本发明涉及取代氰基乙酸酯的制备方法。
背景技术：
：取代氰基乙酸酯是一类重要的医药中间体，分子中的氰基可以很容易的转换成其它官能团，如羧酸、氨基、酮等，酯基也可以很容易转换成其它基团。因此，这类化合物的制备具有很重要的实用价值。其中，将knoevenagel反应与还原双键的反应串联，是制备取代氰基乙酸酯的主要方法之一。为了更为便捷得获得取代氰基乙酸酯，dhevalapallyb.ramachary等人报道了一种以氰基乙酸酯、酮和二氢吡啶酯为原料一锅法制备取代氰基乙酸酯的方法。其中，当加入脯氨酸催化且在有机溶剂中反应时，效果较好。但是，有机溶剂对环境有着较大的污染。该文献也报道了在无催化剂和水溶剂条件下的制备方法，但是该方法在48h反应时间内仅有15％的产率，产率过低。(developmentofdrugintermediatesbyusingdirectorganocatalyticmulti-componentreactions,org.biomol.chem.,2006,4,1641–1646)。因此，目前亟需一种更为高效且绿色的制备取代氰基乙酸酯的方法。技术实现要素：为解决上述问题，本发明提供了一种取代氰基乙酸酯的无溶剂制备方法，包括以下步骤：取醛类化合物(ⅰ)、氰基乙酸酯(ⅱ)和二氢吡啶酯(ⅲ)，在无溶剂存 在的条件下混合反应，反应完毕后分离提纯后即得取代氰基乙酸酯(ⅳ)；路线如下：其中，et表示乙基；n为0或1；r表示未被取代或被卤原子、氰基、硝基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基取代的苯基、萘基或呋喃基。其中，c1-c4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，c1-c4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。优选地，所述反应是在碱的存在下进行的；更优选地，所述碱选自无机碱或者胺类的碱；更优选地，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠；所述胺类的碱选自三乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三乙胺或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；优选2-二乙氨基乙醇或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。优选地，n为1，且r为未被取代的苯基、萘基或呋喃基；或，n为0，且r为被卤原子、氰基、硝基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基所单取代的苯基、萘基或呋喃基。更优选地，n为0，且r为对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对氰基苯基、间氰基苯基或邻氰基苯基。优选地，所述醛类化合物(ⅰ)和氰基乙酸酯(ⅱ)的摩尔比为1：1—1：2。优选地，所述醛类化合物(i)和二氢吡啶酯(ⅲ)的摩尔比为1:1—1:2。当反应在碱存在的情况下进行时，优选地，所述醛类化合物(ⅰ)与碱的摩尔比为100:1—1：1。优选地，所述反应的温度为60-100℃。优选地，所述反应的时间为0.5-2h。优选的分离提纯方法如下：直接硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱)后得产品。本发明首次以醛、氰基乙酸酯和二氢吡啶酯为原料，无需溶剂，一锅法进行反应，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一种简单、高效、绿色的制备方法。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明所用原料和试剂均来自于市售的商品，以下几种胺类来自长征化学试剂有限公司。teoa：三乙醇胺；deae：2-二乙氨基乙醇；tea：三乙胺；dabco：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。实施例1本发明的合成方法将4-溴苯甲醛(1)(0.2mmol，37.0mg)、氰基乙酸乙酯(2)(0.24mmol，27.1mg)、二氢吡啶酯(0.24mol，60.7mg)加入10ml反应试管中，升温至100℃，搅拌反应2小时，冷却，然后硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱)后，最终得无色液体产品(3)，收率68％，核磁检测结果如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):1.33(t,j＝7.16hz,3h),3.18-3.29(m,2h),3.74(dd,j＝5.92,8.14hz,1h),4.29(q,j＝7.14hz,2h),7.19(d,j＝8.32hz,2h).实施例2本发明的合成方法将4-溴苯甲醛(1)(0.2mmol，37.0mg)、氰基乙酸乙酯(2)(0.24mmol，27.1mg)、二氢吡啶酯(0.24mol，60.7)和碳酸氢钠(0.02mmol，1.68mg)加入10ml反应试管中，升温至100℃，搅拌反应1小时，然后硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱)后，最终得无色液体产品(3)，收率72％。实施例3本发明合成方法中碱的筛选按照实施例2中的方法，本发明对合成方法中碱试剂的种类进行了筛选，结果如表1所示。表1本发明合成方法中碱试剂的筛选碱试剂产率％nahco372na2co374k2co382naoh89teoa84deae92tea81dabco90结果显示，当本发明的合成方法在反应原料中加入碱时，收率明显优于实施例1中未加碱的合成方法。其中，deae和dabco效果较佳。实施例4本发明方法制备取代氰基乙酸酯重复实施例2中的方法，区别在于以deae替代碳酸氢钠，醛类化合物与deae的摩尔比为100:1—1：1，所述反应的温度为60-100℃，所述反应的时间为0.5-2h，以表2中的醛为原料制备多种取代氰基乙酸酯，结果如表2所示。表2多种取代氰基乙酸酯的制备结果产率为过柱纯化后的产率。部分产物的具体纯化方法和物理化学数据如下：ethyl2-cyano-3-(4-methoxyphenyl)propanoate(c):粗品用色谱柱纯化， 石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.18hz,3h),3.12-3.26(m,2h),3.71(dd,j＝5.88,8.26hz,1h),3.84(s,3h),4.26(q,j＝7.20hz,2h),6.90(d,j＝8.62hz,2h),7.21-7.23(m,2h).ethyl2-cyano-3-p-tolylpropanoate(b):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.32(t,j＝7.16hz,3h),2.37(s,3h),3.15-3.28(m,2h),3.72(dd,j＝5.96,8.42hz,1h),4.28(q,j＝7.18hz,2h),7.14-7.20(m,4h).ethyl2-cyano-3-(4-methoxyphenyl)propanoate(c):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.16hz,3h),3.12-3.26(m,2h),3.72(dd,j＝5.86,8.20hz,1h),3.83(s,3h),4.25(q,j＝7.18hz,2h),6.88(d,j＝8.62hz,2h),7.20-7.24(m,2h).ethyl2-cyano-3-(4-fluorophenyl)propanoate(d):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.29(t,j＝7.14hz,3h),3.16-3.29(m,2h),3.74(dd,j＝5.82,8.14hz,1h),4.19-4.38(m,2h),7.06(t,j＝8.62hz,2h),7.19-7.34(m,2h)。ethyl3-(4-chlorophenyl)-2-cyanopropanoate(e):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.18hz,3h),3.16-3.29(m,2h),3.62-3.87(m,1h),4.26(q,j＝7.12hz,2h),7.25(d,j＝8.38hz,2h),7.36(d,j＝8.42hz,2h)ethyl2-cyano-3-(4-cyanophenyl)propanoate(g):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.29(t,j＝7.14hz,3h),3.25-3.38(m,2h),3.74-3.80(m,1h),4.26(q,j＝7.14hz,2h),7.46(d,j＝8.14hz,2h),7.66(d,j＝8.22hz,2h)。ethyl2-cyano-3-(2-nitrophenyl)propanoate(i):粗品用色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱得黄色固体。mp.:58-59℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.12hz,3h),3.32(dd,j＝9.86,13.54hz,1h),3.74(dd,j＝5.78,13.54hz,1h),4.16(dd,j＝5.78,9.86hz,1h),4.26-4.34(m,2h), 7.52-7.58(m,2h),7.66-7.74(m,1h),8.08-8.12(m,1h).ethyl2-cyano-3-(3-nitrophenyl)propanoate(j):粗品用色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱得浅黄色固体。mp.60℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.30(t,j＝7.16hz,3h),3.31-3.44(m,2h),3.83(dd,j＝5.94,8.02hz,1h),4.30(q,j＝7.18hz,2h),7.56(t,j＝7.94hz,1h),7.68(d,j＝7.66hz,1h),8.11-8.29(m,2h)。ethyl2-cyano-3-(naphthalen-2-yl)propanoate(k):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.18hz,3h),3.58(dd,j＝10.02,15.44hz,2h),3.94(t,j＝5.46hz,2h),4.26(q,j＝7.06hz,2h),7.45-7.62(m,4h),7.86(d,j＝7.74hz,1h),7.92(d,j＝7.94hz,1h),7.96(d,j＝8.34hz,1h).ethyl2-cyano-3-(furan-2-yl)propanoate(l):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.32(t,j＝7.14hz,3h),3.24-3.38(m,2h),3.82(dd,j＝6.22,7.82hz,1h),4.29(q,j＝7.18,2h),6.28(d,j＝3.14hz,1h),6.36(t,j＝2.82hz,1h),7.36(s,1h).ethyl2-cyano-5-phenylpent-4-enoate(m):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.32(t,j＝7.18hz,3h),2.86(t,j＝7.28hz,2h),3.62(t,j＝6.74hz,1h),4.24–4.33(m,1h),6.17-6.25(m,1h),6.62(d,j＝15.74hz,1h),7.22-7.40(m,5h)。结果显示，本发明的方法可以合成多种取代氰基乙酸酯，其中，制备化合物b、c、d、f、g时效果较佳，产率均大于90％。而且，对于化合物m中存在的双键，本发明方法也具有极佳的选择性。综上所述，本发明首次以醛、氰基乙酸酯和二氢吡啶酯为原料，无需溶剂和催化剂，一锅法进行反应，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一种简单、高效、绿色的制备方法。当前第1页12