本发明涉及一种药物制剂领域，尤其涉及一种米力农的制备方法。
背景技术：
：米力农(Milrinone)是l，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5甲腈通用名称，分子式：C12H9N3O。米力农是一种磷酸二酯酶抑制剂，作为一种非儿茶酚胺、非洋地黄类的正性肌力药，适用于治疗顽固性心力衰竭和已经发生洋地黄中毒的心力衰竭病人。在治疗充血性心力衰竭和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用，在美国等多国，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。米力农是氨力农的同系药物，其作用机理与氨力农相同，但其效力比氨力农强，口服和静脉注射均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，同时没有血小板减少和低血压等不良反应。磷酸二酯酶是一组广泛存在于心血管系统，具有反应特异性和作用底物特异性的酶。磷酸二酯酶通过催化环核苷酸的水解而终止其作用，磷酸二酯酶抑制剂通过抑制磷酸二酯酶的功能而提高细胞内环核苷酸的浓度，以第二信使产生血流动力学效应。新近的研究显示米力农还有解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注的作用，其不良反应发生率较低。米力农的制备主要是采用1-(4-吡啶基)-丙酮作为起始原料，常见的1-(4-吡啶基)-丙酮的制备方法主要有以下几种：(1)1-(4-吡啶基)-丙酮的合成路线该反应副产物多，同时苯基锂价格昂贵，对水非常敏感，所用到的试剂必须经过无水处理，反应过程中还要用氮气保护，操作繁琐，因此该方法不但条件苛刻，而且可能将有毒物质苯带入产品，不利于工业生产。(2)1-(4-吡啶基)-丙酮的合成路线此路线需控制温度在0℃，对温度的控制要求比较高，而且采用二硫化碳作为溶剂，对人身健康危害比较大。(3)1-(4-吡啶基)-丙酮的合成路线该反应采用氯仿作为溶剂，毒性大，对人身健康危害比较大。采用1-(4-吡啶基)-丙酮作为初始原料制备米力农，现有技术有以下两条合成路线：(1)米力农的合成路线该路线采用1-(4-吡啶基)-丙酮和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇缩合得到1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙氧基甲基酮，最后在与氰基乙酰胺反应得到目标产物米力农。(2)米力农的合成路线该路线采用1-(4-吡啶基)-丙酮和原甲酸三乙酯缩合得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，最后在与氰基乙酰胺环合生成米力农。综合分析以上合成路线，现有的米力农初始原料1-(4-吡啶基)-丙酮合成路线成本高，条件苛刻，对人身健康存在安全隐患；采用1-(4-吡啶基)-丙酮合成米力农的路线中，N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇比原甲酸三乙酯价格较昂贵，且更不稳定，对使用和储存的要求高，而且工艺中采用索氏提取器抽提再重结晶，操作繁琐；最后一步采用氰基乙酰胺为环合剂是以甲醇钠为催化剂，甲醇钠腐蚀性强，对水敏感，不利于保存和设备维护。因此，因此亟需寻找一种成本低廉、反应条件温和，对人体不伤害的米力农制备方法。技术实现要素：为解决上述技术问题，本发明提供了一种米力农的制备方法，包括以下步骤：(1)1-(4-吡啶基)-丙酮的制备a、先将4-甲基吡啶和马来酸酐在溶剂中混合，再加入催化剂，维持温度在30～45℃，不断搅拌，并缓慢加入丙醇反应30～60min；b、再将步骤a中得到的反应物进行蒸发，再用丙酮进行萃取，最后用无水硫酸铜进行干燥、过滤得到1-(4-吡啶基)-丙酮；(2)1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制备a、在步骤(1)制备得到的1-(4-吡啶基)-丙酮中，加入原甲酸三乙酯、马来酸酐和马来酸，维持温度在20～45℃，反应1～3h；b、将步骤a得到的反应物进行蒸发去除马来酸酐和马来酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮；(3)米力农的制备a、在步骤(2)制备得到的1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮中，加入乙醇、丙酮和丙二腈，维持温度在40～65℃，反应1～5h，得到米力农粗品；b、在步骤a得到的米力农粗品中，加入N，N一二甲基甲酰胺，并搅拌至米力农粗品溶解，再加入吸附剂、过滤、干燥得到米力农纯品。其中，步骤(1)中所述的溶剂为二甲烷、正己烷、环己烷、甲苯和二甲苯中的任意一种或几种的组合。其中，步骤(1)中所述的催化剂为硫酸、磷酸和乙酸中的任意一种或是几种的组合。其中，步骤(1)b中，所述蒸发的温度为50～75℃，时间为0.5～1.5h。其中，步骤(2)b中，所述蒸发的温度为40～65℃，时间为1～2.5h。其中，步骤(3)中所述的吸附剂为活性炭、活性白土。其中，步骤(1)中所述的4-甲基吡啶和马来酸酐的摩尔比为1:1.2～4。其中，步骤(2)中，所述1-(4-吡啶基)-丙酮、原甲酸三乙酯、马来酸酐和马来酸的摩尔比为1:1.5～2.5:1.8～3:1.2～3.5。其中，步骤(3)中，所述1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、乙醇、丙酮和丙二腈的摩尔比为1:1～1.8:1.5～3.5:2～5。其中，步骤(3)中，所述米力农粗品与N，N一二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.5～2.8。本发明的有益效果：本发明提供的米力农制备方法，第一方面提供了较优的米力农初始原料1-(4-吡啶基)-丙酮的制备方法，该方法提供了最优的投料比例及反应温度；第二方面提供了中间产物1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制备方法，提供了最优的反应温度及时间；第三方面提供了成品米力农的制备方法，也提供了最优的反应温度及时间。通过本发明提供的方法，不仅反应条件温和，操作简单，成本低廉，对人身没有安全隐患，易于产业化推广。具体实施方式以下是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。本发明提供了一种米力农的制备方法，包括以下步骤：(1)1-(4-吡啶基)-丙酮的制备a、先将4-甲基吡啶和马来酸酐在溶剂中混合，再加入催化剂，维持温度在30～45℃，不断搅拌，并缓慢加入丙醇反应30～60min；b、再将步骤a中得到的反应物进行蒸发，再用丙酮进行萃取，最后用无水硫酸铜进行干燥、过滤得到1-(4-吡啶基)-丙酮；(2)1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制备a、在步骤(1)制备得到的1-(4-吡啶基)-丙酮中，加入原甲酸三乙酯、马来酸酐和马来酸，维持温度在20～45℃，反应1～3h；b、将步骤a得到的反应物进行蒸发去除马来酸酐和马来酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮；(3)米力农的制备a、在步骤(2)制备得到的1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮中，加入乙醇、丙酮和丙二腈，维持温度在40～65℃，反应1～5h，得到米力农粗品；b、在步骤a得到的米力农粗品中，加入N，N一二甲基甲酰胺，并搅拌至米力农粗品溶解，再加入吸附剂、过滤、干燥得到米力农纯品。优选地，步骤(1)中，a、先将4-甲基吡啶和马来酸酐在溶剂中混合，再加入催化剂，维持温度在35～40℃，不断搅拌，并缓慢加入丙醇反应30～60min；b、再将步骤a中得到的反应物进行蒸发，再用丙酮进行萃取，最后用无水硫酸铜进行干燥、过滤得到1-(4-吡啶基)-丙酮；优选地，步骤(2)中，a、在步骤(1)制备得到的1-(4-吡啶基)-丙酮中，加入原甲酸三乙酯、马来酸酐和马来酸，维持温度在30～40℃，反应1.5～2.5h；b、将步骤a得到的反应物进行蒸发去除马来酸酐和马来酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮；优选地，步骤(3)中，a、在步骤(2)制备得到的1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮中，加入乙醇、丙酮和丙二腈，维持温度在50～60℃，反应2～4h，得到米力农粗品；b、在步骤a得到的米力农粗品中，加入N，N一二甲基甲酰胺，并搅拌至米力农粗品溶解，再加入吸附剂、过滤、干燥得到米力农纯品。在本发明实施方式步骤(1)中，溶剂为二甲烷、正己烷、环己烷、甲苯和二甲苯中的任意一种或几种的组合。催化剂为硫酸、磷酸和乙酸中的任意一种或是几种的组合。在本发明实施方式步骤(1)中，蒸发的温度为50～75℃，时间为0.5～1.5h。优选地，蒸发的温度为55～65℃，时间为1～1.5h。在本发明实施方式步骤(2)中，蒸发的温度为40～65℃，时间为1～2.5h。优选地，蒸发的温度为50～60℃，时间为1.5～2h。在本发明实施方式步骤(3)中，吸附剂为活性炭、活性白土。在本发明实施方式步骤(1)中，4-甲基吡啶和马来酸酐的摩尔比为1:1.2～4。优选地，4-甲基吡啶和马来酸酐的摩尔比为1:1.8～3。在本发明实施方式步骤(2)中，1-(4-吡啶基)-丙酮、原甲酸三乙酯、马来酸酐和马来酸的摩尔比为1:1.5～2.5:1.8～3:1.2～3.5。优选地，1-(4-吡啶基)-丙酮、原甲酸三乙酯、马来酸酐和马来酸的摩尔比为1:1.5～2.2:2～3:2～3.5。在本发明实施方式步骤(3)中，1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、乙醇、丙酮和丙二腈的摩尔比为1:1～1.8:1.5～3.5:2～5。优选地，1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、乙醇、丙酮和丙二腈的摩尔比为1:1.2～1.8:1.5～3:3～5。在本发明实施方式步骤(3)中，米力农粗品与N，N一二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.5～2.8。优选地，米力农粗品与N，N一二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.8～2.2。实施例11、1-(4-吡啶基)-丙酮的制备在三颈烧瓶中，加入1mol4-甲基吡啶，2mol马来酸酐和500ml正己烷混合均匀，滴加3ml硫酸，于冰水浴中维持温度在35～40℃，不断搅拌，并缓慢加入500ml丙醇，反应30min；在温度为55～65℃时，对上述反应物进行蒸发60min除去多余的丙醇，再加入300ml丙酮进行萃取，萃取三次，蒸发除去多余的丙酮，最后用无水硫酸铜进行干燥、过滤得到1-(4-吡啶基)-丙酮。2、1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制备在三颈烧瓶中加入1mol1-(4-吡啶基)-丙酮，2mol原甲酸三乙酯，2.5mol马来酸酐和3mol马来酸，进行搅拌，于冰水浴中维持温度在30～40℃，反应1.5h；在温度为50～60℃时，对上述反应物进行蒸发1.5h除去多余的马来酸酐和马来酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。3、米力农的制备取1mol1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，1.5mol乙醇，2.2mol丙酮和4mol丙二腈，加热维持温度在50～60℃，反应3h，得到米力农粗品；取1mol米力农粗品和2molN，N一二甲基甲酰胺，搅拌至米力农粗品溶解，再加入活性白土进行吸附、过滤、干燥得到米力农纯品。实施例21、1-(4-吡啶基)-丙酮的制备在三颈烧瓶中，加入1mol4-甲基吡啶，3mol马来酸酐和500ml正己烷混合均匀，滴加5ml硫酸，于冰水浴中维持温度在35～40℃，不断搅拌，并缓慢加入500ml丙醇，反应40min；在温度为55～65℃时，对上述反应物进行蒸发50min除去多余的丙醇，再加入300ml丙酮进行萃取，萃取三次，蒸发除去多余的丙酮，最后用无水硫酸铜进行干燥、过滤得到1-(4-吡啶基)-丙酮。2、1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制备在三颈烧瓶中加入1mol1-(4-吡啶基)-丙酮，2.2mol原甲酸三乙酯，2.5mol马来酸酐和3mol马来酸，进行搅拌，于冰水浴中维持温度在30～40℃，反应2h；在温度为50～60℃时，对上述反应物进行蒸发2h除去多余的马来酸酐和马来酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。3、米力农的制备取1mol1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，1.5mol乙醇，2.5mol丙酮和3mol丙二腈，加热维持温度在50～60℃，反应2h，得到米力农粗品；取1mol米力农粗品和1.8molN，N一二甲基甲酰胺，搅拌至米力农粗品溶解，再加入活性白土进行吸附、过滤、干燥得到米力农纯品。表1是不同投料比例1-(4-吡啶基)-丙酮的产率，产率以4-甲基吡啶计，温度为30℃，反应40min。实施例31、1-(4-吡啶基)-丙酮的制备在三颈烧瓶中，加入1mol4-甲基吡啶，2.8mol马来酸酐和500ml正己烷混合均匀，滴加3ml硫酸，于冰水浴中维持温度在35～40℃，不断搅拌，并缓慢加入500ml丙醇，反应45min；在温度为55～65℃时，对上述反应物进行蒸发60min除去多余的丙醇，再加入300ml丙酮进行萃取，萃取三次，蒸发除去多余的丙酮，最后用无水硫酸铜进行干燥、过滤得到1-(4-吡啶基)-丙酮。2、1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制备在三颈烧瓶中加入1mol1-(4-吡啶基)-丙酮，1.8mol原甲酸三乙酯，2.2mol马来酸酐和3.5mol马来酸，进行搅拌，于冰水浴中维持温度在30～40℃，反应2.5h；在温度为50～60℃时，对上述反应物进行蒸发1.5h除去多余的马来酸酐和马来酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。3、米力农的制备取1mol1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，1.4mol乙醇，3mol丙酮和4mol丙二腈，加热维持温度在50～60℃，反应3h，得到米力农粗品；取1mol米力农粗品和2.1molN，N一二甲基甲酰胺，搅拌至米力农粗品溶解，再加入活性白土进行吸附、过滤、干燥得到米力农纯品。实施例41、1-(4-吡啶基)-丙酮的制备在三颈烧瓶中，加入1mol4-甲基吡啶，2mol马来酸酐和500ml正己烷混合均匀，滴加4ml硫酸，于冰水浴中维持温度在35～40℃，不断搅拌，并缓慢加入500ml丙醇，反应50min；在温度为55～65℃时，对上述反应物进行蒸发80min除去多余的丙醇，再加入300ml丙酮进行萃取，萃取三次，蒸发除去多余的丙酮，最后用无水硫酸铜进行干燥、过滤得到1-(4-吡啶基)-丙酮。2、1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制备在三颈烧瓶中加入1mol1-(4-吡啶基)-丙酮，1.6mol原甲酸三乙酯，2.6mol马来酸酐和3.5mol马来酸，进行搅拌，于冰水浴中维持温度在30～40℃，反应2.5h；在温度为50～60℃时，对上述反应物进行蒸发1.8h除去多余的马来酸酐和马来酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。3、米力农的制备取1mol1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，1.6mol乙醇，2.2mol丙酮和4mol丙二腈，加热维持温度在50～60℃，反应3h，得到米力农粗品；取1mol米力农粗品和2molN，N一二甲基甲酰胺，搅拌至米力农粗品溶解，再加入活性白土进行吸附、过滤、干燥得到米力农纯品。以下是初始原料1-(4-吡啶基)-丙酮、中间产物1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮及米力农在不同工艺条件的对比实验。表1是不同投料比例1-(4-吡啶基)-丙酮的产率，产率以4-甲基吡啶计，温度为30℃，反应40min。表1不同投料比例下的实验结果4-甲基吡啶：马来酸酐产率(％)1:1.216.31:220.61:2.522.81:324.21:3.525.11:425.3从实验结果可以看出，当投料比例大于1:2时，产率提升的比较明显，当投料比例大于1:3时，产率没有明显的变化。表2是不同反应温度对1-(4-吡啶基)-丙酮产率的影响，产率以4-甲基吡啶计，投料比例4-甲基吡啶：马来酸酐为1:3，反应时间为40min。表2不同温度下的实验结果从实验结果，可以看出，当温度提高到35～40℃时，1-(4-吡啶基)-丙酮的产率有所提升，但当温度提高到45℃时，产率没有明显的提高。表3是不同反应温度对1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮产率的影响，产率以1-(4-吡啶基)-丙酮计，投料比例1-(4-吡啶基)-丙酮：原甲酸三乙酯：马来酸酐：马来酸的摩尔比为1:2:2.5:3，反应时间为1h。表3不同温度下的实验结果温度(℃)产率(％)2016.22517.13020.33523.54025.84526.1从实验结果可以看出，当温度提高到30～40℃时，1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的产率有所提升，但当温度提高到45℃时，产率没有明显的提高。表4是不同反应时间对1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮产率的影响，产率以1-(4-吡啶基)-丙酮计，投料比例1-(4-吡啶基)-丙酮：原甲酸三乙酯：马来酸酐：马来酸的摩尔比为1:2:2.5:3，反应温度为40℃。表4不同反应时间下的实验结果反应时间(h)产率(％)125.81.532.7236.42.540.9341.2从实验结果可以看出，当反应时间增加到1.5～2.5h时，1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的产率有所提升，但反应时间增加到3h时，产率没有明显的提高。表5是不同反应温度对米力农产率的影响，产率以1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮计，投料比例1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、乙醇、丙酮和丙二腈的摩尔比为1:1.5:2.2:4，反应时间为1h。表5不同温度下的实验结果温度(℃)产率(％)4026.34527.65032.45538.66042.86543.2从实验结果可以看出，当温度提高到50～60℃时，米力农的产率有所提升，但当温度提高到65℃时，产率没有明显的提高。表6是不同反应时间对米力农产率的影响，产率以1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮计，投料比例1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、乙醇、丙酮和丙二腈的摩尔比为1:1.5:2.2:4，反应温度为60℃。表6不同反应时间下的实验结果从实验结果可以看出，当反应时间增加到2～4h时，米力农的产率有所提升，但反应时间增加到5h时，产率没有明显的提高。以上实施例仅表达了本发明的一种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都是属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页1 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