专利名称：N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-n2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药化学/过程化学的领域。本文所公开的是合成2，4_嘧啶二胺类的方法以及其中所用的中间体。作为一个实施方式，在本文中提供了一种制备N4-(2，2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3， 4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺二钠盐(式I化合物)、特别是式I化合物的水合物 (诸如六水合物)的方法，所述式I化合物是一种可用于治疗和预防多种疾病的2，4-嘧啶二胺。
背景技术：
已发现多种类别的2，4_嘧啶二胺化合物具有许多治疗用途。参见，例如，2003年1 月31日提交的美国申请序列号10/355，543 (US 2004/0029902A1)，2003年1月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(W0 03/063794)，2003年7月四日提交的美国申请序列号 10/631，029 (U. S. 2007/0060603)，国际申请序列号 PCT/US03/24087 (W0 2004/014382)， 2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903，沈3 (US2005/0234049)，以及国际申请序列号PCT/US2004/24716(W0/2005/016893)。这些申请中的每一篇均通过引用以其整体并入。用于制备2，4_嘧啶二胺化合物的方法之一在2006年10月5日提交的的美国申请序列号11/539,074中描述，在本公开内容中该申请通过引用以其整体并入本文。
发明内容
本发明包括一种制备N4_(2，2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]_3_氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺二钠盐(式I化合物)
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物的酸溶剂合物的酸成分是羧酸。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述羧酸是R1COOH,其中R1是-H或被至多3个卤素任选取代的C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述酰胺是仲酰胺或叔酰胺。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述酰胺是R3°C0N(R2)2，其中每个R2独立地是-H或 C1-C4烷基，或者两个R2与它们所连接的氮共同形成4 6元脂族环，并且R3°是-H或C1-C4 烷基；或者R3°和R2之一与它们所分别连接的碳和氮共同组合形成4 6元脂族环，并且另一个R2独立地是-H或C1-C4烷基。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二烷基甲酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二烷基甲酰胺；且所述适于形成式 II化合物的酰胺溶剂合物的条件包括介于约20°C和约70°C之间的温度。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；且所述适于形成所述酰胺溶剂合物的条件包括于约50°C的温度将所述酸溶剂合物在DMF中再浆化。
9.如权利要求1所述的方法，其中部分b)中的所述碱水溶液包括氢氧化钠和醇，且所述适于形成式I化合物的条件包括介于约40°C和约80°C之间的温度和约8 约10. 5的 pH。
10.如权利要求9所述的方法，其中步骤b)中的所述碱水溶液包括氢氧化钠(NaOH)和异丙醇(IPA)，且所述适于形成式I化合物的条件包括约80°C的温度和约9的pH。
11.式III化合物
12.—种制备式IV化合物的方法
13.一种制备式I化合物的方法
14.如权利要求12所述的方法，其中所述式V化合物是二-叔丁基氯甲基磷酸酯
15.如权利要求12所述的方法，其中足以产生式VI化合物的条件包括 (i)将式IV化合物和式V化合物与碱在极性溶剂中组合；和( )在碱性水溶液中洗涤从⑴得到的产物。
16.如权利要求15所述的方法，其中(i)中的所述碱包括碳酸铯(Cs2CO3)和碳酸钾(K2CO3)中的至少一种；所述极性溶剂包括DMF和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的至少一种；且(ii)中的所述碱水溶液包括碳酸氢钠(NaHCO3)和氢氧化钠(NaOH)中的至少一种。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述式VI化合物是未分离的。
18.如权利要求12所述的方法，其中所述式V化合物用N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶剂来稳定。
19.一种组合物，其包含二-叔丁基氯甲基磷酸酯
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述酰胺也是溶剂。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述酰胺是叔酰胺。
22.如权利要求21所述的组合物，其中所述叔酰胺是N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
23.如权利要求1或13所述的方法，其中所述式I化合物为水合物形式。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述水合物是六水合物。
全文摘要
本发明涉及制药化学/过程化学的领域。本文公开的是一种制备N4-(2，2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺二钠盐，特别是其水合物(诸如六水合物)的方法。该化合物可用于治疗和预防多种疾病。还公开了一种制备N4-(2，2-二甲基-4-[(二烷基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺的方法。两种方法均涉及酰胺在其中的使用。
文档编号C07F9/6561GK102482305SQ201080039108
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月1日 优先权日2009年7月2日
发明者K-H.吉塞尔布雷赫特, M.沃尔伯格, U.费尔弗 申请人:里格尔药品股份有限公司