一种制备(r)-或(s)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备（R)-或（S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，属于医药中间体 合成领域。
【背景技术】
[0002] (R) -3-氨基哌啶双盐酸盐作为单一的旋光异构体，在有机合成及医药领域有着广 泛的用途，是制备药物的重要原料和中间体。例如：日本武田制药通过结构设计和优化，开 发出阿洛列汀（Alogliptin)。该药物作为2-肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，在治疗II型 糖尿病中表现出了令人振奋的高活性，2013年已经获准在中国上市。
[0003]
[0004] 作为该药物的关键中间体，R-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成方法，目前主要有：1) 以3-氨基吡啶为起始原料，经过加氢还原、拆分和成盐后得到。2)以烟酰胺为起始原料，通 过氢化还原、氨基保护、Hoffman降解、拆分和脱保护成盐后得到。3)以D-鸟氨酸盐酸盐为 起始原料，经过酰化、环化、还原、成盐后得到。
[0005] 以上方法存在不同程度的缺陷，例如：起始原料供应得不到保证，需要自己合成； 拆分方法需要用到生物酶，实验室难以实现；或者需要超低温反应和强碱性离子交换树脂。
【发明内容】
[0006] 本发明通过采用引入手性助剂叔丁基亚磺酰基，将羰基与助剂缩合还原脱保护后 转变成手性氨基。采用N-Boc-3-哌啶酮为原料，在催化量四氢吡咯存在下，与对映纯的 (S)-或（R)-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应，随后采用还原剂低温还原，接着乙醇/庚烷 重结晶后获得对映纯的中间体，接着在盐酸中同时脱去Boc和叔丁基亚磺酰基保护后得到 (R)-或（S)-3-氨基哌啶双盐酸盐。
[0007] -种制备（R)-或（S) -3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，包括以下步骤：
[0008] 步骤一、
[0009] N-Boc-3-哌啶酮与（S)-或（R)叔丁基亚磺酰胺在溶剂中催化反应得到中间体I; 反应温度为20-90°C;
[0010] N-Boc-3-哌啶酮与（S)_或（R)叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1 :1. 1-1. 5 ;
[0011] 所述溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种；
[0012] 反应中有脱水剂，所述脱水剂选自4A分子筛或5A分子筛；
[0013] 步骤二、
[0014] 将步骤一得到的中间体I与还原剂在醇中反应得到非对映异构体，经过乙醇/庚 烷重结晶后，再接着在浓盐酸条件下脱保护得到>99%ee(R)_或（S)-3_氨基哌啶双盐酸 盐；
[0015] 中间体I与还原剂的摩尔比为1 :1. 0-2. 0 ;
[0016] 所述还原剂选自NaBH4,NaBH(OAc) 3或NaBH3CN中的一种；
[0017] 反应温度为-20-0°C;
[0018] 中间体I与浓盐酸摩尔当量比例为1:2. 2-5. 0,反应温度为20-80°C。
[0019] 反应式如下：
[0020]
[0021] 其中，步骤一中原料叔丁基亚磺酰胺为R构型时，对应终产物为S型；原料叔丁基 亚磺酰胺为S构型时，对应终产物为R型。
[0022] 进一步地，在上述技术方案中，步骤一中催化剂与N-Boc-3-哌啶酮摩尔比为1 : 0. 05~0, 2〇
[0023] 进一步地，在上述技术方案中，步骤一中催化剂为四氢吡咯。
[0024] 进一步地，在上述技术方案中，步骤二中所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一 种。
[0025] 发明有益效果
[0026] 本发明利用了叔丁基亚磺酰胺本身的手性，通过手性控制，经过还原后得到非对 映异构体混合物，利用两种非对映异构体溶解性的差异，经过乙醇/庚烷混合溶剂重结晶 后得到对映纯中间体，随后利用氮上Boc和叔丁基亚磺酰基可以在酸性条件下同时脱去的 特性，脱完保护后即得到产物。同时，为了方便第一步中的缩合，经过优化发现采用加入催 化量的四氢吡咯后可以达到与传统的需要加入四异丙氧基钛同样的效果，减少了使用金属 的环境污染。
【具体实施方式】 [0027] 实施例1
[0028] N-Boc-3-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺哌啶的合成：
[0029] 氮气保护下，向装有机械搅拌和回流装置的500mL反应瓶内依次加入二氯甲烷 220mL，（R)-叔丁基亚磺酰胺（13. 3g，0.llmol)和N-Boc-3-哌啶酮（19. 9g，0.lmol)，搅拌 下完全溶清。随后再将4A分子筛100g和四氢吡咯（0. 71g，0.01mol)，加入后室温搅拌30 分钟，随后升温至回流反应8小时，TLC检测反应不再变化，停止反应。冷却后，硅藻土过滤， 滤饼再加入50mL二氯甲烷洗涤。滤液水栗旋蒸至干，得到的固体（25. 3g，粗品收率84%) 正己烷重结晶后得到固体产品，加入甲醇160mL配成溶液直接用于下一步反应中。
[0030] (S) -3-胺基哌啶双盐酸盐的合成：
[0031] 氮气保护下，将上述第一步得到粗品甲醇溶液加入500mL三口瓶内，冷却 至-20°C搅拌10分钟。开始分8-10批加入NaBH4固体（3. 2g，0. 084mol)，加入过程中有明 显气泡产生，应待前面加入NaBH4后气泡基本消失后，再接着加入下一批次，同时控制反应 溶液温度不超过-15°C。加入完毕后，维持-20°C反应1-2小时，TLC检测反应完毕。控制 温度在〇°C以下，开始缓慢向体系内加入水40mL。淬灭后将反应液旋蒸至干，加入二氯甲烷 140mL和水，分层后，饱和食盐水洗涤，有机层旋干后加入乙醇/庚烧重结晶得到dr>50:1单 一化合物。随后将该化合物加入带有机械搅拌的三口瓶内，向体系内先加入甲醇，随后缓 慢加入浓盐酸22mL，加入过程中反应体系内开始有气泡生成，同时体系开始变浑浊，不断有 固体析出。待体系气泡变慢后，升温至回流在继续搅拌反应1小时。冷却后，过滤，甲醇洗 涤得到（S) -3-胺基哌啶双盐酸盐8. 0g，收率55 %，99. 2 %ee，HNMR纯度：98 %。
[0032] 实施例2
[0033] N-Boc-3-(S)_叔丁基亚磺酰亚胺哌啶的合成：
[0034] 氮气保护下，向装有机械搅拌和回流装置的500mL反应瓶内依次加入四氢呋喃 200mL，（S)-叔丁基亚磺酰胺（18. 2g，0. 15mol)和N-Boc-3-哌啶酮（19. 9g，0.lmol)，搅拌 下完全溶清。随后再将5A分子筛90g和四氢吡咯（0.71g，0.01mol)，加入后室温搅拌30 分钟，随后升温至回流反应6小时，TLC检测反应反应完全，停止反应。冷却后，硅藻土过滤， 滤饼再加入40mL四氢呋喃洗涤。滤液水栗旋蒸至干，得到的固体（27. 5g，粗品收率91 % ) 正庚烷重结晶后得到固体产品，加入乙醇180mL配成溶液直接用于下一步反应中。
[0035] (R) -3-胺基哌啶双盐酸盐的合成：
[0036] 氮气保护下，将上述第一步得到粗品乙醇溶液加入500mL三口瓶内，冷却 至-10°C搅拌10分钟。开始分8-10批加入NaBH3CN固体（11. 4g，0. 18mol)，加入过程中有 明显气泡产生，应待前面加入NaBH3CN后气泡基本消失后，再接着加入下一批次，同时控制 反应溶液温度不超过_5°C。加入完毕后，维持-10°C反应1-2小时，TLC检测反应完毕。控 制温度在〇°C以下，开始缓慢向体系内加入饱和氯化铵水溶液60mL。淬灭后将反应液旋蒸 至干，加入二氯甲烧150mL和水，分层后，饱和食盐水洗涤，有机层旋干后加入乙醇/庚烧重 结晶得到dr>50:1单一化合物。随后将该化合物加入带有机械搅拌的三口瓶内，向体系内 先加入乙醇，随后缓慢加入浓盐酸31mL，加入过程中反应体系内开始有气泡生成，同时体 系开始变浑浊，不断有固体析出。待体系气泡变慢后，升温至回流在继续搅拌反应1小时。 冷却后，过滤，乙醇洗涤得到（R)-3-胺基哌啶双盐酸盐7. 6g，收率48 % ,99. 5 %ee，HNMR 纯度：98%。。
【主权项】
1. 一种制备（R)-或（S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤： 步骤一、 N-Boc-3-哌啶酮与（S)-或（R)叔丁基亚磺酰胺在溶剂中催化反应得到中间体I ;反 应温度为20-90 °C ; N-Boc-3-哌啶酮与（S)-或（R)叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为I :1. 1-1. 5 ; 所述溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种； 反应中有脱水剂，所述脱水剂选自4A分子筛或5A分子筛； 步骤二、 将步骤一得到的中间体I与还原剂在醇中反应得到非对映异构体，经过乙醇/庚烷重 结晶后，再接着在浓盐酸条件下脱保护得到>99%ee (R)-或（S) -3-氨基哌啶双盐酸盐； 中间体I与还原剂的摩尔比为I :1. 0-2. 0 ; 所述还原剂选自NaBH4, NaBH(OAc)3S NaBH3CN中的一种； 反应温度为-20-0 °C ; 中间体I与浓盐酸摩尔当量比例为1:2. 2-5. 0,反应温度为20-80°C。2. 根据权利要求1所述制备（R) _或（S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，其特征在于： 步骤一中催化剂与N-Boc-3-哌啶酮摩尔比为1 :0. 05-0. 2。3. 根据权利要求1或2所述制备（R)-或（S) -3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，其特征在 于：步骤一中催化剂为四氢吡咯。4. 根据权利要求3所述制备（R)-或（S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法，其特征在于： 步骤二中所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
【专利摘要】本发明公开了一种制备(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法。采用N-Boc-3-哌啶酮为原料，在催化量四氢吡咯存在下，与对映纯的(S)-或(R)-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应，随后采用还原剂低温还原,接着乙醇/庚烷重结晶后获得对映纯的中间体，接着在盐酸中同时脱去Boc和叔丁基亚磺酰基保护后得到(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐。
【IPC分类】C07D211/56, C07D211/72, C07B57/00
【公开号】CN105111134
【申请号】CN201510589806
【发明人】帅小华, 洪伟, 李大鹏
【申请人】上海皓伯化工科技有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月16日