专利名称：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶)-5-甲酸甲酯及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物米力农技术领域，特别涉及化合物1，6- 二氢-2-甲基-6-氧-(3，4’ -双吡啶)-5-甲酸甲酯，还涉及其制备方法。
背景技术：
米力农是磷酸二酯酶抑剂，为氨力农的同类物，作用机理与氨力农相同，适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效的严重心衰患者的短期治疗。该产品由Sterling-Winthrop公司研究开发，1990年上市销售。目前国内上市的米力农制剂为米力农注射液，而国外为乳酸米力农注射液。目前国内外较多文献仅报道了米力农杂质A，而关于米力农其他杂质的研究报道较少。我们通过米力农及米力农注射液稳定性研究考察发现，米力农在酸性溶液中稳定性较差，易于降解，这对米力农及米力农注射液的杂质研究具有较高的参考价值。近几年来，米力农注射液在临床使用上频现不良反应，主要集中在心血管及中枢神经系统，不良反应的出现恰好说明了米力农注射液质量存在着较大的安全隐患，而影响注射液安全性的主要因素就是降解产物。现有技术中对米力农的杂质控制，仅控制了杂质A，未有对其他可能存在的杂质的相关报道及控制标准和对照品。
发明内容
研究发现，米力农在酸性条件下主要生成两种降解产物，通过HPLC-MS分析、HPLC制备及化学结构确证(质谱、1HMR)，这两种降解产物结构如下:
权利要求
1.一种化合物1，6- 二氢-2-甲基-6-氧-(3，4’ -双吡啶)-5-甲酸甲酯，其特征是结构式如下:
2.—种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是包括以下步骤: (1)将米力农与甲醇混合，得到悬浊液； (2)向悬浊液中滴加浓硫酸，至悬浊液呈无色透明状止，在100°C条件下回流反应12小时，得到反应液； (3)将反应液冷却至室温，倒入冰水中，加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得到白色产物，用水溶解后即得目标化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是取米力农0.5g、甲醇IOml混合得到悬浊液，置于反应容器内，在搅拌条件下滴加98%浓硫酸l(Tl2ml至悬浊液呈无色透明状，继续在9(Tl00°C条件下回流反应12 14小时，冷却至室温，将反应液倾倒入30ml冰水中，加入丙酮150ml，析出固体，过滤，滤 饼用甲醇洗涤，得到白色产物。
全文摘要
本发明涉及药物米力农技术领域，特别涉及一种化合物1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4’-双吡啶)-5-甲酸甲酯，其制备方法将米力农与甲醇混合，得到悬浊液；在搅拌条件下向悬浊液中滴加98%浓硫酸，至悬浊液呈无色透明状止，在90~100℃条件下回流反应12~14小时，得到反应液；将反应液冷却至室温，倒入冰水中，加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得到白色产物。以米力农为原料，采用甲醇作为反应试剂，在硫酸催化下，90~100℃回流反应，反应完成后在冰水中处理，不引入新的杂质，便于后续的分离工作，以丙酮作为结晶溶剂，产物溶剂残留易于去除；纯度可达99.5%，可作为工作对照品使用。
文档编号C07D213/803GK103145611SQ201310087598
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月19日 优先权日2013年3月19日
发明者徐玉文, 张桂芳, 李军, 李涛, 王国金 申请人:山东省食品药品检验所