羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 羟基哌喹是一种治疗疟疾的优良药物，其耐药性和抗药性均远胜其他抗疟疾药 物。疟疾，是一种由疟原虫造成的全球性急性寄生虫传染病，世界范围内，呈现临床症状的 病例每年就在3亿到5亿之间，每年因患疟疾死亡的人数在一到三百万人之间。随着抗疟 药的使用，疟疾也发展出抗药性。此外，研究表明，羟基哌喹还能治疗尘肺病。
[0003] 关于哌喹的合成，美国专利US3173918公开了三种合成方法：（1)用4, 7-二氯喹 啉和1，3-二哌嗪丙醇在苯酚的催化下进行缩合反应，而后在碱水中析晶得哌喹粗品，再 用N，N-二甲基甲酰胺重结晶；（2)用7-氯-4-(1-哌嗪基）喹啉和1，3-二溴丙醇在三乙 胺和甲基乙基酮作用下合成哌喹；（3)用4, 7-二氯喹啉和1-(4-(7-氯-喹啉-4-基）哌 嗪-1-基）-3- (1-哌嗪）丙醇在苯酚作用下反应，而后在碱水中析晶得到粗品喹啉，再经过 柱层析分离纯化后得到最终产品。但是这三种合成方法均存在产品收率低、环境污染大和 生产成本高等缺点。CN101440063A公开了一种磷酸哌喹的制备方法，以4, 7-二氯喹啉为 起始原料，先与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4- (1-哌嗪基）喹啉，再与1，3-溴氯丙 烷进行缩合反应，制得哌喹，最后与磷酸成盐，制得磷酸哌喹。虽然羟基哌喹的结构与哌喹 相似，但利用哌喹的合成方法却不能得到羟基哌喹，或者产率极低。而在现有技术中，对于 羟基哌喹及其磷酸盐的合成方法少有报道。
[0004] 因此，在本领域中，需要开发一种能够得到高产率的产品，并且适用于工业生产的 羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法。
[0006] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] -方面，本发明提供了一种羟基哌喹的制备方法，所述方法以哌嗪、1，3-二卤代丙 醇和4, 7-二氯喹啉为原料，所述制备方法包括以下步骤：
[0008] (1)哌嗪和1，3-二卤代丙醇在40~100 °C下经缚酸剂催化反应2~8h，得到 1，3-二哌嗪基丙醇，反应式如下：
[0009]
[0010] 其中，&为任意一种齒原子，R2为任意一种齒原子；
[0011] (2)步骤（1)得到的1，3-二哌嗪基丙醇与4, 7-二氯喹啉，于50~100°C，在碱催 化下反应1~6h，得到羟基哌喹，反应式如下：
[0012]
[0013] 在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤（1)所述哌嗪与1，3_二卤代丙醇的 摩尔比为 2:1 ~5:1，例如 2:1、2. 3:1、2. 5:1、2. 8:1、3:1、3. 3:1、3. 5:1、3. 8:1、4:1、4. 3:1、 4. 5:1、4. 8:1 或 5:1。
[0014]优选地，步骤⑴所述缚酸剂与1，3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1~4:1，例如2:1、 2. 2:1、2. 4:1、2. 6:1、2. 8:1、3:1、3. 2:1、3. 6:1、3. 8:1 或 4:1〇
[0015] 在本发明中，步骤（1)中札为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子，也就是说， 札和R2独立地选自氯原子、溴原子或碘原子中的任意一种，即本发明所述1，3-二卤代丙醇 可以为1，3-二氯丙醇、1，3-二溴丙醇、1，3-二碘-2-丙醇或1-溴-3-氯丙醇中的任意一 种。
[0016] 优选地，步骤（1)所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氨水、氢氧化钠或氢氧化 钾中的任意一种。
[0017] 在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤（1)所述反应的介质为甲醇、乙醇、乙 腈或水中的任意一种。
[0018] 优选地，步骤（1)所用反应介质的质量为哌嗪质量的1~5倍，例如1倍、1. 5倍、 2倍、2. 5倍、3倍、3. 5倍、4倍、4. 5倍或5倍。
[0019] 步骤⑴所述反应的温度为 40 ~100°C，例如 40°C、45°C、50°C、55°C、60°C、65°C、 70°(：、75°(：、80°(：、85°(：、90°(：、95°(：或100°(：，优选为50~90°(：，进一步优选为 60-80°(：。
[0020] 步骤（1)所述反应的时间为 2 ~8h，例如 2h、2. 5h、3h、3. 5h、4h、4. 5h、5h、5. 5h、 6h、6. 5h、7h、7. 5h或 8h。
[0021] 在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤⑵所述1，3-二哌嗪基丙醇与 4, 7-二氯喹啉的摩尔比为 1:2 ~1:3,例如 1:2、1:2. 1、1:2. 2、1:2. 3、1:2. 4、1:2. 5、1:2. 6、 1:2. 7、1:2. 8、1:2. 9 或 1:3〇
[0022] 优选地，步骤⑵所述碱与1，3-二哌嗪基丙醇的摩尔比为2:1~6:1，例如 2:1、2. 3:1、2. 5:1、2. 8:1、3:1、3. 3:1、3. 5:1、3. 8:1、4:1、4. 3:1、4. 5:1、4. 8:1、5:1、5. 3:1、 5. 5:1、5. 8:1 或 6:1〇
[0023] 优选地，步骤（2)所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的任 意一种。
[0024] 在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤（2)所述反应的介质为乙腈、甲醇、乙 醇或丙醇中的任意一种。
[0025] 优选地，步骤（2)所用反应介质的质量为4, 7-二氯喹啉质量的1~5倍，例如1 倍、1. 5倍、2倍、2. 5倍、3倍、3. 5倍、4倍、4. 5倍或5倍。
[0026] 步骤⑵所述反应的温度为 50 ~100°C，例如 50°C、55°C、60°C、65°C、70°C、75°C、 80°(：、85°(：、90°(：、95°(：或100°(：，优选为60~90°(：，进一步优选为 70-80°(：。
[0027] 步骤（2)所述反应的时间为 1 ~6h，例如lh、l. 5h、2h、2. 5h、3h、3. 5h、4h、4. 5h、 5h、5. 5h或 6h〇
[0028] 作为本发明的优选技术方案，本发明所述羟基哌喹的制备方法包括以下步骤：
[0029] (1)哌嗪和1，3-二卤代丙醇在40~100 °C下经缚酸剂催化反应2~8h，得到 1，3-二哌嗪基丙醇，所述哌嗪与1，3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1~5:1，所述缚酸剂与 1，3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1~4:1，反应式如下：
[0030]
[0031] 其中，&为任意一种齒原子，R2为任意一种齒原子；
[0032] (2)步骤（1)得到的1，3-二哌嗪基丙醇与4, 7-二氯喹啉，于50~100°C，在碱催 化下反应1~6h，得到羟基哌喹，其中所述1，3-二哌嗪基丙醇与4, 7-二氯喹啉的摩尔比为 1:2~1:3,所述碱与1，3-二哌嗪基丙醇的摩尔比为2:1~6:1，反应式如下：
[003?1
[0034] 第二方面，本发明提供了如第一方面所述的制备方法制备得到的羟基哌喹。
[0035] 第三方面，本发明提供了一种磷酸羟基哌喹的制备方法，所述方法为：使第一方面 所述的制备方法制备得到的羟基哌喹与磷酸反应生成磷酸羟基哌喹，反应式如下：
[0036]
[0037] 在本发明所述磷酸羟基哌喹的制备方法中，所述羟基哌喹与磷酸的摩尔比为 1:1 ~1:3,例如 1:1. 1、1:1. 2、1:1. 4、1:1. 5、1:1. 7、1:1. 9、1:2、1:2. 2、1:2. 4、1:2. 6、1:2. 8 或 1:3。
[0038] 优选地，所述反应的介质为甲醇、乙醇或水中的任意一种。
[0039] 优选地，所用反应介质的质量为哌喹质量的0. 5~10倍，例如0. 5倍、1倍、2倍、3 倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
[0040] 优选地，所述反应的温度为 0 ~50 °C，例如 0 °C、5 °C、10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、 35°C、40°C、45°C或 50°C，优选 20 ~50°C。
[0041] 优选地，所述反应的时间为2~4h，例如2h、2. 2h、2. 4h、2. 6h、2. 8h、3h、3. 2h、 3. 4h、3. 6h、3. 8h或 4h。
[0042] 作为本发明的优选技术方案，本发明所述磷酸羟基哌喹的制备方法包括以下步 骤：
[0043] (1)哌嗪和1，3-二卤代丙醇在40~100 °C下经缚酸剂催化反应2~8h，得到 1，3-二哌嗪基丙醇，反应式如下：
[0044]
[0045] 其中，&为任意一种齒原子，R2为任意一种齒原子；
[0046] (2)步骤（1)得到的1，3-二哌嗪基丙醇与4, 7-二氯喹啉，于50~100°C，在碱催 化下反应1~6h，得到羟基哌喹，反应式如下：