高纯度2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法
【专利说明】高纯度2- (3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲 酸乙酯的合成方法
[0001] ( -）技术领域：本发明涉及非布司他中间体的合成，具体涉及高纯度2-(3-醛 基-4-异丁氧基苯基）-4_甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法。
[0002] (二）【背景技术】：2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是生 产药物非布司他的关键中间体，其结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种高纯度的2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方 法，其特征在于所述方法以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为起始原料，经硫酰化反应得式（II) 化合物，反应产物不分离直接噻唑化反应，分离得到式（III)噻唑化衍生物；再将分离得到 的式（ΠΙ)化合物经甲酰化反应得式（IV)化合物，反应产物不分离直接异丁基化反应，得 到式（I)的2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯产品，纯度彡99%， 含量多99%，具体包括如下步骤：
(1) 硫酰化反应：以氰基苯酚为起始原料，与硫代乙酰胺进行硫酰化反应，在无水磷酸 体系中反应，反应温度40-80°C，反应时间2-8小时，制得含4-羟基硫代苯甲酰胺（式II) 的反应产物，其中硫代乙酰胺：对氰基苯酚的摩尔比为I. 1?4. 2 :1 ; (2) 噻唑化反应：上述含4-羟基硫代苯甲酰胺的反应产物，不经过反应产物分离，直接 加入有机溶剂醇类稀释反应体系，然后滴加2-氯乙酰乙酸乙酯进行噻唑化反应，反应温度 30-80°C，反应时间3-6小时，反应产物加水析晶，冷却，过滤，用冰乙醇漂洗，得到2-(4-羟 基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III);由于硫酰化反应未分离直接进行噻唑化反 应，通过控制2-氯乙酰乙酸乙酯和起始物质的摩尔比来确定投料量，2-氯乙酰乙酸乙酯： 对氰基苯酚的摩尔比为I. 1?3. 5 :1 ; (3) 甲酰化反应：以多聚磷酸加硫酸或磷酸做为反应溶剂，在反应溶剂体系中加入六 次甲基四胺，及步骤（2)分离得到的中间体2-(4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 (式III)，进行甲酰化反应，反应温度60-120°C，反应时间3-10小时，反应产物用水加有机 酯类萃取，有机层浓缩至干，得到含2-(3-甲醛基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙 酯（式IV)的反应物料，不分离，直接用于下一步反应；其中六次甲基四胺：（2-(4-羟基苯 基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯）（式III)的摩尔比为I. 1?3. 5 :1。 (4)异丁基化反应：以DMF或DMSO作为溶剂，将上述含式（IV)化合物的反应物料溶 清，加入中和剂，再滴加溴代异丁烷，进行异丁基化反应，反应时间3-10小时，反应温度 60-115°C，反应结束后，加水析出，降温，过滤，离心，漂洗，得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯 基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯（式I);由于步骤（3)反应产物不分离，直接进行下一步异 丁基化反应，因此，控制溴代异丁烷和起始物质（式III)的摩尔比，溴代异丁烷：2-(4-羟 基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的的摩尔比为I. 1?4.5 :1。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1)中所述的硫酰化反应是在无 水磷酸体系中进行的，无水磷酸体系是以多聚磷酸加水配制成，其中多聚磷酸：水的重量比 为20 :1?2。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2)中的有机溶剂醇类选自甲醇 或乙醇中的一种，其中多聚磷酸：有机溶剂醇类：对氰基苯酚的重量比为2?8 :2?7. 5 :1。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中的所述甲酰化反应是在多 聚磷酸+硫酸或磷酸体系中进行的，其中多聚磷酸：硫酸或磷酸：2-(4-羟基苯基）-4-甲 基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的重量比为1?1〇 :〇. 2?0. 5 :1。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中的有机酯类选自醋酸丁酯 或乙酸乙酯中的一种，其中有机酯类：水：2-(4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式 III)的重量比为3?8 :2?7. 5 :1。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4)中所述的反应溶剂为DMF或 DMSO中的一种，其中反应溶剂：2_ (4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的体 积重量比为3?8L :1kg。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4)中所述的中和剂选自碳酸钾 或碳酸钠中的一种，其中中和剂：2-(4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的 摩尔比为0. 5?1 :1。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4)中所述的反应产物加水析出 目的产物，其中水：2_ (4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（式III)的重量比为2? 4 ： 1 〇
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4)中所述的漂洗工艺为用DMF、 水、甲醇漂洗，先用有机溶剂DMF漂洗一次，再用水漂洗两次，最后用甲醇溶剂漂洗两次。
【专利摘要】本发明提供了一种高纯度2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，以对氰基苯酚、硫代乙酰胺为起始原料，经硫酰化反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺（II），反应产物不分离直接进行噻唑化反应，分离得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（III）；将式（III）化合物经甲酰化反应得2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（IV），反应产物不分离直接进行异丁基化反应，得到式（I）的2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯产品，纯度≥99%，含量≥99%。本发明优化了生产工艺，从而使得到的产品质量大大提高，并且收率高。
【IPC分类】C07D277-56
【公开号】CN104529935
【申请号】CN201410809478
【发明人】楼航斌, 王坚强, 陈婷婷, 饶新堂
【申请人】浙江华义医药有限公司, 潍坊市海欣药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月23日