一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是涉及一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿巴卡韦是葛兰素史克公司推出的抗逆转录病毒治疗药物，是碳环2' -脱氧鸟苷 类药物，其与其他的核苷类逆转录酶抑制剂一样是一个无活性的前药。其化学结构如下所 示：
[0004] 目前，关于阿巴卡韦形态的报道主要有：无水物、无定形物及丙酮、乙酸乙酯溶剂 化物。一些文献中描述了通过研磨或色谱法分离阿巴卡韦的方法，但是得到的总是树胶状 固体或固体泡沫状物，难以实现工业化规模操作。
[0005] W09852949描述了从丙酮中分离阿巴卡韦的制备方法，在制备阿巴卡韦游离碱的 过程中产生了无定形固体，它吸收溶剂，因此如果不经过另外的精制操作，则也不适合用于 后续的制剂制备。
[0006] 而在W09939691及W02008037760中记载了从丙酮中获得阿巴卡韦的方法，并且在 W02008037760中还记载了由乙酸乙酯中制备阿巴卡韦的方法。这些方法所获得的阿巴卡韦 虽是固体，但是这些固体在数小时之后会自发的转变成棕色胶状物或粘稠状物，所以，都不 适合工业化生产和规模化制备制剂。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种阿巴卡韦结晶体及其制备方 法，以实现工业化制备高纯度、质量稳定的阿巴卡韦，促使后续制剂的开发和规模化生产。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0009] -种阿巴卡韦结晶体，在粉末X射线衍射下，在衍射角度2Θ为9.0°、10.Γ、 12. 7°、13. 2°、17. 8°、20. 2°、23. 8°、25. 5° 处具有主特征峰，测试误差为 ±0.2°。 [0010] 进一步说，本发明所述的阿巴卡韦结晶体，在粉末X射线衍射下，在衍射角度 2Θ 为 9.0°、10.1°、12.7°、13.2°、14.5°、17.8°、18.5°、20.2°、23.8°、25.5°、 27. Γ、29. 0°、35. 9°处具有特征峰，测试误差为±0.2°。
[0011] 更进一步说，本发明所述的阿巴卡韦结晶体，具有图1所示的粉末X射线衍射谱 图。
[0012] -种制备本发明所述的阿巴卡韦结晶体的方法，包括如下步骤：
[0013] a)将阿巴卡韦原料加入有机溶剂中，升温至溶清；
[0014] b)在50~60°C下向上述溶液中滴加反溶剂，滴毕，保温搅拌1~2小时；
[0015] c)降温至室温，收集析出的晶体，干燥，即得所述的阿巴卡韦结晶体。
[0016] 步骤a)中所述的阿巴卡韦原料为任意形态的阿巴卡韦或阿巴卡韦的任意有机酸 盐。
[0017] 步骤a)中的lg阿巴卡韦原料推荐使用1~10mL有机溶剂。
[0018] 步骤a)中所述的有机溶剂推荐选自N-甲基吡咯烷酮、N，N_二甲基甲酰胺及二甲 基亚砜中的至少一种。
[0019] 步骤a)中的溶清温度推荐为40~80°C。
[0020] 步骤b)中所述的反溶剂推荐选自甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、正庚烷及环己 烷中的至少一种。
[0021] 步骤b)滴加的反溶剂体积与步骤a)加入的有机溶剂的体积比推荐为1:1~2:1。
[0022] 步骤c)中所述的干燥推荐在40~50°C真空干燥。
[0023] 实验证明：本发明提供的阿巴卡韦结晶体的形态稳定，容易分离，纯度高（HPLC纯 度大于99% )，质量稳定；并且制备工艺简单，易于操作和规模化，有利于后续制剂的开发 和规模化生产。
【附图说明】
[0024] 图1为实施例1所获得的阿巴卡韦结晶体的粉末X射线衍射谱图；
[0025] 图2为实施例1所获得的阿巴卡韦结晶体的DSC谱图。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
[0027] 实施例中所用的阿巴卡韦或其有机酸盐参照W09852949中所述方法制备而得。
[0028] 本发明的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境相对湿度不大于80 %的条件 下经 Brucker D8advance 获得的，辐射线是 Cu-K a (40KV，40mA ;:λ=1.5输56A )，数据在 25°C 条件下从2。彡2Θ彡50°，St印Size:0.020°，St印Time:0.100s.收集。本领域技术人 员应当理解，X-射线粉末衍射分析取决于所使用的测量条件，在不同的测量条件下所获得 X-射线粉末衍射图谱可能具有一定的测量误差。特别地，通常X-射线粉末衍射图谱中的强 度可能会随着测试条件的不同而有所波动。应该进一步理解，相对强度也可能随实验条件 的不同而改变，因此，不应考虑强度的精确数值。此外，对于常规X-射线粉末衍射图，衍射 角的测量误差典型的约5%或者更少，对于上述衍射角，应考虑这样程度的测量误差。
[0029] 进行差热分析（DSC)的测试条件如下：测试温度范围为室温至300°C，升温速率为 10°C /min,氮气流速为 50mL/min。
[0030] 进行HPLC纯度测试分析的条件如下：
[0031]
[0032] 实施例1
[0033] 将10g阿巴卡韦加入到30mL的N-甲基吡咯烷酮中，升温至溶清；在50-60°C条件 下，滴加30mL异丙醚；滴毕，保温搅拌1~2小时；缓慢降至室温，收集析出的晶体，用异丙 醚洗涤；然后在40-50°C真空干燥，即得所述的阿巴卡韦结晶体8. 3g，HPLC纯度为99. 35%。
[0034] 图1为所获得的阿巴卡韦结晶体的X-射线粉末衍射谱图，由图1可见：所获得的 阿巴卡韦结晶体在粉末X射线衍射下，在衍射角度2Θ为9.0°、10. Γ、12.7°、13.2°、 17.8°、20.2°、23.8°、25.5°处具有主特征峰；在衍射角度2Θ为9.0°、10.1°、 12.7°、13.2°、14.5°、17.8°、18.5°、20.2°、23.8°、25.5°、27.1。、29.0°、35.9° 处具有特征峰。
[0035] 图2为所获得的阿巴卡韦结晶体的DSC谱图，由图2可见：所述结晶体的差热分析 在室温到300°C范围内有单一吸热峰，起始温度值约为132. 4°C，峰值约为133. 9°C。
[0036] 实施例2
[0037] 将10g阿巴卡韦水杨酸盐加入到35mL的N-甲基吡咯烷酮中，升温至溶清；在 50-60°C条件下，滴加50mL异丙醚；滴毕，保温搅拌1~2小时；缓慢降至室温，收集析出的 晶体，用异丙醚洗涤；然后在40-50°C真空干燥，即得所述的阿巴卡韦结晶体7. lg，HPLC纯 度为 99. 51%。
[0038] 本实施例所得阿巴卡韦结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图特征和图2 所示的DSC谱图特征。
[0039] 实施例3
[0040] 将10g阿巴卡韦加入到25mL的二甲基亚砜（DMS0)中，升温至溶清；在50-60°C 条件下，滴加40mL异丙醚；滴毕，保温搅拌1~2小时；缓慢降至室温，收集析出的晶体， 用异丙醚洗涤；然后在40-50°C真空干燥，即得所述的阿巴卡韦结晶体8. 0g，HPLC纯度为 99. 42 % 〇
[0041] 本实施例所得阿巴卡韦结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图特征和图2 所示的DSC谱图特征。
[0042] 实施例4
[0043] 将10g阿巴卡韦加入到30mL的N-甲基吡咯烷酮中，升温至溶清；在50-60°C条件 下，滴加30mL正庚烷；滴毕，保温搅拌1~2小时；缓慢降至室温，收集析出的晶体，用异丙 醚洗涤；然后在40-50°C真空干燥，即得所述的阿巴卡韦结晶体8. 2g，HPLC纯度为99. 53%。
[0044] 本实施例所得阿巴卡韦结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图特征和图2 所示的DSC谱图特征。
[0045] 实施例5
[0046] 将10g阿巴卡韦水杨酸盐加入到40mL的N-N-二甲基甲酰胺中（DMF)中，升温至 溶清；在50-60°C条件下，滴加50mL甲基叔丁基醚；滴毕，保温搅拌1~2小时；缓慢降至室 温，收集析出的晶体，用异丙醚洗涤；然后在40-50°C真空干燥，即得所述的阿巴卡韦结晶 体 6. 9g，HPLC 纯度为 99. 46 %。
[0047] 本实施例所得阿巴卡韦结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图特征和图2 所示的DSC谱图特征。
[0048] 稳定性测试
[0049] 按照表1中所示储存条件考察上述实施例所获得结晶体的稳定性。
[0050] 表1稳定性测试条件及结果
[0052] 综上实验可见：本发明提供的阿巴卡韦结晶体的形态稳定，容易分离，纯度高 (HPLC纯度大于99 % )，质量稳定；并且制备工艺简单，易于操作和规模化，有利于后续制剂 的开发和规模化生产。
[0053] 最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种阿巴卡韦结晶体，其特征在于：在粉末X射线衍射下，在衍射角度2Θ为9.0°、 10.1°、12.7°、13.2°、17.8°、20.2°、23.8°、25.5° 处具有主特征峰，测试误差为 ±0.2°。2. 如权利要求1所述的阿巴卡韦结晶体，其特征在于：在粉末X射线衍射下，在衍射角 度2Θ为 9.0。、10·Γ、12.7。、13.2。、14.5。、17.8。、18.5。、20.2。、23.8。、25.5。、 27.Γ、29. 0°、35. 9°处具有特征峰，测试误差为±0.2°。3. -种制备权利要求1或2所述的阿巴卡韦结晶体的方法，其特征在于，包括如下步 骤： a) 将阿巴卡韦原料加入有机溶剂中，升温至溶清； b) 在50~60°C下向上述溶液中滴加反溶剂，滴毕，保温搅拌1~2小时； c) 降温至室温，收集析出的晶体，干燥，即得所述的阿巴卡韦结晶体。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述的阿巴卡韦原料为任意形态 的阿巴卡韦或阿巴卡韦的任意有机酸盐。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a)中的lg阿巴卡韦原料使用1~10mL 有机溶剂。6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述的有机溶剂选自N-甲基吡 咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜中的至少一种。7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a)中的溶清温度为40~80°C。8. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述的反溶剂选自甲基叔丁基 醚、异丙醚、正己烷、正庚烷及环己烷中的至少一种。9. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤b)滴加的反溶剂体积与步骤a)加入 的有机溶剂的体积比为1:1~2:1。10. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤c)中所述的干燥是在40~50°C真空 干燥。
【专利摘要】本发明公开了一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法。所述结晶体在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为9.0°、10.1°、12.7°、13.2°、17.8°、20.2°、23.8°、25.5°处具有主特征峰，测试误差为±0.2°。该结晶体的制备是首先将阿巴卡韦原料加入有机溶剂中，升温至溶清；然后在50～60℃下滴加反溶剂，滴毕，保温搅拌1～2小时；最后降温至室温，收集析出的晶体，干燥，即得。实验证明：本发明提供的阿巴卡韦结晶体的形态稳定，容易分离，纯度高，质量稳定；并且制备工艺简单，易于操作和规模化，有利于后续制剂的开发和规模化生产。
【IPC分类】C07D473/16
【公开号】CN105315280
【申请号】CN201410250489
【发明人】李竟鹏, 赵楠, 王锰
【申请人】上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年6月6日