>[0047n
[0048] (3)步骤（2)得到的羟基哌喹与磷酸在0~50°C反应2~4h，生成磷酸羟基哌喹， 反应式如下：
[0049]
[0050] 作为进一步优选的技术方案，本发明所述磷酸羟基哌喹的制备方法包括以下步 骤：
[0051] (1)哌嗪和1，3-二卤代丙醇在40~100°C下经缚酸剂催化反应得到1，3-二哌嗪 基丙醇，所述哌嗪与1，3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1~5:1，所述缚酸剂与1，3-二卤代丙 醇的摩尔比为2:1~4:1，反应式如下：
[0052]
[0053] 其中，&为任意一种齒原子，R2为任意一种齒原子；
[0054](2)步骤（1)得到的1，3-二哌嗪基丙醇与4, 7-二氯喹啉，于50~100°C，在碱催 化下反应1~6h，得到羟基哌喹，其中所述1，3-二哌嗪基丙醇与4, 7-二氯喹啉的摩尔比为 1:2~1:3,所述碱与1，3-二哌嗪基丙醇的摩尔比为2:1~6:1，反应式如下：
[0055]
[0056] (3)步骤（2)得到的羟基哌喹与磷酸在0~50°C反应2~4h，生成磷酸羟基哌喹， 其中所述羟基哌喹与磷酸的摩尔比为1:1~1:3,反应式如下：
[0057]
[0058] 第四方面，本发明提供了如第三方面所述的制备方法制备得到的磷酸羟基哌喹。
[0059] 本发明利用哌嗪、1，3-二卤代丙醇和4, 7-二氯喹啉为原料，首先使哌嗪和1，3-二 卤代丙醇经缚酸剂催化反应得到1，3-二哌嗪基丙醇，而后使其与4, 7-二氯喹啉在碱催化 下发生缩合反应得到羟基哌喹。利用得到的羟基哌喹与磷酸反应得到磷酸羟基哌喹。这 种合成路线可以顺利的得到羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，并且产物的产率较高。如果利用 1，3-二卤代丙醇替代1，3-溴氯丙烷，利用CN101440063A中公开的路线来合成羟基哌喹，即 使得4, 7-二氯喹啉先与哌嗪发生，而后再与1，3-二卤代丙醇反应来制备羟基哌喹，则得不 到羟基哌喹产物。
[0060] 相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0061] 利用本发明的制备方法可以得到羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，通过本发明方 法制备羟基哌喹的反应总收率高达9 0 - 91. 5 %，制备磷酸羟基哌喹的反应总收率高达 82. 7-87. 5%，并且本发明的制备方法简单，易于操作，成本低，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0062] 下面通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明 了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0063] 实施例1
[0064] 在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
[0065] (1)合成1，3-二哌嗪基丙醇
[0066] 向反应瓶中加入400g乙醇、129g(lmol)l，3-二氯丙醇和173g(2mol)哌嗪，待溶解 后，缓慢加入88g(2. 2mol)缚酸剂氢氧化钠，而后于90°C反应3h。反应完后，降至室温，过 滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1，3-二哌嗪基丙醇210g(产率92. 1 % )，熔 点 128°C。
[0067] 步骤⑴产物的核磁共振氢谱表征结果为ANMR(CDC13)Sppm: 1. 54 (1H)，19. 1 ( 2H)，2. 37 (8H)，2. 46 (4H)，2. 65 (8H)。
[0068] (2)合成羟基哌喹
[0069] 依次向反应瓶中加入1054g乙醇、351. 4g(l. 774mol)4, 7-二氯喹啉和 200g(0? 877mol) 1，3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入71g(1. 775mol)氢氧化钠，并于80°C反应 5h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基 哌喹476g，产率为98. 5%。
[0070] 步骤（2)产物的核磁共振氢谱表征结果为NMR(D20)Sppm: 1. 54 (1H)，2. 46 (4H )，3. 15 (8H)，3. 44 (8H)，6. 44 (8H)，7. 36 (2H)，7. 87 (2H)，8. 36 (2H)。
[0071] (3)合成磷酸羟基哌喹
[0072] 依次向反应瓶中加入300g甲醇、100g(0. 187mol)羟基哌喹，溶解后于50°C滴加 25. 9g(0. 22mo1) 85 %磷酸，滴加完毕，于50°C反应2h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥后 得磷酸羟基哌喹117. 3g，产率为96. 7%。
[0073] 以上制备羟基哌喹经历（1)和（2)两步反应，这两步反应的总收率为90. 7%，制备 磷酸羟基哌喹经历（1)、（2)和（3)三步反应，这三步反应总收率为87. 5%。
[0074] 实施例2
[0075] 在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
[0076] (1)合成1，3-二哌嗪基丙醇
[0077] 向反应瓶中加入1075g水、64. 5g(0. 5mol) 1，3-二氯丙醇和215g(2. 5mol)哌嗪，待 溶解后，缓慢加入80g(2mol)缚酸剂氢氧化钠，而后于50°C反应7h。反应完后，降至室温，过 滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1，3-二哌嗪基丙醇104. 3g(产率91. 5% )， 熔点128°C。
[0078] 步骤⑴产物的核磁共振氢谱表征结果为ANMR(CDC13)Sppm: 1. 54 (1H)，19. 1 ( 2H)，2. 37 (8H)，2. 46 (4H)，2. 65 (8H)。
[0079] (2)合成羟基哌喹
[0080] 依次向反应瓶中加入261g乙腈、260. 2g(l. 314mol)4, 7-二氯喹啉和 100g(0. 438mol) 1，3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入98.lg(l. 752mol)氢氧化钾，并于60°C反 应3h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟 基哌喹238g，产率为98. 6 %。
[0081] 步骤（2)产物的核磁共振氢谱表征结果为NMR(D20)Sppm: 1. 54 (1H)，2. 46 (4H )，3. 15 (8H)，3. 44 (8H)，6. 44 (8H)，7. 36 (2H)，7. 87 (2H)，8. 36 (2H)。
[0082] (3)合成磷酸羟基哌喹
[0083] 依次向反应瓶中加入1kg乙醇、100g(0. 187mol)羟基哌喹，溶解后于30°C滴加 64. 7g(0. 56lmo1) 85 %磷酸，滴加完毕，于30 °C反应4h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥 后得磷酸羟基哌喹115. 2g，产率为94. 9%。
[0084] 以上制备羟基哌喹经历（1)和（2)两步反应，这两步反应的总收率为90. 2%，制备 磷酸羟基哌喹经历（1)、（2)和（3)三步反应，这三步反应总收率为85. 6%。
[0085] 实施例3
[0086] 在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
[0087] (1)合成1，3-二哌嗪基丙醇
[0088] 向反应瓶中加入172g水、64. 5g(0. 5mol) 1，3-二氯丙醇和172g(2mol)哌嗪，待溶 解后，缓慢加入159g(l. 5mol)缚酸剂碳酸钠，而后于80°C反应6h。反应完后，降至室温，过 滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1，3-二哌嗪基丙醇106. 2g(产率93. 2% )， 熔点128°C。
[0089] 步骤⑴产物的核磁共振氢谱表征结果为ANMR(CDC13)Sppm: 1. 54 (1H)，19. 1 ( 2H)，2. 37 (8H)，2. 46 (4H)，2. 65 (8H)。
[0090] (2)合成羟基哌喹
[0091] 依次向反应瓶中加入500g丙醇、216. 8g(l. 095mol)4, 7-二氯喹啉和 100g(0. 438mol) 1，3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入265g(2. 628mol)三乙胺，并于70°C反应 lh。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基 哌喹237g，产率为98. 2%。
[0092] 步骤（2)产物的核磁共振氢谱表征结果为NMR(D20)Sppm: 1. 54 (1H)，2. 46 (4H )，3. 15 (8H)，3. 44 (8H)，6. 44 (8H)，7. 36 (2H)，7. 87 (2H)，8. 36 (2H)。
[0093] (3)合成磷酸羟基哌喹
[0094] 依次向反应瓶中加入500g乙醇、100g(0. 187mol)羟基哌喹，溶解后于40°C滴加 43. 2g(0. 374mol)85%磷酸，滴加完毕，于40°C反应3h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥 后得磷酸羟基哌喹112. 6g，产率为92. 8%。
[0095] 以上制备羟基哌喹经历（1)