西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/790, 979的优 先权权益，标题为"Transdermal Delivery of Sildenafil and Other Phosphodiesterase Type 5Inhibitors (西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送），" Fossel等人， 将61/790, 979全部引入本文作为参考。
技术领域
[0003] 本发明大体涉及西地那非（sildenafil)和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递 送。
【背景技术】
[0004] 5型磷酸二酯酶抑制剂是用于在对供给阴茎海绵体的血管的衬里（lining)平滑 肌细胞中阻断5型磷酸二酯酶对环鸟苷酸的降解作用的药物。这些药物通常用于治疗勃起 功能障碍。
[0005] 5型磷酸二酯酶抑制剂通常是口服递送的。目前，FDA尚未批准5型磷酸二酯酶抑 制剂的任何透皮制剂。因此，需要用于透皮递送临床有用量的5型磷酸二酯酶抑制剂的系 统和方法。
【发明内容】
[0006] 本发明大体涉及西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送。本发明的主 题，在一些情况下，涉及相关的产品、具体问题的可选解决方案和/或一种或多种系统和/ 或制品的多种不同的用途。
[0007] 在一个方面，本发明大体涉及用于局部递送至受试者皮肤的组合物。根据一组实 施方案，该组合物包含约8-9重量％的丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在另 一组实施方案中，该组合物包含至少约5重量％浓度的离子盐、约8-9重量％的丙二醇和5 型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。
[0008] 在另一组实施方案中，至少约80重量％的该组合物包含至少约5重量％浓度的至 少一种离子盐、约8-9重量％的丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。在一些情况 下，所述组合物还可包含氧化氮氧化氮供体（nitric oxide donor)。
[0009] 在另一组实施方案中，所述组合物包含以下物质或基本上由以下物质组成：水、苯 甲酸钠、葡萄糖酸内酯、浓度为至少约5重量％的离子盐、氯化钾、约8-9重量％的丙二醇、 黄原胶、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、聚山梨醇酯表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、角鲨烷，和 /或5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。还在另一组实施方案中，所述组合物包含以下物 质或基本上由以下物质组成：水、苯甲酸钠、葡萄糖酸内酯、浓度为至少约5重量％的离子 盐、氧化氮供体、氯化钾、约8-9重量％的丙二醇、黄原胶、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、聚山梨醇 酯表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、角鲨烷和/或5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。
[0010] 还在另一组实施方案中，所述组合物包含浓度不超过所示浓度的±20%的下列化 合物的每一种：浓度为约35重量％至约45重量％的水、浓度小于约1重量％的苯甲酸钠、 浓度为约1重量％至约2重量％的葡萄糖酸内酯、浓度为至少约5重量％的离子盐、浓度为 约4重量％至约6重量％的氯化钾、浓度为约0重量％至约10重量％的氧化氮氧化氮供 体、浓度为约8重量％至约9重量％的丙二醇、浓度小于约1重量％的黄原胶、浓度为约5 重量％至约10重量％的硬脂酸甘油酯、浓度为约5重量％至约10重量％的鲸蜡醇、浓度为 约1重量％至约3重量％的聚山梨醇酯表面活性剂、浓度小于约2重量％的肉豆蔻酸异丙 酯、浓度小于约2重量％的油酸、浓度为约3重量％至约5重量％的角鲨烷，和/或浓度为 约5重量％至约10重量％的5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐。
[0011] 本文公开了若干种方法向受试者给药组合物以预防或治疗具体病症。应当理解， 在本发明的每一这样的方面中，本发明还具体地包括用于治疗或预防该具体病症的组合 物，和该组合物在制备用于治疗或预防该具体病症的药物中的用途。
[0012] 本发明的其它优势或新颖特征通过后续详述的各种本发明的非限制性实施例会 更清楚。当本发明说明书与引入作为参考的文献包括相矛盾和/或不一致的内容时，在无 明显错误的情况下以本说明书为准。如果两篇或多篇引入作为参考的文献包括彼此矛盾和 /或不一致的内容时，以具有较晚有效日期的文献为准。
[0013] 发明详述
[0014] 本发明大体涉及西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送。尽管之前已 经描述了西地那非以乳膏和其他局部制剂的形式透皮运输，但是之前并未认识到丙二醇能 作为透皮增强剂。但是，在本发明的一些方面，一定浓度的丙二醇可对西地那非和其他5型 磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送具有令人惊讶的效果，例如，在大多数情况下使透皮递送的 量增加一倍。
[0015] 丙二醇通常在透皮制剂中用作润滑剂，例如，用以改善乳膏的触感或外观。含有更 多丙二醇的乳膏或其他透皮制剂感觉更"光滑"。丙二醇在之前还在各种制剂类型中被用作 防腐剂、干燥剂和能够降低水的熔点的成分。但是，并未认识到丙二醇具有与西地那非或其 他5型磷酸二酯酶抑制剂的任何实质性的分子间相互作用，也从未鉴定丙二醇为可用于提 高透皮递送速率的成分。因此，本文令人惊讶且意料不到地发现，在一些实施方案中，相比 于其他浓度的丙二醇，在含西地那非的透皮制剂中8-9% (重量）浓度的丙二醇几乎将运输 至受试者血液的西地那非的量提高一倍。
[0016] 5型磷酸二酯酶抑制剂是阻断5型磷酸二酯酶对环鸟苷酸的降解作用的药物，例 如在供给阴茎海绵体的血管的衬里平滑肌细胞中。勃起的一部分生理过程涉及由于性刺激 导致在海绵体脉管系统中的氧化氮（N0)的释放。N0激活酶即鸟苷酸环化酶，该酶导致环鸟 苷酸（cGMP)的水平增加，引起为该海绵体供血的血管的平滑肌松弛，从而导致增加的血流 和勃起。因此，PDE5抑制剂抑制cGMP被5型磷酸二酯酶降解，从而在性刺激过程中增加到 阴茎的血流。
[0017] 因此，本发明的一些实施方案涉及用于递送5型磷酸二酯酶抑制剂和/或其盐至 受试者的组合物。在一些实施方案中，组合物包含在不利的生物物理环境中的5型磷酸二 酯酶抑制剂和/或其盐，其用于局部递送至受试者的皮肤。在一些实施方案中，组合物还包 含氧化氮供体。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种化合物，其稳定和/或以其他 方式促进储存和/或递送的效力（例如，有或没有氧化氮供体）。
[0018] 5型磷酸二酯酶抑制剂的非限制性实例包括，但不限于，阿伐那非（avanafil)、罗 地那非（lodenafil)、米罗那非（mirodenafil) (pKa 6. 0)、西地那非（或其类似物，例如，红 地那非（actetildenafil)、羟基红地那非或二甲基西地那非）、他达拉非（他达拉非）（pKa 18)、伐地那非（vardenafil) (pKa 3· 4、6· 7、8· 8 和 14)、乌地那非（udenafil) (pKa 10. 53)、 红地那非或硫代艾地那非（thiomethisosildenafil)。这些化合物的结构分别如下所示：
[0021] 此外，本发明的各个方面涉及包含5型磷酸二酯酶抑制剂的组合物，用于透皮递 送或局部施用至受试者。其他化合物，例如5型磷酸二酯酶抑制剂的盐或衍生物（包括上 述化合物的的盐或衍生物）也包括在其他实施方案中；因此，应理解，在本文所述的使用5 型磷酸二酯酶抑制剂任何实施方案中，其仅作为示例，并且作为5型磷酸二酯酶抑制剂的 替代和/或除5型磷酸二酯酶抑制剂以外，本发明的其他实施方案涉及5型磷酸二酯酶抑 制剂的盐、5型磷酸二酯酶抑制剂衍生物等。
[0022] 在一些实施方案中，局部递送（例如，局部递送5型磷酸二酯酶抑制剂，例如西地 那非）提供令人惊讶的快速起效（在约1-5分钟内）。相反地，口服相似物需要约60分钟 或更久才能产生效果。因此，本发明的方面提供用于向受试者递送有效治疗以治疗或预防 勃起功能障碍的方法和组合物。在一些实施方案中，可将所提供的局部组合物施用至女性 或男性受试者的生殖器区域（例如，男性受试者的阴茎），以在施用不到60分钟，不到45分 钟、不到30分钟或不到15分钟内治疗勃起功能障碍（例如，促进勃起）。
[0023] 5型磷酸二酯酶抑制剂或其他药用物（例如，5型磷酸二酯酶抑制剂的盐或衍生物 等）可以任何适合的浓度存在。例如，在一些情况下，该药用物存在的浓度可为所述组合物 重量的至少约0. 1 %、至少约0. 3%、至少约0. 5%、至少约0. 7%、至少约1 %、至少约2%、 至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约7. 5%、至少约8%、至 少约9%或至少约10%。在一些实施方案中，该药用物可存在的浓度不超过所述组合物重 量的约1 %、不超过约2%、不超过约3%、不超过约4%、不超过约5%、不超过约6%、不超 过约7%、不超过约8%、不超过约9%、不超过约10%、不超过约12%、不超过约15%或不 超过约20%。此外，该药用物可以天然形式和/或以一种或多种盐的形式存在。例如，如果 存在一种5型磷酸二酯酶抑制剂，其可以天然形式，和/或以一种或多种盐形式使用，例如， 5型磷酸二酯酶抑制剂（例如，阿伐那非、罗地那非、米罗那非（mirodenafil)、西地那非、他 达拉非（tadalafil)、伐地那非（vardenafil)、乌地那非、红地那非、硫代艾地那非等）的钠 盐、钾盐、镁盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐来使用。对于药用物的盐形式，"以 组合物的重量计"包括药用物的整体盐形式，例如，该药用物本身以及任何平衡离子，例如 钠、钾等。可测定药用物在组合物中的量，例如，通过使用本领域普通技术人员公知的技术， 例如 HPLC 或 HPLC/MS。
[0024] 许多5型磷酸二酯酶抑制剂可容易地从市场上获得。在一些情况下，5型磷酸二酯 酶抑制剂可以以外消旋混合物获得，例如，他达拉非（例如，（R，R)_他达拉非、（R，S)_他达 拉非、（S，R)-他达拉非和（S，S)-他达拉非）。但是，在其它情况中，一种对映异构体存在的 量可远大于另外一种。例如，组合物中至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90% 或至少约95%的5型磷酸二酯酶抑制剂可能作为对映异构体之一存在。制备或分离外消旋 5型磷酸二酯酶抑制剂的技术是公知的；参见，例如，Gao等人，"Chiral Separation of Two Pairs of Enantiomers of Tadalafil by High-Performance Liquid Chromatography, "J. Chromatogr. Sci. ,45:540-543, 2007〇
[0025] 因此，本发明的一些方面提供了组合物，其用于局部递送物质，例如药用物（例 如，药物、生物化合物等），例如上述5型磷酸二酯酶抑制剂。可将该药用物施用至受试者的 皮肤，例如人，以帮助治疗医学病症或疾病，和/或其相关症状。在一些实施方案中，本发明 提供了使用药用物治疗医学病症或疾病和/或精神失调（例如，治疗被诊断患有上述医学 病症或疾病的受试者），且在一些情况下，本发明提供了递送最小量的药用物，用以局部地 向作用区域提供有效水平的药物同时限制副作用。在一些情况下，该药用物的有效剂量可 低于口服该药用物时的有效剂量。
[0026] 在一些实施方案中，所述组合物还可包含氧化氮供体，例如，L-精氨酸和/或L-精 氨酸盐酸盐。在一些情况下，这种氧化氮供体可用于增加该组合物施用部位的局部血流量， 血流量的增加可增强该药用物的递送。在组合物中，氧化氮供体可以任何合适的浓度存 在。例如，在一些情况下，所述氧化氮供体存在的浓度为所述组合物重量的至少约1 %、至少 约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约7. 5%、至少约 8%、至少约9%或至少约10%。在一些情况下，可使用一种或多种氧化氮供体（例如，2、3、 4、5、6、7、8、9、10种等等的氧化氮供体）。在一些情况下，在组合物中，可存在不超过3、5、7 或10种氧化氮供体。
[0027] 本文所用的"氧化氮供体"是能够通过例如生物过程直接或间接地释放氧化氮和/ 或化学转移氧化氮部分至另一分子的化合物。氧化氮供体可释放氧化氮进入皮肤，和/或 组织如肌肉和/或非常接近皮肤表面的循环系统的构件中。氧化氮供体的非限制性实例包 括精氨酸（例如，L-精氨酸和/或D-精氨酸）、精氨酸衍生物（例如，L-精氨酸盐酸盐和 /或D-精氨酸盐酸盐）、硝酸甘油、多糖结合的氧化氮亲核加合物、N-亚硝基-N-取代的羟 胺，1，3-(硝基氧基甲基）苯基-2-羟基苯甲酸盐/酯等，和/或它们的任意组合和/或其 它化合物。
[0028] 除了 L-精氨酸和L-精氨酸盐酸盐，氧化氮供体的其它非限制性实例包括D-精氨 酸或L-精氨酸和/或D-精氨酸的烷基（例如，乙基、甲基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔 丁基等）酯（例如，甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等）和/或其盐，以及精氨酸的其它衍 生物和其它氧化氮供体。例如，可药用盐的非限制性实例包括盐酸盐、谷氨酸盐、丁酸盐或 羟乙酸盐（例如，生成L-精氨酸谷氨酸盐、L-精氨酸丁酸盐、L-