一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明是有关于一种磯酸二醋酶抑制剂的中间体的制备工艺，更具体地说是一种 用傅克反应合成磯酸二醋酶抑制剂的中间体的制备工艺。
【背景技术】
[000引磯酸二醋酶抑制剂（phosphodiesteras，PDEs)是一种抑制磯酸二醋酶活性的药 物。磯酸二醋酶抑制剂超家族的多样性和复杂性为多种疾病的治疗提供了新的线索。例 如，选择性的磯酸二醋酶3, 4,5抑制剂在屯、衰、哮喘、阳瘦等疾病中具有广泛的应用前景。 磯酸二醋酶抑制剂的中间体的制备工艺难度较高。磯酸二醋酶抑制剂的中间体已有文献 采用二异丙基氨基裡（LDA)或者二甲基娃基）氨基裡（LHMD巧方法来制备，W环己酬 和对氣苯甲酯氯为原料，但是该两种方法必须在-78度和-20度反应，而且要在无水无氧 条件，反应条件非常苛刻。或者采用有机金催化剂，W环己締酬和对氣苯甲酸为原料，但有 机金催化剂价格昂贵且难W获得。还有就是采用有机金催化，W环己締酬和对氣苯甲酸 为原料，该种方法催化剂昂贵，不宜购买。在公开文献"化agment based lead discovery of small molecule"巧uropean Journal of Medicinal Chemistry v47,p493-500, 2012) 和"Pyrimido[4, 5-c/]isoquinolines. 2. Synthesis and Biological Evaluation of Some 6-Alkyl-6-Aralkyl-, and 6-Aryl-l, 3-diamin〇-7, 8, 9, 10-tetrahydropyrimido [4,5-c]isoquinolones as Potential Folate Antagonists"(Journal of Medicinal 化emistry，V17，No 12,1974)中有报道中间体的制备工艺，上述文献所披露的工艺路线实 际的收率非常低，主要问题在于反应产物较难提纯，也就表示上述该两篇文献所披露的方 法缺乏工业化生产的实际应用价值。
【发明内容】
[0003] 为解决现有技术所存在的问题与缺陷，本发明的主要目的在于提供一种制备磯酸 二醋酶抑制剂的中间体的合成工艺路线，W杂环化合物、环己酬及对甲苯横酸一水物做为 原料，基于上述需求，本发明的主要目的提供一种W杂环化合物、环己酬及对甲苯横酸一水 物做为制备磯酸二醋酶抑制剂的中间体的原料，其工艺程序简单而且原料易于取得，且得 到的中间体2-(4-氣苯甲酯基）环己酬的收率较文献高，其具有实质的产业利用性，可降低 审ij备磯酸二醋酶抑制剂的中间体的成本。
[0004] 为达上述目的，本发明采用一种磯酸二醋酶抑制剂的中间体的制备工艺，其特征 在于，步骤包括（1)将杂环化合物、环己酬、对甲苯横酸一水物及甲苯进行混合并通入惰性 气体进行合成反应W得到第一反应中间物及第一副产物，蒸溜W去除甲苯及未反应完全的 杂环化合物，再利用二氯甲烧对第一反应中间物进行溶解，并用饱和小苏打水溶液洗漆，W 无水硫酸钢进行干燥，利用蒸馈去除二氯甲烧W得到第一产物；（2)将无水S氯化侣、二氯 甲烧、对氣苯甲酯氯及第一产物进行合成反应，W得到第二反应中间物，加水稀释第二反应 中间物，使得第二反应中间物分成水层及油层，对水层利用二氯甲烧进行萃取，W得到第二 产物；W及（3)将第二产物、二氧六环及盐酸混合并进行升温回流反应，再利用蒸馈去除溶 剂W得到第=反应中间物，接着利用二氯甲烧溶解第=反应中间物，再用饱和碳酸钢溶液 50ml洗漆，并用无水硫酸钢干燥，蒸馈去除二氯甲烧W得到第S产物，2-(4-氣苯甲酯基） 环己酬。
【具体实施方式】
[0005] 实施例1:制备1-(1-环己締基）嗽晚
[0006]
【主权项】
1. 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括以下 步骤： (1) 将杂环化合物、环己酮、对甲苯磺酸一水物及甲苯进行混合、并通入惰性气体进行 合成反应，以得到第一反应中间物及第一副产物，蒸馏以去除所述甲苯及未反应完全的所 述杂环化合物，再利用二氯甲烷对所述第一反应中间物进行溶解，并用饱和小苏打水溶液 洗涤，以无水硫酸钠进行干燥，利用蒸馏去除所述二氯甲烷以得到第一产物； (2) 将无水三氯化铝、二氯甲烷、对氟苯甲酰氯及所述第一产物进行合成反应，以得到 第二反应中间物，加水稀释所述第二反应中间物，使得所述第二反应中间物分成水层及油 层，对所述水层利用二氯甲烷进行萃取以得到第二产物；以及 (3) 将所述第二产物、二氧六环及盐酸混合并进行升温回流反应，再利用蒸馏去除溶剂 以得到第三反应中间物，接着利用二氯甲烷溶解所述第三反应中间物，再用饱和碳酸钠溶 液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，蒸馏去除所述二氯甲烷以得到第三产物。
2. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述杂环化合物为哌啶或吗啉。
3. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述惰性气体为氩气。
4. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第一产物为I-(1-环己烯基）哌啶 或1-(1-环己烯基）吗啉。
5. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第二产物为1-哌啶基-2-对氟苯 甲酰基环己烯或1-吗啉基-2-对氟苯甲酰基环己烯。
6. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第三产物为2-(4-氟苯甲酰基）环 己酮。
7. 如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所步骤（3)中于所述蒸馏以去除所述二 氯甲烷之后更包含利用含水量低于10%的乙醇使所述第三反应中间物重新结晶，过滤并干 燥之后得到所述第三产物。
【专利摘要】一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体的制备工艺，包括:将杂环化合物、环己酮、对甲苯磺酸一水物及甲苯进行合成反应、蒸馏以去除甲苯及未反应完全的杂环化合物，利用二氯甲烷对第一反应中间物进行溶解以得到第一产物。将无水三氯化铝、二氯甲烷、对氟苯甲酰氯及第一产物进行合成反应，加水稀释使其分成水层及油层，对水层利用二氯甲烷进行萃取以得到第二产物。将第二产物、二氧六环及盐酸混合并进行升温回流反应，再利用蒸馏去除溶剂、利用二氯甲烷溶解，再用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，蒸馏去除二氯甲烷以得到做为磷酸二酯酶抑制剂的中间体，2-(4-氟苯甲酰基)环己酮，收率为65％-68％，在制备工艺中所使用的原料易取得，经济效益可以提高。
【IPC分类】C07C45-51, C07C49-813, C07C45-56
【公开号】CN104649882
【申请号】CN201510071703
【发明人】钟天桂, 申伟成, 陈均鸿
【申请人】南通恒盛精细化工有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月11日