。9. 根据权利要求8所述的a型晶体，其中所述晶体基本上由图2中的热重分析图谱表 征。10. 根据权利要求8所述的a型晶体，其中所述晶体基本上由图3中的差示扫描量热 法测量图谱表征。 11. 5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）_乙基]-氨基}_甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的两性离子的a型晶体在制备治 疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途，其中所述晶体由具有基本 上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。12. -种5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的P型晶体， 其中所述晶体由具有基本上类似于图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射 图案表征。13. 根据权利要求12所述的0型晶体，其中所述晶体基本上由图4中的热重分析图谱 表征。14. 根据权利要求12所述的0型晶体，其中所述晶体基本上由图5中的差示扫描量热 法测量图谱来表征。 15. 5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的P型晶体在制备治 疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途，其中所述晶体由具有基本 上类似于图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
【专利摘要】本发明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体和制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。
【IPC分类】A61P37/08, A61P1/00, C07D233/64, A61P29/00, A61K31/4164
【公开号】CN105111149
【申请号】CN201510520020
【发明人】L.安扎洛恩, F.J.维拉尼, C.A.特尔哈, P.费布什, B.费格利
【申请人】富里埃克斯制药公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2008年7月7日
【公告号】CA2695126A1, CN101730685A, EP2176234A2, US7994206, US8609865, US8691860, US8859604, US9115091, US20090018179, US20110263868, US20140011851, US20140221444, US20150099724, WO2009009480A2, WO2009009480A3