专利名称：一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，还涉及其中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-异丁氧基苯硫代甲酰胺的合成方法。
背景技术：
痛风症(gout)是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。痛风是仅次于糖尿病的人类第二大代谢类疾病。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。常并发心脑血管疾病而危及生命。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，高尿酸血症是指37℃时血清中尿酸含量男性超过70mg/L；女性超过60mg/L。超过此浓度时尿酸可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。5％～12％的高尿酸血症患者最终发展成为痛风。
西方国家的痛风发病率较高，欧洲为0.13～0.37％，新西兰的Moari族成年男性的发病率高达10％。但是，近年来我国人民随着生活水平的提高，痛风的发病率也在逐年上升。目前，我国痛风患病率在一般人群达0.84％，约有1200万人；其中95％为男性患者；男女之比约为20:1。我国高尿酸血症者约有1.2亿(约占总人口的10％)；高发年龄男性为50～59岁，女性于绝经期后。
使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸排泄剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂等。但是，促尿酸药禁用于肾功能障碍病人，而具正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化；别嘌呤醇是上世纪60年代上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂，虽然一直应用至今，但是它有很多副作用，应用后病人可有发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚至有肝功能损伤等副作用，限制其临床应用。3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸由日本Teijin公司开发的高效、高选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好的市场开发和应用前景。目前，文献报道的关于2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成有以下几种方法方法1以3-硝基-4-羟基苯甲醛为原料，经肟化-氰化，制得3-硝基-4-羟基苯甲腈，再与硫代乙酰胺反应，生成重要中间体3-硝基-4-羟基苯基硫代甲酰胺，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯环合、溴代异丁烷烃化、氢气还原、重氮化、氰基化、水解反应制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，该方法的原料不易得、合成步骤较长，不易操作(JP 1993500083)；方法2以4-硝基苯甲腈为原料，在DMSO中与KCN发生氰化、羟基化、溴代异丁烷烃化反应制得重要中间体4-异丁氧基1，3-苯二腈，然后再与硫代乙酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯环合、水解制得目标化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，该方法所得的中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺都要通过柱层析纯化，不适合工业化使用(JP1994345724)；方法3以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯发生环合反应生成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，经甲酰化、烃化、肟化-氰化、水解反应制得目标化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸；方法4同路线3一样，都是以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯发生环合反应生成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，所不同的是反应顺序，即先肟化、氰化，再烃化、水解，上述两种方法的起始原料4-羟基苯基硫代甲酰胺不易得、价格昂贵(JP 1994329647，JP 1998045733)。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是现有的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸合成工艺不适合工业化生产、生产成本高、安全性差、且原料不易得等问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案以4-羟基苯甲腈为原料，经碘代制得3-碘-4-羟基苯甲腈、再与溴代异丁烷进行烃化反应制得3-碘-4-异丁氧基苯甲腈、然后与氰化亚铜进行氰化制得中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈，再与硫氢化钠、无水氯化镁反应制得关键中间体3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，最后再通过环合、水解反应制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。整个工艺过程包括如下步骤 (1)制备式II所示的3-碘-4-羟基苯甲腈
在三颈瓶中加入碘化钾16.7～100g、碘21～128g、水86～516ml和14～86ml浓氨水，室温搅拌，再加入4-羟基苯甲腈10～60g，室温继续反应6～10h.。反应液在冰浴下调pH1，静置4h，抽滤，水洗，干燥得产品。
(2)制备式III所示的3-碘-4-异丁氧基苯甲腈
在圆底烧瓶中加入3-碘-4-羟基苯甲腈18.8～116g，无水碳酸钾15.9～98.0g，DMF100～500ml，搅拌，再加入溴代异丁烷26.1～160.1g和催化量的PEG400，于50～80℃下反应4～8h。50～80℃下减压蒸馏0.5～2h，抽滤，滤饼用DMF洗，合并滤液备用。
(3)制备式IV所示的4-异丁氧基-1，3-苯二腈
在上述滤液中加入氰化亚铜11.0～60.9g，搅拌，于100～150℃下反应3～7h。稍冷，抽滤，减压蒸去溶剂4/5，往残留物中倒入水300～1000ml，搅拌，抽滤，水洗，干燥，氯仿提取，无水乙醇重结晶。
(4)制备式V所示的3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺
在圆底烧瓶中加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈9.5～54.9g、无水氯化镁5.8～26.1g和DMF50～260ml，搅拌，于25～60℃下反应25min，再加入硫氢化钠10.4～58.4g，继续反应2～6h。反应液倒入水100～1000ml中，静置2h，抽滤，水洗，干燥，无水甲醇重结晶。
(5)制备式VI所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
在圆底烧瓶中加入3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺7.2～44.9g，2-氯乙酰乙酸乙酯15.1～94.7g，无水乙醇50～270ml，回流反应2～4h。冷却，抽滤，干燥。
(6)制备式(I)所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸
在圆底烧瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯7.2～42.9g、THF15～250ml、无水乙醇20～250ml和1mol/l氢氧化钠水溶液25～175ml，搅拌，于50℃反应2.5～4h。反应毕，用10％稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶。
其合成路线表示如下
本发明的优点在于本发明所设计的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸合成工艺较已有的工艺而言，具有原料易得、操作简便、收率较高、成本较低、三废较少、安全性高、产品纯度较高(HPLC纯度≥99.9％)的特点，比较适合工业生产。
具体实施例方式 本发明所要合成的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸及4-异丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺可按下列步骤进行 实施例1 1)3-碘代-4-羟基苯甲腈 于250ml的三颈瓶内，加入碘化钾16.7g、碘21.3g、水86ml、浓氨水14ml，室温下机械搅拌，待溶解后加入4-羟基苯甲腈10.0g，室温下反应7h。反应毕，在冰浴下用浓盐酸调pH1，静置1h后，抽滤，水洗，干燥，得土黄色固体18.8g，收率91.5％。ESI-MS m/z268[M+Na]+，244[M-H]- 2)3-碘代-4-异丁氧基苯甲腈 于250ml的圆底烧瓶内，加入3-碘代-4-羟基苯甲腈18.8g、无水碳酸钾15.9g、DMF100ml、PEG4003ml，在60℃下搅拌15min后，再加入溴代异丁烷26.1g，继续反应，6h后升高温度至80℃，减压蒸馏1～2h(蒸净过量的溴代异丁烷)。抽滤，用DMF洗滤饼，合并滤液直接进行下一步，收率按100％计算。取部分产品，柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝2Hz，Ar-H)，7.58(dd，1H，J＝2，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，3.83(d，2H，J＝6.3Hz，CH2CH(CH3)2)，2.17(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.09(d，6H，J＝6.8Hz，CH2CH(CH3)2)。
3)4-异丁氧基-1，3-苯二腈 于上述滤液中，加入氰化亚铜11.0g，回流反应7h。反应毕，抽滤，减压蒸馏至滤液的1/5，然后倒入水中，搅拌。抽滤，干燥，氯仿提取，所得滤液减压蒸馏后，干燥，再用无水乙醇重结晶。得青黄色固体9.45g，收率61.4％。mp122～126℃。
4)3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺 于50ml的圆底烧瓶内，加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈9.45g、无水氯化镁5.8g、DMF50ml在45℃下搅拌待溶解后，再加入硫氢化钠10.4g，反应6h。反应毕，将反应液倒入水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，无水甲醇重结晶，得青黄色固体物质7.2g，收率65.0％。mp125～126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝9Hz，Ar-H)，8.10(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.61(s，1H，NH2)，7.24(s，1H，NH2)，6.96(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，3.89(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CH(CH3)2)，2.19(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.08(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2)。
5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 于100ml的圆底烧瓶内，加入3-氰基-4-异丁氧基苯硫代甲酰胺7.2g、2-氯乙酰乙酸乙酯15.1g、无水乙醇50ml，搅拌回流反应2.5h。反应毕，冷却至室温，抽滤，干燥，得灰白色固体物质7.2g，收率68.0％。mp174～175℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，1H，J＝2.3Hz，，Ar-H)，8.24(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝9Hz，Ar-H)，7.38(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，4.30(q，2H，OCH2CH3)，4.01(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CH(CH3)2)，2.68(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.30(t，3H，OCH2CH3)，1.02(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2)。
6)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)--4-甲基-5-噻唑甲酸 于100ml的圆底烧瓶内，加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯7.2g、四氢呋喃35ml、无水乙醇35ml和1M氢氧化钠溶液25ml，在50℃下搅拌2.5h后停止反应。用10％稀盐酸调plI1，抽滤干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体3.96g，收率60.0％。mp205～206℃。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H，COOH)，8.25(d，1H，J＝2.3Hz，，Ar-H)，8.20(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝9Hz，Ar-H)，7.35(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，4.00(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CH(CH3)2)，2.66(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.02(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2)；13C-NRM(600MHz，DMSO-d6)δ166.27，162.92，162.12，159.12，133.10，131.59，125.41，122.94，115.46，113.92，101.60，75.18，27.68，18.80，17.12；FT-IR(KBr)v＝3428.4，2962.3，2875.4，2228.6，1679.2，1605.4，1511.6，1427.5，1386.3，1371.7，1296.0，1169.9，1116.5，912.3cm-1；HRMSm/z Calcd for C16H15N2O3S315.0809[M-H]，found 315.0799。
实施例2 1)3-碘代-4-羟基苯甲腈 于250ml的三颈瓶内，加入碘化钾33.5g、碘43.7g、水172ml、浓氨水28ml，室温下机械搅拌，待溶解后加入4-羟基苯甲腈20.0g，室温下反应7h。反应毕，在冰浴下用浓盐酸调pH1，静置1h后，抽滤，水洗，干燥，得土黄色固体40.0g，收率97.1％。
2)3-碘代-4-异丁氧基苯甲腈 于250ml的圆底烧瓶内，加入3-碘代-4-羟基苯甲腈40.0g、无水碳酸钾33.7g、DMF200ml、PEG4006ml，在60℃下搅拌15min后，再加入溴代异丁烷55.5g，，继续反应，6h后升高温度至80℃，减压蒸馏1～2h(蒸净过量的溴代异丁烷)。抽滤，用DMF洗滤饼，合并滤液直接进行下一步，收率按100％计算。
3)4-异丁氧基-1，3-苯二腈 于上述滤液中，加入氰化亚铜23.5g，回流反应7h。反应毕，抽滤，减压蒸馏至滤液的1/5，然后倒入水中，搅拌。抽滤，干燥，氯仿提取，所得滤液减压蒸馏后，干燥，再用无水乙醇重结晶。得青黄色固体18.0g，收率55.0％。mp125～128℃。
4)3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺 于250ml的圆底烧瓶内，加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈18.0g、无水氯化镁9.5g、DMF100ml在45℃下搅拌待溶解后，再加入硫氢化钠19.1g，反应6h。反应毕，将反应液倒入水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，无水甲醇重结晶，得青黄色固体物质12.6g，收率60.0％。mp123～125℃。
5)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 于250ml的圆底烧瓶内，加入3-氰基-4-异丁氧基苯硫代甲酰胺12.6g、2-氯乙酰乙酸乙酯26.6g、无水乙醇80ml，搅拌回流反应2.5h。反应毕，冷却至室温，抽滤，干燥，得灰白色固体物质13.3g，收率72.0％。mp174.5～175.0℃。
6)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基--4-甲基-5-噻唑甲酸 于250ml的圆底烧瓶内，加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯13.3g、四氢呋喃65ml、无水乙醇65ml和1M氢氧化钠溶液50ml，在50℃下搅拌反应3.0h后停止反应。用10％稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体6.59g，收率54.0％。mp205～206℃。
实施例3 1)3-碘代-4-羟基苯甲腈 于1000ml的三颈瓶内，加入碘化钾100g、碘128g、水516ml、浓氨水86ml，室温下机械搅拌，待溶解后加入4-羟基苯甲腈60.0g，室温下反应7h。反应毕，在冰浴下用浓盐酸调pH1，静置1h后，抽滤，水洗，干燥，得土黄色固体116.0g，收率94.3％。
2)3-碘代-4-异丁氧基苯甲腈 于1000ml的圆底烧瓶内，加入3-碘代-4-羟基苯甲腈116.0g、无水碳酸钾98.0g、DMF 500ml、PEG400 10ml，在60℃下搅拌15min后，再加入溴代异丁烷160.1g继续反应，6h后升高温度至80℃，减压蒸馏1～2h(蒸净过量的溴代异丁烷)。抽滤，用DMF洗滤饼，合并滤液直接进行下一步，收率按100％计算。
3)4-异丁氧基-1，3-苯二腈 于上述滤液中，加入氰化亚铜60.9g，回流反应7h。反应毕，抽滤，减压蒸馏至滤液的1/5，然后倒入水中，搅拌。抽滤，干燥，氯仿提取，所得滤液减压蒸馏后，干燥，再用无水乙醇重结晶。得青黄色固体54.9g，收率58.0％。mp126～129℃。
4)3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺 于500ml的圆底烧瓶内，加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈54.9g、无水氯化镁26.1g、DMF260ml在45℃下搅拌待溶解后，再加入硫氢化钠58.4g，反应3h。反应毕，将反应液倒入水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，无水甲醇重结晶，得青黄色固体物质44.9g，收率70.0％。mp127～128℃。
5)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 于500ml的圆底烧瓶内，加入3-氰基-4-异丁氧基苯硫代甲酰胺44.9g、2-氯乙酰乙酸乙酯94.7g、无水乙醇270ml，搅拌回流反应2.5h。反应毕，冷却至室温，抽滤，干燥，得灰白色固体物质42.9g，收率65.0％。mp174.0～175.0℃。
6)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基--4-甲基-5-噻唑甲酸 于500ml的圆底烧瓶内，加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯42.9g、四氢呋喃210ml、无水乙醇210ml和1M氢氧化钠溶液175ml，在50℃下搅拌反应4h后停止反应。用10％稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体22.9g，收率58.0％。mp205～206℃。
权利要求
1、一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于以4-羟基苯甲腈为原料，经碘代、烃化、氰化反应制得中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈，再与硫氢化钠、无水氯化镁反应制得关键中间体3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后再通过环合和水解反应制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。
2、根据权利要求1所述的一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于所述的4-异丁氧基-1，3-苯二腈的合成是以4-羟基苯甲腈为原料，经碘代得3-碘-4-羟基苯甲腈、与溴代异丁烷进行烃化得3-碘-4-异丁氧基苯甲腈、再与氰化亚铜进行氰化反应制得。
3、根据权利要求1所述的一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于所述的3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺的合成是以4-羟基苯甲腈为原料，经碘代得3-碘-4-羟基苯甲腈、与溴代异丁烷进行烃化得3-碘-4-异丁氧基苯甲腈、再与氰化亚铜反应制得4-异丁氧基-1，3-苯二腈，最后再与硫氢化钠、无水氯化镁反应制得。
4、根据权利要求1所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤
(1)制备式II所示的3-碘-4-羟基苯甲腈
在三颈瓶中加入碘化钾16.7～100g、碘21～128g、水86～516ml和14～86ml浓氨水，室温搅拌，再加入4-羟基苯甲腈10～60g，室温继续反应6～10h.，反应液在冰浴下调pH1，静置4h，抽滤，水洗，干燥得产品；
(2)制备式III所示的3-碘-4-异丁氧基苯甲腈
在圆底烧瓶中加入3-碘-4-羟基苯甲腈18.8～116g，无水碳酸钾15.9～98.0g，DMF100～500ml，搅拌，再加入溴代异丁烷26.1～160.1g和催化量的PEG400，于50～80℃下反应4～8h，50～80℃下减压蒸馏0.5～2h，抽滤，滤饼用DMF洗，合并滤液备用；
(3)制备式IV所示的4-异丁氧基-1，3-苯二腈
在上述滤液中加入氰化亚铜11.0～60.9g，搅拌，于100～150℃下反应3～7h，稍冷，抽滤，减压蒸去溶剂4/5，往残留物中倒入水300～1000ml，搅拌，抽滤，水洗，干燥，氯仿提取，无水乙醇重结晶；
(4)制备式V所示的3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺
在圆底烧瓶中加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈9.5～54.9g、无水氯化镁5.8～26.1g和DMF50～260ml，搅拌，于25～60℃下反应25min，再加入硫氢化钠10.4～58.4g，继续反应2～6h；反应液倒入水100～1000ml中，静置2h，抽滤，水洗，干燥，无水甲醇重结晶；
(5)制备式VI所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
在圆底烧瓶中加入3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺7.2～44.9g，2-氯乙酰乙酸乙酯15.1～94.7g，无水乙醇50～270ml，回流反应2～4h，冷却，抽滤，干燥；
(6)制备式(I)所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸
在圆底烧瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯7.2～42.9g、THF15～250ml、无水乙醇20～250ml和1mol/l氢氧化钠水溶液25～175ml，搅拌，于50℃反应2.5～4h，反应毕，用10％稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，本发明是以4-羟基苯甲腈为原料，经碘代、烃化、氰化反应制得中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈，再与硫氢化钠、无水氯化镁反应制得关键中间体3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后再通过环合和水解反应制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。本发明原料易得，操作简单方便，收率较高，成本较低，适合工业化生产。
文档编号C07D277/00GK101497589SQ20091001046
公开日2009年8月5日 申请日期2009年2月26日 优先权日2009年2月26日
发明者王绍杰, 陈家润, 薛明星 申请人:沈阳药科大学, 宁夏康亚药业有限公司