氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物的制作方法

氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】氧代喹唑啉基-丁酿胺衍生物
[0001] 发明背景 本发明的目标是，发现有价值性质的新的化合物，尤其是可以用于制备药物的那些化 合物。
[0002] 本发明涉及抑制端锚聚合酶（Tankyrase) (TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-I 的活性的氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物。因此，本发明的化合物用于治疗疾病，例如，癌症、 多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和各种形式的炎症。本发明还提供了制备这些 化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物以及使用含有这些化合物的药物组合物来治 疗疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)是PARP酶家族的成员。酶的这个不断增长 家族由 PARP (例如，PARP-1、PARP_2、PARP_3 和 Vault-PARP)以及端锚聚合酶（Tankyrases) (TANK)(例如，TANK-I和TANK-2)组成。PARP还称为聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶 或PARS (聚（ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 有丝分裂纺锤体相关的聚（ADP-核糖）的聚合似乎需要TANK-I。TANK-I的聚 ADP-核糖基化活性对于纺锤体双极性的精确形成和维持是很关键的。此外，已经证明，在分 裂后期之前的正常端粒分离需要TANK-I的PARP活性。干扰端锚聚合酶（tankyrase) PARP 活性导致畸形有丝分裂，引起暂时的细胞周期停滞，这可能由于纺锤体检测点活化，而后引 起细胞死亡。因此，期望端锚聚合酶（tankyrases)抑制作用对增殖的肿瘤细胞具有细胞毒 素作用（W0 2008/107478)。
[0005] M. Rouleau等人，在Nature Reviews, Volume 10，293-301 的临床癌症研究（表 2, 298页）中记载了 PARP抑制剂。
[0006] 按照 Horvath 和 Szabo (Drug News Perspect 2〇 (3)，2〇〇7 年 4 月，IT7I-I8I)的综 述，最近的研究证明，PARP抑制剂增加了癌细胞死亡，这主要是因为它们妨碍各种水平的 DNA修复。更近的研究还证明，PARP抑制剂通过抑制生长因子表达，或通过抑制生长因子 诱导的细胞增殖响应，抑制血管生成。这些发现还与PARP抑制剂的体内抗癌效果的模式有 关。
[0007] Tentori 等人，（Eur. J. Cancer, 2007，43(14)2124-2133)的研究还表明，PARP 抑制剂能够消除VEGF或胎盘生长因子诱导的迀移，并且防止在基于细胞的系统中形成小 管类网络，以及减少体内血管生成。该研究还证明，在PARP-I剔除的小鼠中，生长因子诱导 的血管生成不充分。研究结果为靶向PARP用于抗血管生成提供了证据，为PARP抑制剂在 癌症治疗中的用途增加了新的治疗意义。
[0008] 众所周知的是，保守信号途径的缺陷在基本上所有癌症的起源和性质方面起到关 键作用（E.A. Fearon, CancerCell, Vol. 16，Issue 5，2009，366-368) oWnt 途径是抗 癌症治疗的靶标。Wnt途径的关键特征是被β-连环蛋白破坏复合物所造成的β-连环蛋 白的蛋白水解（降解）受到控制。蛋白，例如WTX、APC或Axin，与降解过程有关。β-连 环蛋白的合适降解对于避免在许多癌症中观察到的Wnt途径的不合适活化很重要。端锚 聚合酶（Tankyrases)抑制Axin的活性，并由此抑制β-连环蛋白的降解。因此，端锚聚 合酶（tankyrase)抑制剂使β-连环蛋白的降解提高。期刊Nature中的文章，不但提供 了对于控制Wnt信号的蛋白的重要新见解，而且进一步支持了通过小分子来拮抗β -连环 蛋白水平和位置的方法（Huang等人，2009 !Nature, Vol 461，614-620)。化合物XAV939 抑制DLD-I-癌细胞的生长。他们发现，XAV9393通过提高AXINl和AXIN2蛋白的水平，阻 碍β-连环蛋白的Wnt-刺激的积聚。作者随后的工作证明，XAV939通过抑制端锚聚合酶 (tankyrases) 1 和 2 (TNKS1 和 TNKS2)来控制 AXIN 水平，端锚聚合酶（tankyrases) 1 和 2 两 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成员（S.J. Hsiao等人，Biochimie 90， 2008，83-92)。
[0009] 已经发现，按照本发明的化合物和其盐具有很有价值的药理学性能，同时具有很 好的耐受性。
[0010] 本发明特别涉及抑制端锚聚合酶（Tankyrase) 1和2的式I化合物、包含这些化合 物的组合物以及其治疗TANK诱导的疾病和障碍的使用方法。
[0011] 此外，式I的化合物可以用于TANK的活性或表达的分离和研究。另外，它们尤其 适合用于与无调节的或紊乱的TANK活性有关的疾病的诊断方法。
[0012] 宿主或患者可以属于任何哺乳动物，例如，灵长类，尤其是人；啮齿类，包括小鼠、 大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫，等等。对于试验研究来说，动物模型是有意义的模型，为治 疗人类疾病提供模型。
[0013] 具体细胞对于按照本发明化合物的治疗的敏感性可以通过体外试验来测定。典型 地，使细胞的培养物与各种浓度的按照本发明的化合物结合一段时间，使活性剂（例如，抗 IgM)足以诱导细胞响应，例如，表面标志物的表达，通常在大约一小时和一周之间。使用从 血液或活检样品中获得的培养的细胞，可以进行体外试验。使用辨别标志物的特定抗体，通 过流式细胞术，评价所表达的表面标志物的量。
[0014] 剂量根据使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等等而变化。治疗剂量典型地足 以显著地使靶组织中的不希望有的细胞群体减少，同时保持患者的生命力。通常连续治疗， 直到出现显著减少为止，例如，细胞负荷量减少至少大约50%，并且可以连续治疗，直到在身 体内基本上检测不到不希望有的细胞为止。 现有技术
[0015] E. Wahlberg 等人，Nature Biotechnology (2012)，30 (3)，283〇
[0016] 下列喹唑啉酮被描述为端锚聚合酶（Tankyrase)抑制剂：
ICM(TNKS1)=590 nM, IC5QJNKS2)=600 nM;细胞试验：在 3〇μΜ 下无效。
[0017] Μ. D. Shultz 等人，Journal of Medicinal Chemistry 2013 (2013 年 11 月 7 日 出版）。
[0018] 下列喹唑啉酮被描述为端锚聚合酶（Tankyrase)抑制剂：
文献数据：ICm(TNKSI) =50 nM, IC5Q(TNKS2) =22 nM。
[0019] 在相同公开出版物中，下列苯甲酰基哌啶衍生物被描述为端锚聚合酶 (Tankyrase)抑制剂：
IC50(TNKSl) =2 nM, IC5Q(TNKS2) =0.6 nM;细胞试验：EC5Q=35 nM。
[0020] H. Bregman 等人，Journal of Medicinal Chemistry (2013)，56 (3)，1341。
[0021] 下列喹唑啉酮被描述为端锚聚合酶（Tankyrase)抑制剂：
IC50(TNKSl) =7. 4 nM, IC50(TNKS2) =4. 4 nM ;细胞试验：EC50=320 nM。
[0022] 本发明的化合物显著地更具活性。
[0023] 其它端锚聚合酶（tankyrase)抑制剂记载在 WO 2013/012723、W0 2013/010092 和 WO 2013/008217 中。
[0024] 本发明概述 本发明涉及式I的化合物：
其中 Z代表
X代表CH或N， R1、R2各自彼此独立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、CN、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， R6代表CN或2-嘧啶基， R7代表 Het2， A代表具有1-8个C原子的直链或支链烷基，其中，一或两个非相邻的CH-和/或CH2-基 团可以被N-和/或0-原子替代，其中，1-7个H原子可以被F、Cl和/或OH替代， Y代表可以被A或（CH2) ^et1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其每个可以被A取代， Het2代表吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基，其每个 可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0025] 本发明还涉及这些化合物的旋光体（立体异构体）、对映体、外消旋体、非对映体 和水合物以及溶剂化物。
[0026] 此外，本发明涉及式I化合物的可药用衍生物。
[0027] 术语"化合物的溶剂化物"是指惰性溶剂分子加合到化合物上，是由于它们相互的 吸引力而形成的。溶剂化物是，例如，单或二水合物或醇化物。
[0028] 可以理解，本发明还涉及盐的溶剂化物。
[0029] 术语"可药用衍生物"是指，例如，按照本发明的化合物的盐，以及所谓的前体药物 化合物。
[0030] 除非另外说明，否则，本文使用的术语"前体药物"是指在生物学条件（体外或体 内）下可以水解、氧化或反应以提供活性化合物（尤其是式I的化合物）的式I化合物的 衍生物。前体药物的例子包括但不局限于：包括生物可水解的部分的式I化合物的衍生物 和代谢物，例如，生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水 解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，带有 羧基官能团的化合物的前体药物是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯方便地由分子上存在的任 何羧酸部分的酯化而形成。前体药物可以典型地使用众所周知的方法制备，例如，下列文献 记载的那些方法=Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley)和 Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)〇
[0031] 术语"有效量"表示在组织、系统、动物或人中引起研究人员或医生所研究的或希 望的生物学或医学响应的药物的量或药用活性组分的量。
[0032] 另外，术语"治疗有效量"表示与没有接受这种数量的相应患者相比较，具有下列 后果的数量： 改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病症、障碍、失调或副作用，或者，还减慢疾 病、障碍或病症的发展。
[0033] 术语"治疗有效量"还包括有效提高正常生理功能的数量。
[0034] 本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如，两个非对映体的混合物，例如， 比例为 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100 或 1:1000 的混合物。
[0035] 尤其优选，这些是立体异构化合物的混合物。
[0036] "互变异构体"是指互相平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于得到化 合物的环境，并且可以不同，例如，取决于化合物是否是固体或是否在有机或水溶液中。
[0037] 本发明涉及式I的化合物和其盐，以及制备式I的化合物和其可药用盐、溶剂化 物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于： 式II的化合物
其中，Z具有权利要求1所示的含义， 与式ΠΙ的化合物反应，
其中，R1、R2和R 3具有权利要求1所示的含义， L代表Cl、Br、I，或游离或反应性的功能上修饰的OH基团， 和/或 式I的碱或酸转变为一种它的盐。
[0038] 在上文和下文中，基团R1、!?2、!?3和Z具有为式I所指出的含义，除非另外明确地说 明。
[0039] A代表烷基，它是无支链的（直链）或支链烷基，并且具有2、3、4、5、6、7或8个C 原子。优选，A代表乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更进一步的戊基、1-、 2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3_或4-甲基 戊基、1，I-、1，2_、1，3_、2, 2_、2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1-或 2_ 乙基丁基、1-乙基-1-甲基 丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，进一步优选，例如，三氟甲基或 1_羟基_1_甲基乙基。
[0040] 尤其优选，A代表具有2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
[0041] 此外，优选，A 代表 CH2OCH3、CH2CH2OH 或 CH2CH2OCH3。
[0042] 优选，R1代表H。
[0043] 优选，R2代表H或F。
[0044] 优选，R3代表 H、CH 3或 F。
[0045] 优选，R4代表H、CN、OCH3U-乙基-IH-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡 唑-4-基或1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基。
[0046] 优选，R5代表 H、CH 3、F 或 0CH3， 优选，Het1代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其每个可以被甲基取代。
[0047] 优选，Het2代表吡唑基或咪唑基，其每个可以被甲基取代。
[0048] 尤其优选，Het1代表吡咯烷基或哌啶基。
[0049] 优选，η代表1、2或3。
[0050] 在整个本发明中，出现多于一次的所有基团可以相同或不同，即，它们彼此独立。
[0051] 式I的化合物可以具有一个或多个手性核心，并因此可以出现各种立体异构形 式。式I涵盖所有这些形式。
[0052] 相应地，本发明尤其涉及式I的化合物，其中，至少一个所述基团具有一种上述优 选的含义。化合物的一些优选基团可以通过下列子式Ia至Ic表示，它们与式Ia相符，其 中，没有更详细表示的基团具有为式I所指出的含义，但是，其中 在Ia中，A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中，一或两个非相邻的CH2-基 团可以被〇-原子替代，其中，1-7个H原子可以被F和/或OH替代； 在Ib中，R1、R2各自彼此独立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、CN、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中，1-3个H原子可以被F和/或OH替 代； Y代表可以被A、甲氧基乙基或（CH2) Jet1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其每个可以被A取代， Het2代表吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基，其每个 可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4 ; 在Ic中，R1代表Η， R2代表H或F， R3代表H、CH 3或F， R4代表H、CN、OCH3U-乙基-IH-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡唑-4-基 或1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基， R5代表 H、CH 3、F 或 OCH3, Het2代表吡唑基或咪唑基，其每个可以被A取代， A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中，1-3个H原子可以被F和/或OH替 代； 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0053] 优选，本发明涉及式Id的化合物
其中 R1、R2各自彼此独立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， A代表具有1-8个C原子的直链或支链烷基，其中，一或两个非相邻的CH-和/或CH2-基 团可以被N-或0-原子替代，其中，1-7个H原子可以被F或Cl替代， Y代表可以被A或（CH2) ^et1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其每个可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0054] 相应地，本发明尤其涉及式Id的化合物，其中，至少一个所述基团具有一种上述 优选的含义。化合物的一些优选基团可以通过下列子式Ida至Idc表示，它们与式Id相符， 其中，没有更详细表述的基团具有为式Id所指出的含义，但是，其中 在Ida中，A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中，一或两个非相邻的CH2-基 团可以被〇-原子替代，其中，1-7个H原子可以被F替代； 在Idb中，R1、R2各自彼此独立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基， Y代表可以被A、甲氧基乙基或（CH2) Jet1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其每个可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4 ; 在Idc中，R1代表Η， R2代表H或F， R3代表CH 3或F， R4代表H、OCH3U-乙基-IH-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-吡唑-4-基或 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基， R5代表 H、CH 3、F 或 OCH3; 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0055] 另外，式I的化合物以及制备它们的起始原料，是利用本身已知的方法制备的， 如文献所述（例如，在标准工具书中，例如，Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)，确切地说， 在已知的和适合于所述反应的反应条件下。本文还可以使用本文没有更详细提到的本来已 知的变体。
[0056] 式II和III的原料化合物通常是已知的化合物。然而，如果它们是新的化合物， 它们可以利用本身已知的方法来制备。
[0057] 优选，式I的化合物可以通过式II的化合物与式III的化合物反应来获得。
[0058] 在式III的化合物中，优选，L代表Cl、Br、I或游离的或反应性地修饰的OH基团， 例如，活性酯、咪唑化物或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基（优选甲磺酰氧基或三氟甲基 磺酰氧基）或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基（优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基）。
[0059] 反应通常在酸-结合剂的存在下进行，优选有机碱，例如，DIPEA、三乙胺、二甲苯 胺、吡啶或喹啉。
[0060] 加入碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属，优选 钾、钠、钙或铯的其它弱酸盐，也可以是有利的。
[0061] 根据所使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在大约-30°和 140°之间，通常在-10°和90°之间，尤其是在大约0°和大约70°之间。
[0062] 合适的惰性溶剂的例子是：经，例如，己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化经，例 如，三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正 丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃（THF)或二噁烷；二醇醚，例 如，乙二醇一甲基或一乙基醚、甘醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮，例如，丙酮或丁酮；酰胺， 例如，乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF);腈，例如，乙腈；亚砜，例如，二甲亚砜 (DMSO);二硫化碳；羧酸，例如，甲酸或乙酸；硝基化合物，例如，硝基甲烷或硝基苯；酯，例 如，乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
[0063] 特别优选乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和/或DMF。
[0064] 药用盐及其它形式 所述按照本发明的化合物可以使用它们的最终非盐形式。另一方面，本发明还包括这 些化合物的药用盐形式的用途，通过本领域已知的方法，这些药用盐可以衍生自各种有机 和无机酸和碱。式I化合物的药用盐形式的大部分是通过常规方法制备的。如果式I的化 合物包含羧基，则它的合适盐之一可以由化合物与合适的碱的反应形成，得到相应的碱加 成盐。这种碱是，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢 氧化物，例如，氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇化物，例如，乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机 碱，例如，哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括式I化合物的铝盐。在某些式I的化 合物的情况下，酸加成盐可以如下形成：用药用有机和无机酸处理这些化合物，例如，氢卤 酸，例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸和其相应的盐，例如，硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐 等等，以及烷基-和单芳基磺酸盐，例如，乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，及其它有机酸 和其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸 盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐，等等。相应地，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列盐：乙酸 盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢 盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷 丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、 甲酸盐、粘酸盐（得自于粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸 盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基 乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二 酸盐、苦杏仁酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、 硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、 膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这没有限制性。
[0065] 此外，按照本发明的化合物的碱盐包括：铝、铵、钙、铜、铁（III)、铁（II)、锂、镁、 锰（III)、锰（II)、钾、钠和锌盐，但这没有限制性。上述盐当中，优选，铵盐；碱金属钠和钾 盐，以及碱土金属钙和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐还包括下列的盐： 伯、仲和叔胺、取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，例如精氨 酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、Ν，Ν'-二苄基乙二胺（苯乍生）、二环己基胺、二乙醇 胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基 哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺（hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、 N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三羟乙基胺、三乙 胺、三甲胺、三丙胺和三（羟甲基）甲胺（氨基丁三醇），但这没有限制性。
[0066] 包含碱性氮基团的本发明的化合物可以被季铵化，例如，使用试剂（C1-C4)烷基 卤，例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二（C1-C4)烷基酯，例如，硫酸 二甲基、二乙基和二戊基酯；（C 1(] C18)卤化经，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂 基的氯、溴和碘化物；以及芳基（C1-C 4)烷基卤，例如，苄基氯和苯乙基溴。水和油溶的按照 本发明的化合物可以使用这种盐来制备。
[0067] 优选的上述药用盐包括：乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡 糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、苦杏仁酸盐、葡甲胺、硝 酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代 苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这没有限制性。
[0068] 特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥 珀酸盐。
[0069] 使游离碱形式的式I的碱性化合物与足够数量的目标酸接触，以常规方式形成 盐，由此制备式I的碱性化合物的酸加成盐。盐形式与碱接触，并以常规方式分离游离碱， 可以使游离碱再生。根据某些物理性能，例如，在极性溶剂中的溶解度，游离碱形式在某些 方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明来说，盐与其相应的游离碱形式对应。
[0070] 正如所叙述的那样，式I化合物的可药用碱加成盐是由金属或胺形成的，例如，碱 金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，Ν'-二苄基乙 二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
[0071 ] 使游离酸形式的按照本发明的酸性化合物与足够数量的目标碱接触，以常规方式 形成盐，由此制备按照本发明的酸性化合物的碱加成盐。盐形式与酸接触，并以常规方式分 离游离酸，可以使游离酸再生。根据某些物理性能，例如，在极性溶剂中的溶解度，游离酸形 式在某些方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明来说，盐与其相应的游离酸形式对 应。
[0072] 如果按照本发明的化合物包含多于一个的能够形成这种类型的可药用盐的基团， 则本发明还包括复盐。典型的复盐形式包括，例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二 葡甲胺、磷酸氢盐、二钠和三盐酸盐，但这没有限制性。
[0073] 关于上面所陈述的内容，能够看出，在本发明中，术语"药用盐"是指含有式I化合 物的一种盐形式的活性组分，尤其是，与游离态的活性组分或早期使用的活性组分的任何 其它盐形式相比较，如果这种盐形式可赋予活性组分改善的药物动力学性能的话。活性组 分的药用盐形式还可以使这种活性组分第一次具有先前没有的目标药物动力学性能，甚至 在这种活性组分的体内治疗效能方面，可以对这种活性组分的药效具有正面影响。
[0074] 同位素 此外，意在式I的化合物包括其同位素标记的形式。式I化合物的同位素标记的形式 与这种化合物相同，只不过所述化合物的一个或多个原子，被原子量或质量数不同于通常 天然存在的原子的原子量或质量数的原子替代。容易商购的并且可以通过众所周知的方法 结合进式I化合物中的同位素的例子包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别 为 2H、3H、13C、14C、15N、 ls0、170、31P、32P、35S、 lsF和36CL包含一个或多个上述同位素和