专利名称：用可吸收聚氧杂酯防止粘连的方法
技术领域：
本发明是美国专利申请序列号09/062,881(1998-04-20提交)的部分继续申请，该序列号的申请是序列号08/964,733(1997-11-05提交)、现在的美国专利5,859,150的部分继续申请，后者又是序列号08/744,289(1996-11-06提交)、现在的美国专利5,698,213的部分继续申请，后者又是序列号08/611,119(1996-03-05提交)、现在的美国专利5,607,687的部分继续申请，后者又是现已作废的序列号08/554,614(1995-11-06提交)的部分继续申请，后一序列号又是序列号08/399,308(1995-03-06提交)、现在的美国专利5,464,929的部分继续申请，全都转让给了Ethicon公司。
本发明涉及一种用可生物吸收聚合物、共聚物及其共混物防止粘连的方法。
背景技术：
自从Carothers于20和30年代的早期工作以来，芳族聚酯，特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯，已成为最重要的商业聚酯。此种聚合物的使用价值与对亚苯基基团在聚合物链中的增挺作用密切相关。对亚苯基在聚合物主链中的存在造就高熔点和优良力学性能，这些性能对纤维、薄膜和模塑制品尤其重要。事实上，聚对苯二甲酸乙二醇酯已成为许多普通消费产品选择的聚合物，例如用于一升和二升的软饮料容器。
几种相关聚酯树脂公开在美国专利4,440,922、4,552,948和4,963,641中，以期通过以其它含亚苯基基团的相关二羧酸代替对苯二甲酸来改善聚对苯二甲酸乙二醇酯的性能。此种聚合物通常是为减少芳族聚酯的透气性而设计的。
还开发出其它芳族聚酯用于特殊用途，例如辐射稳定的可生物吸收材料。美国专利4,510,295、4,546,152和4,689,424描述可辐射灭菌芳族聚酯，用于制造缝合线等。这些聚合物，像聚对苯二甲酸乙二醇酯一样，在聚合物主链中具有亚苯基基团。
然而，关于脂族聚酯的研究则较少见诸文献报道。自从Carothers有关聚酯的开创性工作之后，脂族聚酯普遍被忽视，原因在于人们认为此种材料熔点低且溶解度高。唯一广泛研究过的脂族聚酯是聚内酯，如聚丙交酯、聚乙交酯、聚对二噁烷酮(poly(p-dioxanone))和聚己内酯。这些脂族聚内酯迄今主要用于可生物吸收外科缝合线和外科器材，例如U形钉。虽然聚内酯已证明在许多领域都很有用，但是它们并不能满足医疗界的全部要求。例如，聚内酯的薄膜不容易让水蒸汽透过，因此不能理想地适合要求透水蒸汽的绷带用途。
最近，重新出现对非内酯脂族聚酯的兴趣。美国专利5,349,028描述一种非常简单的脂族聚酯的制备，其基于二醇与二羧酸起反应生成预聚物链，然后再偶联在一起。此种聚酯被建议用于纤维和模塑制品，因为它们被埋在例如埋藏场中之后可生物降解。然而，此种材料并非作为适用于外科器材的材料而公开的。
为解决现有技术中描述的聚合物存在的缺陷，我们发明了一类新聚合物，公开在美国专利5,464,929、5,595,751、5,597,579、5,607,687、5,618,552、5,620,698、5,645,850、5,648,088、5,698,213和5,700,583(在此全部收作参考)。
这类新聚合物可水解并适合用于多种多样用途，包括医疗领域。为进一步拓宽此种聚合物可能的应用范围，我们在此公开聚氧杂酰胺(包括聚氧杂酯酰胺)的共聚物及其与其它经过水解性能改性的聚合物的共混物，并为此要求权利保护。此种聚合物可用于需要可生物降解聚合物的工业和消费品领域，乃至医疗器材。
发明概述我们发现一种防止动物体内组织之间形成粘连的方法，包括在需要防止粘连的动物组织之间放置无菌防粘隔层，其中无菌防粘隔层由下述的聚氧杂酯共聚物的聚合物、共聚物或其共混物制成，该聚氧杂酯共聚物具有通式IA的第一二价重复单元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-] IA以及选自下列通式的第二重复单元[-O-R4-]AII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XI及其组合，其中R1、R’1、R2和R’2独立地是氢或1～8个碳原子的烷基基团；R3是2～12个碳原子的亚烷基单元或者是下列通式的氧化烯基基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2～约5的整数，D是约0～约2,000的整数，E是约2～约5的整数，除非D是0时E将是2～12的整数；R4是2～8个碳原子的亚烷基单元；A是1～2,000的整数；R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)5-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7独立地是氢或1～8个碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2～6的整数；B是1～n的整数，使得通式III的数均分子量小于约200,000，优选小于约100,000，最优选小于40,000；P是1～m的整数，通式XI的数均分子量小于约1,000,000，优选小于约200,000，最优选小于40,000；G代表从原来含有1～约200个羟基基团的醇的羟基基团中去掉1～L个氢原子的残基；L为约1～约200的整数。
在本发明另一种实施方案中，防止上述组织之间形成粘连的方法可利用一种由下述的聚氧杂酯共聚物的聚合物、共聚物或其共混物制成的隔层，其另外还含有下列通式的第三重复单元[-O-C(O)-R30-C(O)-] IB其中R30是亚烷基、亚芳基、芳基亚烷基、取代的亚烷基、取代的亚芳基和取代的烷基亚芳基，条件是，R30不得是-[C(R1)(R2)]1～2-O-(R3)-O-[C(R’1)(R’2)]1～2-。
发明详述本发明脂族聚氧杂酯是1)与2)的反应产物，即，1)脂族聚氧基羧酸；2)至少一种下列化合物二醇(或聚二醇)、内酯(或内酯低聚物)、偶联剂或其组合，任选地还可包含一种二羧酸。就本申请目的而言，脂族是指具有直链、支化或或环状碳原子排列的有机化合物(即，烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃和炔烃)。
合适本发明使用的脂族聚氧基羧酸是α-、ω-二羧基聚氧基化合物，通常具有下列通式HO-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-OH V其中R1、R’1、R2和R’2独立地选自氢或1～8个碳原子的烷基基团，R3是2～12个碳原子的亚烷基或者是下列通式的氧化烯基基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是约2～约5的整数，D为约0～约2,000，优选0～12的整数，E是约2～约5的整数。此种聚氧基脂族α-ω-二羧酸可通过二醇或聚二醇与α-卤代羧酸如溴乙酸或氯乙酸在合适条件下起反应生成。合适的聚二醇如三甘醇或四甘醇的端基的氧化也是制备此种酸的合成路线。
适合本发明使用的二醇或聚二醇是下列通式的最高8个碳原子的二醇或二醇重复单元H[-(O-R4-)A]OH VI其中R4是含有2～8个亚甲基单元的亚烷基单元；A是1～约2,000的整数，优选1～约1000。合适的二醇的例子包括选自下列的二醇1，2-乙二醇(乙二醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，3-环戊二醇、、1，6-己二醇、1，4-环己二醇、1，8-辛二醇及其组合。优选的聚二醇的例子包括选自聚乙二醇(H[-O-CH2-CH2-]AOH)和聚丙二醇(H[-O-CH2CH(CH3)-]AOH)的聚二醇。
合适的非二氧基羧酸(hon-dioxy carboxylic acid)当用于本发明时可以是多官能的，一般具有下列通式HOOC-R30-COOH VA其中R30是亚烷基、亚芳基、芳基亚烷基、取代的亚烷基、取代的亚芳基和取代的烷基亚芳基，条件是，R30不得是-[C(R1)(R2)]1～2-O-(R3)-O-[C(R’1)(R’2)]1～2-；并且这些非二氧基羧酸可取代上杂原子或原子团。本发明非二氧基羧酸一般是多羧酸，更优选是二羧酸。然而，单羧酸可用作所生成共聚物的封端剂。如果所用羧酸具有两个以上羧酸基团，则生成的共聚物可形成星形或交联基质，这取决于具有两个以上羧酸基团的羧酸的浓度。代表性不饱和脂族二羧酸包括但不限于选自下列的那些马来酸、富马酸及其组合。代表性饱和脂族二羧酸包括但不限于选自下列的那些草酸、丙二酸(丙二酸)、琥珀酸(丁二酸)、戊二酸(戊二酸)、己二酸(己二酯)、庚二酸(庚二酸)、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十一烷二酸、十四烷二酸、十五烷二酸、十六烷二酸、十七烷二酸、十八烷二酸、十九烷二酸、二十烷二酸及其组合。代表性芳族二羧酸包括但不限于选自下列的那些邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、亚苯基二乙醇酸(phenylenediglycolic acid)、羧甲氧基苯甲酸及其组合。
非二氧基羧酸与脂族氧基二羧酸之间的比例应介于约1∶99～约99∶1。水解速率可部分地通过改变以非氧杂二羧酸为基础的部分与氧杂二酸为基础的部分之间的比例加以控制。随着非氧杂二酸为基础的部分的浓度的增加，水解速率将降低。除了考虑反应物亲水/疏水性质之外，还可通过所用醇、胺和氨基醇等基团的空间特性加以控制。于是，基于仲醇的酯的水解速率要低于基于伯醇基团的酯的速率。芳族部分的相对浓度将影响到水解速率。另外，芳族部分的存在将有助于防止γ-射线灭菌期间可能出现的性能受损。此类基团的浓度越高，对于可钴灭菌的产物来说越好。
通过上面所讨论的脂族二氧基羧酸与二醇的反应生成的聚合物应提供通常具有下列通式的聚合物[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-]NVIIA其中R1、R2、R3、R4和A如同上面所述；N是约1～约10,000的整数，优选约10～约1,000，最优选约50～约200。
通过上面所讨论的非二氧基二羧酸和脂族二氧基羧酸与二醇的反应生成的共聚物应提供通常具有下列通式的共聚物[O-C(O)-R30-C(O)-(O-R’4)A’-]N’[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-(O-R4)A-]NVIIB其中R1、R2、R’1、R’2、R3、R4和A如同上面所述；R’4和A’分别具有与R4和A相同的定义但独立于它们改变；N和N’为约1～约10,000的整数，优选约10～约1,000，最优选约50～约200。
可用于本发明的合适内酯单体通常具有下列通式 此种内酯单体可聚合生成下列一般结构式的共聚物
H[-O-R5-C(O)-]BOH IX(H[-O-R5-C(O)]P-O-)LGX其中R5选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)5-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7独立地是氢和1～8个碳原子的烷基；R6是氢或甲基；F为约2～6的整数；B是1～n的整数，使得通式IX的数均分子量小于约200,000，优选小于100,000，最优选小于40,000；P是1～m的整数，并使得通式X的数均分子量小于约1,000,000，优选小于约200,000，最优选小于40,000；G代表从原来含有1～约200个羟基基团的醇的羟基基团中去掉1～L个氢原子的残基；L为约1～约200的整数。在一种实施方案中，G将是二羟基醇去掉两个羟基基团的残基。在本发明另一种实施方案中，G可以是含有侧羟基的聚合物(包括多糖)。合适的内酯衍生的重复单元可由下列单体生成，包括但不限于选自下列的内酯单体乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、内消旋丙交酯、ε-己内酯、对二噁烷酮(dioxanone)、碳酸1，3-亚丙酯、1，4-dioxepan-2-one、1，5-dioxepan-2-one及其组合。通过使上述二醇(或聚二醇)VI与脂族聚氧基羧酸V反应形成的聚合物还可在缩聚中与上面所描述的内酯聚合物IX共聚生成下列通式的聚合物[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)S(C(O)-R5-O)B]WXIIA或[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)S([-O-R5-C(O)]P-O-)LG]WXIIIA其中S为约1～约10,000的整数，优选约1～约1,000，W为约1～约1,000的整数。此种聚合物可以无规共聚物或嵌段共聚物形式制成。
通过上述二醇(或聚二醇)VI、非氧基二羧酸和脂族聚氧基羧酸V起反应生成的共聚物也可按照与上面描述的内酯聚合物IX进行缩聚的方式共聚生成一种下列通式的聚合物[(-C(O)-R30-C(O)-(O-R’4)’A-O)’S(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-(O-R4)A-O)S(C(O)-R5-O)3]WXIIB或[(-C(O)-R30-C(O)-(O-R’4)’A-O)’S(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-(O-R4)A-O)S([-O-R5-C(O)]P-O-)LG]WXIIIB其中S和S’为约1～约10,000的整数，优选约1～约1,000，W为约1～约1,000的整数。这些共聚物可制成无规共聚物或嵌段共聚物形式。
在上面所描述的二醇、非氧基二羧酸、脂族聚氧基羧酸和内酯单体中，可加入选自多官能(即，三官能或四官能)多元醇、氧基羧酸和多元羧酸(或其酸酐)的偶联剂。偶联剂的加入将导致长链的支化，从而可赋予该聚酯预聚物熔融态的可心性质，同时也给最终聚合物提供可心的性质。适宜多官能偶联剂的例子包括三羟甲基丙烷、甘油、季戊四醇、马来酸、柠檬酸、酒石酸、1，3，5-苯三酸、丙烷三羧酸、环戊烷四羧酸酐及其组合。
发生胶凝之前要加入的偶联剂数量取决于所用偶联剂的类型或聚氧杂酯的聚合条件或其所要加入的预聚物的分子量。一般而言，可加入约0.1～约10mol％三官能或四官能偶联剂，以存在或预期合成的聚氧杂酯聚合物和/或共聚物为基准。
聚氧杂酯聚合物和共聚物的聚合，优选在熔融缩聚条件下，在有机金属催化剂存在和提高的温度下进行。有机金属催化剂优选是锡基催化剂，例如辛酸亚锡。催化剂在该混合物中的存在量，按照二醇、非氧基羧酸、脂族聚氧基羧酸以及任选的内酯单体与催化剂的摩尔比计，将优选为约15,000～80,000/l。该反应优选在不低于约120℃和减压下进行。较高聚合温度可导致聚合物和共聚物分子量的进一步增加，这对于许多用途是需要的。应选择的确切反应条件将取决于多种因素，包括所需的聚合物和共聚物的性质、反应混合物的粘度以及聚合物的玻璃化转变温度和软化温度。优选的温度、时间和压力等反应条件可通过对这些及其它因素的评估而轻易地确定。
一般而言，反应混合物将维持在约220℃。可让聚合反应在此温度一直进行至达到目标聚合物和共聚物的所需分子量和百分转化率，这通常将需要约15min～24h。增加反应温度一般将缩短达到特定分子量所需要的反应时间。
在另一种实施方案中，聚氧杂酯的聚合物和共聚物可这样制备先在熔融缩聚条件下聚合生成一种聚氧杂酯预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物。随后，混合物将在要求的温度和时间条件下处理，以便使该预聚物与内酯单体发生共聚。
预聚物的分子量乃至其组成可根据要求预聚物赋予共聚物的特性来改变。然而，优选的是，制成共聚物的聚氧杂酯预聚物的分子量应提供约0.2～约2.0dl/g的特性粘度，在25℃下，以0.1g/dl六氟异丙醇溶液进行测定。本领域技术人员懂得，本文所描述的聚氧杂酯预聚物也可由一种以上二醇或二氧基羧酸的混合物制备。
本发明方法制备的聚氧杂酯的有利性质之一是，其酯键对水解不稳定，因此该共聚物属于可生物吸收型，因为当暴露于潮湿身体组织时它很容易分解为小片段。通过对氧基羧酸与非氧基羧酸比例的控制，产物共聚物的水解速率可满足最终产品和最终用途的要求。
本文所描述的这种脂族聚氧杂酯和美国专利5,464,929、5,595,751、5,597,579、5,607,687、5,618,552、5,620,698、5,645,850、5,648,088、5,698,213和5,700,583中所描述的那些，可与其它均聚物、共聚物和接枝共聚物共混在一起，以赋予共混形成的材料新的性质。可与脂族聚氧杂酯共混的其它聚合物包括但不限于内酯型聚合物与通式VIII表示的重复单元的均聚物和共聚物、脂族聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚乙烯类共聚物(例如乙烯-醋酸乙烯共聚物和乙烯丙烯酸乙酯共聚物)、聚酰胺、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(四氢呋喃)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、可吸收聚草酸酯、可吸收聚酐。该共聚物(即，含二或更多种重复单元)包括无规、嵌段(block)和嵌段(segmented)共聚物。合适的内酯衍生的重复单元可由包括但不限于选自下列的内酯单体的单体生成乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、内消旋-丙交酯、ε-己内酯、对二噁烷酮、碳酸1，3-亚丙酯、1，4-dioxepan-2-one、1，5-dioxepan-2-one及其组合。该共混物可包含约1wt％～约99wt％脂族聚氧杂酯。
对于某些用途，加入附加成分如稳定剂、抗氧化剂、射线不透剂(radiopacifier)、填料等是可心的。
本发明聚合物、共聚物和共混物可按多种方法进行熔融加工制成一系列有用的器材。这些聚合物、共聚物和共混物可经过注塑或压塑制成可植入医疗和外科器材，尤其是伤口包扎器材。优选的伤口包扎器材是外科夹子、U-形钉和缝合线。
替代地，该聚合物、共聚物和共混物可挤出制成纤维。如此生产的丝条可按已知技术制成缝合线或结扎带、固定到手术针上、进行包装和消毒。本发明聚合物和共聚物可纺成复丝纱线，然后机织或针织成海绵或纱布，(或者可制成非织造布片材)或者与其它模塑压缩结构如假体器件一起用于人体或动物体内，在其中，可心的是该结构具有高抗张强度和可心的柔顺和/或延展性。有用的实施方案包括管子，包括分支管、例如用于动脉、静脉或肠道修复、神经缝接、肌腱缝接、受损表面擦伤的仿形与支撑片材，特别是在重大擦伤，或者皮肤和下层组织受损或手术摘除的部位。
另外，该聚合物、共聚物和共混物还可加工成薄膜、毡子、泡沫体和凝胶，经过消毒后用作皮肤覆盖和防粘器材。另一种替代的本发明共聚物和共混物加工技术包括溶剂浇铸，特别是在那些需要药物释放基质的场合。
更具体地说，本发明长丝、薄膜和模塑制品的外科及医疗用途包括但不是必须限于针织产品、机织或非织造乃至模塑制品，包括a.烧伤敷料b.疝气补缀(patches)
c.含药敷料d.面部替代物e.肝脏止血用纱布、织物、片材、毡子或海绵f.纱布绷带g.动脉接枝或替代物h.皮肤表面绷带I.缝合线打结夹子j.矫型外科销子、夹子、螺丝钉和板k.夹子(例如，用于腔静脉)l. U-形钉m.钩子、钮扣和按扣n.骨替代物(例如，下颌骨修复)o.子宫内器件(例如，精子杀灭器件)p.排液或试验管或毛细管q.手术器具r.脉管植入物或支架s.椎间盘t.肾脏和心肺机用体外软管u.人造皮肤v.导管(包括但不限于，美国专利4,883,699中描述的导管，在此收作参考)w.组织工程用支架x.防粘器材(毡子、薄膜、泡沫体和液体)。
在另一种实施方案中，该聚氧杂酯聚合物、共聚物(包括预聚物和适当交联的共聚物和共混物)被用于涂布手术制品的表面，以提高涂布表面的润滑性(或者如下文所述用于药物释放的目的)。该聚合物和共聚物可采用传统技术以涂层形式进行涂布。例如，该聚合物和/或共聚物可溶解成挥发性有机溶剂的稀溶液，例如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯中，然后将制品浸渍在该溶液中以涂布其表面。表面一经涂布，可将该手术制品从溶液中取出，并可放在高温下干燥至除去溶剂和任何残留反应物。
为用于涂布，该聚合物、共聚物和共混物应具有，以0.1g/dl六氟异丙醇(HFIP)溶液进行测定，约0.05～约2.0dl/g，优选约0.10～约0.80dl/g的特性粘度(在可交联共聚物情况下指初始IV)。倘若特性粘度低于约0.05dl/g(在可交联共聚物情况下指初始IV)，则共聚物共混物可能不具有制备薄膜和各种手术和医疗制品表面涂层所必须的整体性。另一方面，虽然可以使用特性粘度大于约2.0dl/g(在可交联聚合物或共聚物情况下指初始IV)的共聚物共混物，但是这样做可能过于困难。
虽然已预料到有多种多样外科制品(包括但不限于内窥器材)可用本发明聚合物、共聚物和共混物涂布以改善制品的表面性质，但是优选的手术制品是手术缝合线和针。最优选的手术制品是缝合线，最优选固定在针上。缝合线优选是合成、可吸收缝合线。此种缝合线可得自内酯单体的均聚物和共聚物，例如由乙交酯、丙交酯、ε-聚内酯、1，4-二噁烷酮，以及碳酸1，3-亚丙酯。优选的缝合线是编结的复丝缝合线，由聚乙交酯或聚(乙交酯-共聚-丙交酯)制成。
涂布到编结缝合线表面的涂布量可根据经验轻易地确定，取决于具体选择的聚合物、共聚物和共混物以及缝合线。在理想情况下，在缝合线表面的施涂量可为被涂缝合线重量的约0.5～约30wt％，更优选约1.0～约20wt％，最优选1～约5wt％。倘若缝合线上的涂布量大于约30wt％，则可能加大其穿过组织时涂层剥落的危险。
涂以本发明聚合物、共聚物和共混物的缝合线是可心的，因为它们具有较滑溜的感觉，因此它使外科医生更容易将缝合线打结滑动到手术伤口部位。另外，该缝合线更柔顺，因此外科医生使用缝合线期间更容易操作。这些优点显示在与表面未涂布本发明聚合物、共聚物和共混物的缝合线的比较中。
在本发明另一种实施方案中，当制品是手术针时，该制品表面的涂布量是在针上产生厚度优选为约2～约20μm的层的数量，更优选约4～约8μm。倘若在针上的涂布量所产生的涂层厚度大于约20μm，或者如果厚度小于约2μm，则达不到当针通过组织时所要求的针性能。
在本发明另一种实施方案中，该聚合物、共聚物和共混物可在药物释放基质中作为药物载体。为成形此种基质，该聚合物、共聚物和共混物将与治疗剂混合而形成该基质。能够与本发明聚氧杂酯配合使用的各种治疗剂的种类不胜枚举。一般而言，可通过本发明药物组合物投药的治疗剂包括但不限于抗感染类，例如抗生素和抗病毒剂；止痛剂或止痛剂组合；食欲抑制药；驱蠕虫药；抗关节炎药；平喘剂；抗惊厥药；抗抑郁剂；抗利尿剂；止泻药；抗组胺剂；消炎剂；抗偏头痛制剂；防止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森症药；止痒药；治疗精神病药；退热药；止痉挛药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β-阻滞剂，例如吲哚洛尔(心得静)和抗心率失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括总冠状动脉、末梢和脑血管的；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽及感冒制剂，包括减充血剂；激素，例如雌二醇和其类固醇，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻滞药；精神振奋药；镇静剂；和安定药；以及天然衍生的或遗传工程的蛋白质、聚糖、糖蛋白或脂蛋白。
药物释放基质可以任何适当剂型给药，例如口服、不经肠、作为皮下植入物、通过阴道或作为栓剂。含该共聚物和共混物的基质配制物可通过一种或多种治疗剂与该聚氧杂酯混合来配制。治疗剂可以液体形式、精细分散的固体或任何其它适当物理形式存在。然而就典型而言，但任选地，该基质将包括一种或多种添加剂，例如无毒辅助物质，例如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂之类的。其它合适添加剂可与聚氧杂酯和药理学活性剂或化合物一起配制，然而打算用水的话，有利的是，应在临服药之前加水。
治疗剂的数量将取决于具体使用的药物和治疗的医疗条件。就典型而言，药物数量占到基质重量的约0.001wt％～约70wt％，更典型的约0.001wt％～约50wt％，最典型的约0.001wt％～约20wt％。
不经肠药剂中的共聚物共混物的数量和类型将取决于所要求的释放曲线和药物的用量。该产品可包含具有不同分子量的共聚物的共混物以便为给定配制物提供所要求的释放曲线或稠度。
该共聚物和共混物，一旦接触到包括血液之类的体液之后便逐步降解(主要通过水解)，伴随着在持续或延长(与从等渗盐溶液中释放相比)的时间内释放分散的药物。这可导致药物在延长时间内(历经，如1～2,000小时，优选2～800小时)释放(缓释)出有效数量(譬如，0.0001mg/kg/h～10mg/kg/h)。此种剂型可根据治疗对象、痛苦严重程度、处方医生的判断等按需服药。
药物和共聚物或共混物构成的各个配方，可接受适当体内和体外模型试验，以期获得要求的药物释放曲线。例如，某种药物可与聚合物、共聚物或共混物一起配制并给动物口服喂药。然后可通过适当手段监测药物释放曲线，例如通过在规定时间采取血样并化验样品中药物浓度。执行上述或类似程序之后，本领域技术人员将能够制定出各种各样的配方。
本发明聚合物、共聚物和共混物可经过增链或交联以改变其机械性能。交联可以是化学交联或物理交联。化学交联的共聚物链是由共价键连接的，这可通过使用三官能(或更高)组分、在共聚物中含有的活性基团以及加入交联促进剂和/或辐照(例如，γ-辐照)来进行。另一方面，物理交联则通过结晶、非共价键如范德华相互作用、氢键或疏水相互作用等将共聚物链连接起来。特别是，可用交联来控制所述发明的水溶胀性。
可聚合区优选是可利用光引发、自由基生成，最优选借助可见光或长波紫外辐照而聚合的。优选的可聚合区是丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、低聚甲基丙烯酸酯，或其它生理可接受的可光聚合基团。
除了光引发之外，其它引发化学机理也可利用。这些，包括，例如，对于包含异氰酸酯或异硫氰酸酯的大单体用作可聚合区来说，采用的水和胺引发程序。
有用的光引发剂是无细胞毒性并且可在短时间范围内，最多数分钟，最优选数秒钟内引发大单体的自由基生成聚合的那些。选择的长波紫外线(LWUV)或可见光引发的引发剂的优选染料是乙基曙红、2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯、其它乙酰苯衍生物以及樟脑醌。大单体之中的聚合和交联反应可由光活化的自由基聚合引发剂来引发，例如2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯、其它乙酰苯衍生物和樟脑醌。在另一类情况下，大单体之中进行的聚合和交联可由光活化的自由基聚合引发剂，例如2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯或乙基曙红(10-4～10-2M)和三乙醇胺(0.001～0.1M)来引发。
光引发剂主要根据可光聚合区来选择。尽管我们不希望囿于科学理论，但据信当大单体包括至少一个碳-碳双键时，染料吸收光之后可呈现三重态，随后该三重态与胺起反应生成引发聚合的自由基。优选用于此种材料的染料包括曙红染料和引发剂如2，2-二甲基-2-苯基乙酰苯、2-甲氧基-2-苯基乙酰苯和樟脑醌。采用此种引发剂，共聚物便可借助LWUV光或借助例如约514nm的激光而就地聚合。
增链或聚合(以及某些情况下的交联)的引发是通过以波长为约200～700nm，最优选长波紫外光范围或者可见光范围，320nm或更高，最优选约514nm或365nm光的辐照实现的。
有几种可用于引发聚合的可光氧化和可光还原的染料。这些包括吖啶染料，例如acriblarine；噻嗪染料，例如硫堇；黄嘌呤染料，例如玫瑰红；以及吩嗪染料，例如亚甲蓝。它们可与助催化剂配合使用，例如与胺如三乙醇胺、硫化合物如RSO2R1、杂环类如咪唑、烯醇化物、有机金属化合物、以及其它化合物如N-苯基甘氨酸。其它引发剂包括樟脑醌和乙酰苯衍生物。
热增链聚合(以及任选地交联)引发剂体系也可使用。可通过热引发剂的选择使聚合反应在要求的温度引发。有时，可能希望利用高温引发聚合反应。例如在许多模塑加工期间。许多医疗用途，可能希望采用能在生理温度引发自由基聚合反应的体系。引发剂体系包括例如过硫酸钾，带或不带四甲基乙二胺；过氧化二苯甲酰，带或不带三乙醇胺；以及过硫酸铵配合以亚硫酸氢钠。
该聚合物、共聚物(可以是交联的)和共混物(以下称共聚物)可用于许多与以上所述相同的用途。另外，共聚物还可用于防止手术粘连、组织粘连、用于组织涂层(密封剂)以及用于组织工程中。
一种优选的用途是减少患者外科手术之后形成粘连的方法。该方法包括用如上所述光敏自由基聚合引发剂水溶液和大单体溶液涂布患者体内受损组织表面。使涂布的组织表面暴露于足以引发大单体聚合的光照。该光敏自由基聚合引发剂可以是单一化合物(例如，2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯)或者是染料与助催化剂的组合(例如乙基曙红与三乙醇胺)。
另外，该聚合物和共聚物(优选是交联的)，也可用于形成一种水凝胶，这是一种亲水聚合物的三维网络，其中存在大量水。一般而言，水凝胶中存在的水量至少是干聚合物总重量的20wt％。此种水凝胶的最重要特征在于，它在水存在下溶胀并且一旦溶胀后，当不存在水时又收缩。溶胀程度(平衡水含量)取决于聚合物链的本性(主要是亲水性)以及交联密度。
水凝胶溶胀的动力学受到水穿过干燥水凝胶外层的扩散限制。因此，虽然水凝胶在水中能溶胀到很高程度，但是它达到平衡所需要的时间可能相当长，具体取决于水凝胶尺寸和形状。为缩短水凝胶达到平衡所需要的时间，可使用水凝胶泡沫体。水凝胶泡沫体可通过聚合物在气泡存在下进行交联来制备。所制备的具有宏观气泡孔的水凝胶泡沫体将具有类似于海绵的开孔结构，所不同的在于其孔径一般要大一个数量级。
水凝胶可用于许多与上面所描述的聚氧杂酯相同的用途，例如作为伤口敷料，因为交联水凝胶耐久、非抗原性并且水蒸汽和代谢物可透，同时还能牢靠地覆盖伤口以防止细菌感染。水凝胶也可用于一般的涂层，特别是医疗用涂层。该水凝胶涂层可提供一种光滑和滑溜的表面并防止细菌在医疗器械表面上移生。例如，水凝胶可用作导尿管表面上的涂层以改善其生物相容性。水凝胶还可用于各种各样需要该水凝胶的机械溶胀作用的场合，例如在导管中作为一种生物相容弹性体的掺混组分(例如，美国专利5,468,253中描述的弹性体，在此收作参考)。另外，水凝胶还可用于药物释放或酶底物的固定或细胞囊封。水凝胶的其它用途在文献中也有所描述，其中许多在《生物用途水凝胶及可生物降解聚合物》(美国化学学会出版)第一章中做了讨论(在此收作参考)。
形成交联结构的交联反应可按多种多样方式实施。例如，聚合物可在合成的过程中进行交联，例如利用多官能单体或低聚物。然而，在其它时候交联也是有利的。例如，交联可在器材制造期间实施，例如在器材注塑之前通过向共聚物中加入一种热引发剂来实现。另外，用光引发剂达到可聚合区的交联，可在立体平版印刷(stereolithography)成形器件期间完成。欧洲专利申请93305586.5描述了实施立体平版印刷的方法(用可光聚合材料)。如同前面所讨论的，光引发可用于活体内使本发明共聚物发生交联来处理各种各样伤口，例如防粘连和伤口封合。涂层也可施加到器材上并就地交联以形成与器材表面共形的薄膜。
在本发明另一种实施方案中，本发明聚氧杂酯和聚合物共混物可用于组织工程领域作为细胞载体。适当的组织支架结构乃是技术上已知的，例如美国专利5,306,311中描述的假体关节软骨；WO94/25079中描述的多孔可生物降解支架；以及WO93/08850中描述的血管预成形植入物(在此全部收作参考)。在组织支架内接种和/或培养细胞的方法在技术上也是已知的，例如EPO422209B1、WO88/03785、WO90/12604和WO95/33821(全部收入本文作为参考)中描述的那些方法。
下面给出的例子仅用于说明，不拟从任何意义上构成对本发明范围的限制。在本发明范围和精神之内许许多多其它实施方案对于本领域技术人员乃是显而易见的。
实施例13，6-二氧杂辛二酸二甲酯的制备 二酸，3，6-二氧杂辛二酸是通过三甘醇的氧化合成的。氧化是在配备温度计、加料漏斗、气体吸收管和磁搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶中进行的。反应烧瓶放低到油浴中，油浴放在磁搅拌器上。向反应烧瓶中加入157.3mL60％硝酸溶液；将37.0 g三甘醇加到加料漏斗中。烧瓶内的物料加热到78～80℃。装有0.5g乙二醇和1mL浓硝酸的试管放在水浴中加热至开始出现褐色烟雾。然后，将该物料加入到反应烧瓶中。混合物搅拌数分钟；然后，小心地加入乙二醇。必须极其小心地监视加入速率，以便使反应处于控制之下。加入速率应慢到以使放热反应混合物的温度保持在78～82℃。加料完毕(80min)之后，反应混合物再在78～80℃维持1h。随后在继续维持该温度范围的同时，在减压下(水吸)蒸馏出多余硝酸和水。使糖浆状残余物冷却；出现一些固体。该反应产物具有二羧酸应有的IR(红外)和NMR(核磁共振)谱；粗产物直接用于酯化。
粗3，6-二氧杂辛二酸的酯化实施过程如下向装有36g粗二酸的反应烧瓶中加入110mL甲醇。将其在室温下搅拌3日，然后加入15g碳酸氢钠，再搅拌过夜。混合物经过滤以去掉固体。向母液中另外加入10g碳酸氢钠；该混合物搅拌过夜。再次过滤该混合物；母液进行分馏。
酯化产物的NMR分析表明是一种三甘醇酸(triglycolate)二甲酯(78.4mol％)和三甘醇酸单甲酯(21.6mol％)的混合物。未观察到二酸的显著缩合。
实施例2由3，6-二氧杂辛二酸甲酯和乙二醇制备聚氧杂酯 在适合缩聚反应的火焰干燥、机械搅拌的50mL玻璃反应器中，加入20.62g(约0.1摩尔)来自实施例1的3，6-二氧杂辛二酸甲酯、18.62g(0.3摩尔)蒸馏的乙二醇以及0.0606mL 0.33M辛酸亚锡在甲苯中的溶液。用氮气吹扫反应器并放空之后，温度在26h时间内逐步升高到180℃。然后，在180℃的温度再保持20h；在一个大气压氮气下的该整个加热期间，收集生成的甲醇。让反应烧瓶冷却至室温；然后在减压(0.015～1.0mm)下将其在约32h期间慢慢加热到160℃，在此期间，收集另外的馏出液。160℃的温度维持4h，此后采集数克生成的聚合物样品。据发现，该样品的特性粘度，在六氟异丙醇(HFIP)中、25℃、0.1g/dl的浓度下进行测定，是0.28dl/g。聚合反应在减压下继续进行，在此约16h期间温度逐渐从160℃升高到180℃；在180℃的温度下再维持8h，在此时采集聚合物样品，结果发现，特性粘度等于0.34dl/g。反应在180℃和减压下再继续8h。生成的聚合物的特性粘度，在HFIP中、25℃和0.1g/dl的浓度下进行测定，是0.40dl/g。
实施例3采用3，6，9-三氧杂十一烷二酸和乙二醇制备聚氧杂酯 在适合缩聚反应的火焰干燥、机械搅拌的250mL玻璃反应器中，加入44.44g(0.2摩尔)3，6，9-三氧杂十一烷二酸、62.07g(1.0摩尔)蒸馏乙二醇和9.96mg氧化二丁基锡。用氮气吹扫反应器并放空之后，反应烧瓶中的物料在一个大气压氮气下、约32h时间内逐步加热到180℃，在此期间收集生成的水。让反应物料冷却至室温。然后，反应物料在减压下(0.015～1.0mm)加热，在约40h时间内将温度逐步升高到180℃；在此期间，收集另外的馏出液。聚合反应在减压下继续进行，此间温度在180℃下再维持16h。生成的聚合物的特性粘度，在HFIP中、25℃和0.1g/dl的浓度下进行测定，是0.63dl/g。
实施例4
由聚二醇二酸和乙二醇制备聚氧杂酯 在(适合缩聚反应的)火焰干燥、机械搅拌的500mL玻璃反应器中，加入123.8g(0.2摩尔)聚二醇二酸(分子量约619)、62.07g(1.0摩尔)蒸馏乙二醇和9.96mg氧化二丁基锡。反应器用氮气吹扫反应器并放空之后，反应烧瓶中的物料在一个大气压氮气下、约32h时间内逐步加热到200℃，在此期间收集生成的水。反应烧瓶在减压下(0.015～1.0mm)在约24h时间内从室温逐步加热到140℃，在此期间收集另外的馏出液。在此阶段采集约10g聚合物样品，结果发现其特性粘度，在HFIP中、25℃、0.1g/dl下测定，是0.14dl/g。聚合反应在减压下继续进行，此间温度从140℃在约8h内加热到180℃，然后在180℃再维持8h。再次采集聚合物样品，结果发现其特性粘度等于0.17dl/g。然后，反应温度升高到190℃并在此温度减压下再维持8h。生成的聚合物的特性粘度，在HFIP中、25℃和0.1g/dl的浓度下测定，是0.70dl/g。
实施例5聚氧杂酯/己内酯/碳酸1，3-亚丙酯按5/5/5重量比的共聚物在火焰干燥、50mL单颈圆底烧瓶中，加入5g等分的特性粘度0.14dl/g的实施例4的聚氧杂酯、5.0g(0.0438摩尔)ε-己内酯、5.0g(0.0490摩尔)碳酸1，3-亚丙酯和0.0094mL0.33M辛酸亚锡在甲苯中的溶液。
烧瓶配备了磁性搅拌棒。反应器以氮气吹扫三次，然后将氮气放空。反应混合物加热到160℃并在此温度保持约6h。共聚物在真空(0.1mmHg)下、80℃干燥约16h以除掉任何未反应单体。该共聚物的特性粘度，在HFIP、25℃和0.1g/dl的浓度下测定，是0.34dl/g。共聚物在室温下呈粘稠液体。聚氧杂酯/PCL/PTMC的摩尔比按照NMR分析是47.83/23.73/28.45。
实施例6聚氧杂酯/己内酯/乙交酯按6/8.1/0.9重量比的共聚物在火焰干燥、25mL单颈圆底烧瓶中，加入6g特性粘度0.17dl/g的实施例4的聚氧杂酯、8.1g(0.0731摩尔)ε-己内酯、0.9g(0.008摩尔)乙交酯和0.0080mL0.33M辛酸亚锡在甲苯中的溶液。烧瓶配备了磁性搅拌棒。反应器以氮气吹扫三次，然后将氮气放空。反应混合物加热到160℃并在此温度保持约18h。该共聚物的特性粘度，在HFIP、25℃和0.1g/dl的浓度下测定，是0.26dl/g。共聚物在室温下呈固体。聚氧杂酯/PCL/PGA/己内酯的摩尔比按照NMR分析是56.54/37.73/3.79/1.94。
实施例7体外水解实施例3的聚氧杂酯分别在50℃和回流温度下进行体外水解试验。100mg聚氧杂酯样品在100mL磷酸盐缓冲液(0.2M在磷酸盐中的溶液、pH7.27)中，在50℃下经过约7日完全水解，而在回流下，它经过约16h后便完全水解。
实施例8体外水解实施例2的聚氧杂酯在50℃和回流温度下进行体外水解试验。100mg聚氧杂酯样品在100mL磷酸盐缓冲液(pH7.27)中、50℃，经过约25日完全水解，而在回流下，它经过约16h便完全水解。
实施例9基于聚乙二醇二酸和聚乙二醇的聚氧杂酯的制备向适合缩聚反应的火焰干燥、250mL二颈烧瓶中，加入15.13g聚乙二醇二酸(分子量619g/m；0.02444摩尔)、15.0g聚乙二醇(分子量600g/m；Aldrich公司；0.025摩尔)、3.18g乙二醇(分子量62.07g/m，0.0512摩尔)，在高真空和室温下干燥过夜。次日，加入2.5mg二丁基锡氧化物(分子量248.92)。随后，反应物料在一个大气压氮气下在16h内逐步加热到200℃，此间收集馏出液。让反应烧瓶冷却至室温并减压。当处于真空时，将其逐步加热到180～200℃，并在此温度一直进行到获得要求的分子量。生成的共聚物的特性粘度是0.63dl/g。
实施例10基于聚乙二醇二酸和聚乙二醇的聚氧杂酯水凝胶的制备向适合缩聚反应的火焰干燥、250mL二颈烧瓶中，加入77.34g聚乙二醇二酸(分子量619；0.125摩尔)、63.60g聚乙二醇(分子量600；Aldrich公司；0.106摩尔)、15.52g乙二醇(分子量62.07，0.2 5 0摩尔)以及2.55g三羟甲基丙烷(分子量134.18；0.019摩尔)，在高真空和室温下干燥过夜。次日，加入12.5mg二丁基锡氧化物(分子量248.92)。随后，反应物料在一个大气压氮气下在16h内逐步加热到190～200℃，此间收集馏出液。让反应烧瓶冷却至室温并减压。当处于真空时，将其逐步加热到170℃，并在此温度保持约22h。生成的粘稠聚合物转移到托盘上以便在真空烘箱内脱挥发分，直至形成薄膜。形成的薄膜为浅褐色。它在水中溶胀，并发现在约两周内消失。
实施例11基于己二酸和聚乙二醇二酸和聚乙二醇的聚氧杂酯共聚物的制备下面是如何制备聚氧杂酯共聚物的例子。向适合缩聚反应的火焰干燥、250mL二颈烧瓶中，加入15.13g聚乙二醇二酸(分子量619g/m；0.02444摩尔)、0.893g己二酸(分子量146.14g/m；0.00611摩尔)、15.0g聚乙二醇(分子量600g/m；Aldrich公司；0.025摩尔)、3.18g乙二醇(分子量62.07g/m，0.0512摩尔)，在高真空和室温下干燥过夜。次日，可加入适当用量的适当催化剂(即，2.5mg二丁基锡氧化物)。随后，反应物料在一个大气压氮气下在16h内逐步加热到200℃，此间收集馏出液。让反应烧瓶冷却至室温并减压。当处于真空时，将其逐步加热到高温(180～200℃或更高)并在高温下一直保持到获得要求的分子量。生成的共聚物的酯部分在本性上是约20％己二酸酯。尽管初始进料中，按摩尔计富含乙二醇，但在生成的共聚物中基于二醇的部分比基于聚乙二醇的部分形式者要高得多，这是因为相对挥发度之间的差别所致。
权利要求
1.一种防止动物体内组织之间形成粘连的方法，包括在要防止粘连的动物组织之间放置无菌防粘隔层，其中无菌防粘隔层由聚氧杂酯制成，该聚氧杂酯具有通式IA的第一二价重复单元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-]IA以及选自下列通式的第二重复单元[-O-R4-]AII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R5-C(O)]P-O-)LGXI及其组合，其中R1、R’1、R2和R’2独立地是氢或1～8个碳原子的烷基基团；R3是2～12个碳原子的亚烷基单元或者是下列通式的氧化烯基基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2～约5的整数，D是约0～约2,000的整数，E是约2～约5的整数，除非D是0时E将是2～12的整数；R4是2～8个碳原子的亚烷基单元；A是1～2,000的整数；R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)5-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7独立地是氢或1～8个碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2～6的整数；B是1～n的整数，并使得通式III的数均分子量小于约200,000；P是1～m的整数，并使得通式XI的数均分子量小于约1,000,000；G代表从原来含有1～约200个羟基基团的醇的羟基基团中去掉1～L个氢原子的残基；L为约1～约200的整数。
2.权利要求1的方法，其中另外还存在第三二价重复单元，其通式为[-O-C(O)-R30-C(O)-] IB其中R30是亚烷基、亚芳基、芳基亚烷基、取代的亚烷基、取代的亚芳基和取代的烷基亚芳基，条件是R30不得是-[C(R1)(R2)]1～2-O-(R3)-O-[C(R’1)(R’2)]1～2-。
3.权利要求1的方法，其中聚氧杂酯所含通式III的数均分子量小于100,000。
4.权利要求1的方法，其中脂族聚氧杂酯具有下列重复单元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)C-(O)-]和[(O-R4)A-]。
5.权利要求1的方法，其中脂族聚氧杂酯具有下列重复单元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-]；[-O-R4-]A；和[O-R5-C(O)-]B。
6.权利要求5的方法，其中R3是氧化烯基基团。
7.权利要求6的方法，其中第一重复单元由选自3，6-二氧杂辛二酸、3，6，9-三氧杂十一烷二酸及其组合的二羧酸衍生而来。
8.权利要求5的方法，其中第二重复单元由选自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其组合的二醇衍生而来。
9.权利要求5的方法，其中至少一种第二重复单元由乙二醇衍生而来。
10.权利要求1的方法，其中至少一种第二重复单元由选自乙交酯、丙交酯、ε-己内酯及其组合的内酯衍生而来。
11.权利要求7的方法，其中聚氧杂酯具有两种第二重复单元，其中第二重复单元之一是选自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其组合的二醇，而另一重复单元是选自乙交酯、丙交酯、ε-己内酯及其组合的内酯。
12.权利要求1的方法，其中脂族聚氧杂酯具有下列重复单元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-][-O-R4-]A；和([-O-R5-C(O)]P-O-)LG。
13.权利要求2的方法，其中聚氧杂酯具有下列重复单元[-O-C(O)-R30-C(O)-]，[-O-R’4]A’，[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-]，[-O-R4]A，和[O-R5-C(O)-]其中R4和R’4独立地选自2～8个碳原子的亚烷基基团；A和A’独立地是1～约2,000的整数。
14.权利要求2的方法，其中聚氧杂酯共聚物具有通式[-O-C(O)-R30-C(O)-][-O-R’4]A’[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-][-O-R4]A-([-O-R5-C(O)]P-O-)LG其中R4和R’4独立地选自2～8个碳原子的亚烷基基团；A和A’独立地是1～约2,000的整数。
15.权利要求1的方法，其中聚氧杂酯共聚物连接着一个或多个可聚合区。
16.权利要求1的方法，其中聚氧杂酯共聚物经过了交联。
17.权利要求16的方法，其中聚氧杂酯共聚物借助加入偶联剂而发生了交联。
18.权利要求16的方法，其中交联的聚氧杂酯共聚物与水进行了接触从而形成水凝胶。
19.权利要求2的方法，其中隔层是薄膜。
20.权利要求2的方法，其中隔层是泡沫体。
21.权利要求2的方法，其中隔层是毡子。
22.权利要求2的方法，其中隔层是凝胶。
23.权利要求2的方法，其中隔层是液体。
24.权利要求1的方法，其中聚氧杂酯与选自下列的第二聚合物共混内酯型聚合物与通式III和XI描述的重复单元的均聚物和共聚物、脂族聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚乙烯类共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(四氢呋喃)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、可吸收聚草酸酯、可吸收聚酐及其组合。
25.一种脂族聚氧杂酯，具有通式如下的第一重复单元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-]以及第二重复单元是[-O-R4-]A；以及[-O-R5-C(O)-]B，其中R1、R’1、R2和R’2独立地是氢或1～8个碳原子的烷基基团；R3是2～12个碳原子的亚烷基单元或者是下列通式的氧化烯基基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2～约5的整数，D是约0～约2,000的整数，E是约2～约5的整数，除非D是0时E将是2～12的整数；R4是2～8个碳原子的亚烷基单元；A是1～2,000的整数；R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)5-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7独立地是氢或1～8个碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2～6的整数；B是1～n的整数，并使得通式III的数均分子量小于约200,000。
26.权利要求25的脂族聚氧杂酯，其中R3是氧化烯基基团。
27.权利要求26的脂族聚氧杂酯，其中第一重复单元由选自3，6-二氧杂辛二酸、3，6，9-三氧杂十一烷二酸及其组合的二羧酸衍生而来。
28.权利要求25的脂族聚氧杂酯，其中第二重复单元由选自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其组合的二醇衍生而来。
29.权利要求25的脂族聚氧杂酯，其中第二重复单元由乙二醇衍生而来。
30.权利要求25的脂族聚氧杂酯，其中第二重复单元由选自乙交酯、丙交酯、ε-己内酯及其组合的内酯衍生而来。
31.权利要求27的脂族聚氧杂酯，其中脂族聚氧杂酯具有两个第二重复单元，其中第二重复单元之一是选自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其组合的二醇，而另一重复单元是选自乙交酯、丙交酯、ε-己内酯及其组合的内酯。
全文摘要
本发明描述一种通过在动物组织之间放置无菌聚氧杂酯防粘隔层以防止动物体内组织之间形成粘连的方法。
文档编号A61K31/765GK1379677SQ00814439
公开日2002年11月13日 申请日期2000年8月15日 优先权日1999年8月17日
发明者R·S·贝兹瓦达, D·D·雅米奥科夫斯基 申请人:伊西康公司