米力农的制备方法和精制方法
【专利摘要】本发明涉及米力农的制备方法和精制方法，所述制备方法包括如下步骤：在乙氧基亚甲基丙二腈的无水乙醇溶液中，滴加1-(4-吡啶基)-2-丙酮的无水乙醇溶液，在20℃-60℃条件下，保温1-3h，再升温至75℃-85℃，至反应完全后，反应液降温至0℃-50℃，固液分离，收集固体，即得，其中，乙氧基亚甲基丙二腈：1-(4-吡啶基)-2-丙酮的质量比为1.5-3：1.5-2.5。本发明采用水代替了DMF、甲醇、乙醇等纯化溶剂，既有效去除了杂质，使米力农成品中的所有单一杂质<0.1％，溶剂残留达标，又降低了生产成本，提高了产品质量和收率，适用于工业化生产。
【专利说明】米力农的制备方法和精制方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物的制备【技术领域】，具体涉及米力农的制备方法和精制方法。
【背景技术】
[0002]米力农(结构如式I所示)又名甲氰吡啶酮，化学名为1，6_ 二氢-2-甲基-6-氧-[3，4双吡啶]-5-甲腈，是一种非洋地黄强心甙，非儿茶酚胺类的正性肌力药物，选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III，改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，具有扩血管作用，用于治疗充血性心理衰竭。
[0003]
【权利要求】
1.一种米力农的制备方法，包括如下步骤:在乙氧基亚甲基丙二腈的无水乙醇溶液中，滴加1-(4-吡啶基)-2-丙酮的无水乙醇溶液，在20°C -60°c条件下，保温l_3h，再升温至75°C -850C，至反应完全后，反应液降温至(TC -500C，固液分离，收集固体，即得，其中，乙氧基亚甲基丙二腈:1-(4-吡啶基)-2-丙酮的质量比为1.5-3:1.5-2.5，优选为2.3:2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述制备方法中，在30°C_45°C条件下，保温l-3h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述制备方法中，反应液降温至30-40°C，固液分离。
4.一种米力农的精制方法，包括如下步骤:在待精制米力农中加入水，升温至400C -900C，调pH=l-4，至全部溶解后，再加入待精制米力农重量5-15%的活性炭，搅拌，热过滤，收集滤液，搅拌，降温至-5-20°C，析晶，收集晶体，干燥，即得，其中，待精制米力农:水的重量体积比为1:1-1:6，优选待精制米力农:水的重量体积比为1:3，优选加入盐酸调节米力农水溶液的pH=l-4，优选加水后升温至65-70°C，优选活性炭的加入量为10%，还优选在0-5°C析晶。
5.根据权利要求4所述的精制方法，根据需要，对米力农精制品进行二次精制，所述的二次精制包括下述步骤:在待精制米力农中加入水，搅拌，升温至50-100°C，至全部溶解后，搅拌，降温至-5-20°C，析晶，收集晶体，干燥，即得，其中，待精制米力农:水的重量体积比为1:1_1:6，优选待精制米力农:水的重量体积比为1:3，优选升温至85-95°C，还优选在
晶。
6.根据权利要求4或5所述的精制方法，根据需要，对米力农精制品进行三次精制，所述的三次精制包括下述步骤:将待精制米力农中加入水，搅拌，至全部溶解后，再加入晶体重量5-15%的活性炭，搅拌，调pH=6-8，降温至-5-20°C，析晶，收集晶体，干燥，即得，其中，待精制米力农:水的重量体积比为1:5_1:30，优选待精制米力农:水的重量体积比为1:15,优选活性炭的加入量为10%,还优选在0-5°C析晶。
7.根据权利要求4-6任一项所述的精制方法，所述的水选自饮用水、去离子水、纯化水、蒸馏水的任一种或其组合。
【文档编号】C07D213/85GK103664773SQ201310697502
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日
【发明者】冯维兵, 张丽红, 严晓星, 潘朝晖, 封思阳, 周礼明 申请人:南京易亨制药有限公司