专利名称：作为磷酸二酯酶vii抑制剂的咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物， 式I中R1为H、A、苄基、茚满-5-基、1，2，3，4-四氢化萘-5-基、硫芴-2-基，或未取代或被Hal、A、A-CO-NH、苄氧基、烷氧基、COOH或COOA一-、二-、或三取代的苯基，R2为H或A，X为O或S，Hal为F、Cl、Br或I，A为1-6个C原子的烷基。
本发明进一步涉及式I化合物在制备控制下列疾病的药物中的用途过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
例如，M.Trkovnik等在Org.Proced.Int.(1987)，19(6)，450-5或V.L.Savel′ev等在Khim.-Farm.Zh.(1983)，17(6)，697-700中描述了苯并吡喃并咪唑。
例如，V.L.Savel′ev等在Khim.Geterotsikl.Soedin.(1980)，(4)，479-83中公开了苯并噻喃并咪唑衍生物。
本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。
已发现式I化合物及其盐具有非常有价值的且具有良好耐受性的药理学性质。
尤其是它们对“咯利普兰-敏感性”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的表现出特异性的抑制作用。
可用如M.A.Giembycz等在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中所述的方法确定式I化合物的生物活性。
通过测定化合物的IC50值(抑制酶活性达50％)所需的抑制剂浓度，确定其对cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的亲合力。
用均化SK-N-SH神经母细胞瘤细胞代替T淋巴细胞进行测定，并用CI-930抑制PDE III。后者为选择性PDE III抑制剂(J.A.Bristol等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。
式I化合物可用来治疗哮喘病。
如可用与T.Olson，Acta allergologica 26，438-447(1971)类似的方法测定其抗哮喘作用。
因为cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M 681和K.Miyamoto，M 682，于Abstracts of the American Society for Bone andMineral Research 18th，Annual Meeting，1996)，所以式I化合物可用来治疗骨质疏松症。
所述化合物还对TNFα(肿瘤坏死因子)的产生表现出拮抗作用，从而适用于治疗过敏性疾病和炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植物排斥反应、恶病质和脓毒病。
式I物质的消炎作用和其对自身免疫性疾病如多发性硬化或类风湿性关节炎的治疗功效可用与N.Sommer等，Nature Medicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)类似的方法确定。
所述化合物可用于治疗恶病质。其抗恶病质作用可用恶病质TNF-依赖性模型测试(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95，2367 ff(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477 ff(1997))。
PDE VII抑制剂也可抑制肿瘤细胞的生长，并因而适用于肿瘤的治疗(对PDE IV抑制剂，参见D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75 ff(1998))。
它们还可用于治疗脓毒病和记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS，还可治疗T-细胞-依赖性疾病(L.Li等，Science，1999，283，848-851)。
本发明进一步涉及磷酸二酯酶VII抑制剂在制备控制下列疾病的药物中的用途过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
因PDE VII抑制作用，式I化合物可用作人用和兽医用的活性药物成分。
A为有1-6个C原子的烷基并具有1、2、3、4、5或6个C原子并优选甲基、乙基或丙基，也优选为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有正戊基、新戊基、异戊基或己基。A也可为环烷基如环己基。
烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
Hal优选F或Cl。
A-CO-NH优选乙酰氨基。
如，通过在惰性溶剂如乙醇中使等当量的碱和酸反应后蒸发，式I的碱可用酸转化成相关的酸加成盐。特别适用于该反应的酸是可提供生理学上可接受的盐的哪些酸。因此，可用无机酸，如，硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，和有机酸，特别是脂族酸、脂环酸、芳基脂族酸、芳香羧酸或杂环单或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸。可用与生理学上可接受的酸所成的盐，如，苦味酸盐，来分离和/或纯化式I化合物。
本发明进一步涉及含至少一种式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/或一种它的生理学上可接受的盐和/或溶剂的药物制剂，以控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
通常要求所述物质以每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg剂量给药。日剂量优选约0.02-10mg/kg体重。然而，每个病人的具体剂量取决于多种因素，如所用具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食习惯、给药的时间和途径、排泄速度、药物组合及要治疗的具体病症的严重程度。优选口服给药。
所述药物制剂可用作人体用药或兽药。适用的载体为适于肠内(如口服)、不经肠或局部给药且不与所述新化合物反应的有机或无机物，如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、矿脂。具体用于口服给药的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、悬液和滴剂，直肠给药的是栓剂，不经肠给药的是溶液，优选油或水溶液，还有悬液、乳浊液或植入物，局部给药的是软膏、乳膏或撒粉。所述的新化合物也可被冻干，所生成的冻干物可用于如制备注射产品。所述制剂可被灭菌和/或包含赋形剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响其渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或几种其它活性成分，如一或多种维生素。
本发明特别涉及列于下列实施例中的作为PDE VII抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐和/或溶剂，以及它们在制备控制下列疾病的药物中的用途过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
实施例1-苯基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-苄基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环己基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环戊基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丁基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-异丙基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丙基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-乙基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-甲基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，2-甲基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-苯基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-苄基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环己基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环戊基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丁基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-异丙基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丙基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-乙基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-甲基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，2-甲基-[1]苯并噻喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2-氯苯基-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-甲基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-氟苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2，4-二甲基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2，4-二氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2，5-二氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-乙酰氨基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2-氟苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-氟苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2-苄氧基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2，6-二甲基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(茚满-5-基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2-甲氧基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2，3-二甲基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-(1H)-4-酮，1-(2，3-二氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2，5-二甲基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(1，2，3，4-四氢化萘-5-基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(硫芴-2-基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-甲氧基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-羧基-2-甲基-苯基)-[1]苯并吡喃并[3，4-d]咪唑-4-(1H)-酮，下列实施例涉及药物制剂
权利要求
1.作为磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物， 其中R1为H、A、苄基、茚满-5-基、1，2，3，4-四氢化萘-5-基、硫芴-2-基，或未取代或被Hal、A、A-CO-NH、苄氧基、烷氧基、COOH或COOA一-、二-、或三取代的苯基，R2为H或A，X为O或S，Hal为F、Cl、Br或I，A为有1-6个C原子的烷基。
2.药物制剂，其特征在于含有至少一种权利要求1的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/或其一种生理学上可接受的盐和/或其一种溶剂化物。
3.权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物在制备控制下列疾病的药物中的用途过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
4.磷酸二酯酶VII抑制剂在制备控制下列疾病的药物中的用途过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、银屑病和其它皮肤病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、Crohn’s病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
全文摘要
本发明涉及式(I)的咪唑衍生物,其中的R
文档编号A61P35/00GK1382146SQ00814402
公开日2002年11月27日 申请日期2000年10月10日 优先权日1999年10月21日
发明者M·埃根维勒, J·罗胡斯, M·沃夫, M·加森, O·佩施克 申请人:默克专利股份公司