一种医药中间体二芳基取代吡啶衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吡啶类衍生物的合成方法，更具体地涉及一种2, 6-二芳基取代 吡啶衍生物的合成方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学领域中，吡啶类化合物是天然化合物、药物活性分子的重要结构单元， 其还可以作为有机配体、功能材料来应用，可谓用途广泛、需求量大。
[0003] 正是由于吡啶类化合物的如此重要的作用和应用潜力，因此，研究吡啶及其衍生 物的合成方法自然成为科学家们的关注焦点。
[0004] -般来讲，吡啶衍生物常常通过交叉偶联反应来实现制备，如采用吡啶金属化物 等原料，但这些原料却常常需要预先的制备，从而使得制备工艺复杂化。此外，吡啶金属化 物的稳定性并不十分好，且合成存在难度，应用受到限制。
[0005] 为了改进吡啶类化合物的合成方法，人们进行了大量的研究。目前，已经有多篇文 献报道了吡啶类衍生物的合成方法，作为示例性如下：
[0006] KamilGodula等（"Site-SpecificPhenylationofPyridineCatalyzedby Phosphido-BridgedRutheniumDimerComplexes:APrototypeforC_HArylationof Electron-DeficientHeteroarenes"，J.Am.Chem.Soc.，2005, 127, 3548-3649)报道了一种 P比啶与芳基碘的偶联反应，其反应式如下：
[0007]
[0008] Louis-Charlers等（"ASolutiontothe2-PyridylOrganometallic Cross-CouplingProblem:RegioselectiveCatalyticDirectArylationofPyridine N-Oxides"，J.Am.Soc.Chem.，2005, 127, 18020-18021)报道了一种吡啶氮氧化物的直接芳 基化反应，其反应式如下所示：
[0009]
[0010] 如上所述，目前现有技术中已经存在多种吡啶类化合物的合成方法，但对于新型 的合成方法仍存在继续研究的必要。
[0011] 为了拓展底物的应用范围以及为医药领域提供廉价的医药中间体化合物，本发明 人经过刻苦的钻研，在调研大量文献资料的基础上，提出了一种二芳基取代吡啶衍生物的 合成方法，该方法通过反应体系的优化组合，实现了目标产物的高收率制备，表现出广泛的 市场前景。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示二芳基取代吡啶衍 生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、膦配体、碱和促进剂的存在下， 下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，从而得到所述（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R$H或CfC6烷基；
[0016] 私为C「C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或卤素；
[0017] X为卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指上述定义的c 烷基 与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，例如可为F、Cl、Br 或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机钯化合物与镍化合物的混合物； 其中，有机钯化合物与镍化合物的摩尔比为1:2-3,例如可为1:2、1:2. 5或1:3。
[0022] 其中，所述有机钯化合物为Pd(PhCN) 2C12 (二（氰苯基）氯化钯）、Pd(02CCF3)2(三 氟乙酸钯）、Pd(OAc) 2 (乙酸钯）、Pd(acac) 2 (乙酰丙酮钯）、PdCl2 (cod) (1，5-环辛二稀氯化 钯）中的任意一种，最优选为PdCl2 (cod)。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述镍化合物为NiCl2 (氯化镍）、Ni(N03) 2 (硝酸镍） 或对甲苯磺酸镍中的任意一种或其水合盐，最优选为对甲苯磺酸镍。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述膦配体为下式L1-L3中的任意一种，
[0025]
[0026] 最优选为LI。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷（DABC0)、三甲胺、二异丙基胺、三乙醇胺、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钠等中的 任意一种，最优选为DMPA。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为二茂铁与硝酸钴的混合物，其中二茂 铁与酸钴的摩尔比为1:4。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、乙醇、二 甲基亚砜（DMS0)、乙腈、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、正丙醇、苯、甲苯、1，4-二氧六环等中的任 意一种，最优选为1，4-二氧六环。
[0030] 其中，有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择和 确定，这都是常规技术手段，在此不再进行详细陈述。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 05-0. 09,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物与镍化 合物的两种组分的总摩尔用量的比为1:0. 05-0. 09,非限定性地例如可为1:0. 05、1:0. 07 或 1:0.09。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与膦配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:0. 5-0. 8,例如 可为 1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7 或 1:0. 8。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述促进剂的二茂铁与硝酸钴的两种组分的总摩 尔用量的比为1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可为1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为7-10小时，例如可为7小时、8小时、9小 时或10小时。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可如下：反应结束后，过滤得到 滤液，向滤液中加入质量百分浓度为10%的盐酸水溶液，将pH值调节为6-7,然后用乙酸乙 酯充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱进行 分离（以体积比为1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液进行洗脱），从而得到所述式（III)化合 物。
[0039] 综上所述，本发明提供了一种二芳基取代吡啶衍生物的合成方法，该方法通过催 化剂、配体、碱、促进剂和有机溶剂等的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在 有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产 潜力。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0041] 实施例1
[0042]
[0043] 向适量有机溶剂1，4-二氧六环中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式 (II)化合物、5mmol催化剂（为1. 6mmolPdCl2(cod)与3. 4mmol对甲苯磺酸镍的混合物）、lOmmol勝配体Ll、50mmol喊DMPA和lOmmol促进剂（为2mmol二茂铁与8mmol硝酸钴的混 合物），然后升温至60°C，并在该温度下充分搅拌反应10小时。
[0044] 反应结束后，过滤得到滤液，向滤液中加入质量百分浓度为10%的盐酸水溶液，将 pH值调节为6-7,然后用乙酸乙酯充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏浓缩，残留物 过200-300目硅胶柱色谱进行分离（以体积比为1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液进行洗 脱），从而得到所述式（III)化合物，产率为97. 1 %。
[0045] 4NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 18-8. 07 (m，4H)，7. 76 (m，1H)，7. 57 (d，J= 7. 8Hz，2H) ，7. 07-6. 95 (m，4H)，3. 86 (s，6H)。
[0046]HRMS(ESI) ([M+H]+) :292. 13〇
[0047] 实施例2
[0048]
[0049] 向适量有机溶剂1，4-二氧六环中，加入lOOmmol上式⑴化合物、250mmol上 式（II)化合物、7mmol催化剂（为2mmolPdCl2(cod)与5mmol对甲苯磺酸镍的混合物）、 1 2mmo1勝配体Ll、60mmol喊DMPA和15mmol促进剂（为3mmol二茂铁与12mmol硝酸钴的 混合物），然后升温至70°C，并在该温度下充分搅拌反应8小时。
[0050] 反应结束后，过滤得到滤液，向滤液中加入质量百分浓度为10%的盐酸水溶液，将 pH值调节为6-7,然后用乙酸乙酯充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏浓缩，残留物 过200-300目硅胶柱色谱进行分离（以体积比为1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液进行洗 脱），从而得到所述式（III)化合物，产率为97. 3%。
[0051] 4 NMR(CDC13, 400MHz) :S7. 86-7. 81 (m，4H)，7. 78 (d，J= 1. 8Hz，2H)。
[0052] HRMS(ESI) ([M+H]+) : 282. 10。
[0053] 实施例3
[0054]
[005