专利名称：一种4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体4，5- 二甲基-2-氧代_1，3- 二氧杂环戊烯的纯化方 法。
背景技术：
式(I)所示的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯是抗高血压药物奥美沙坦
酯和抗感染类药物法罗培南酯(Faropenem Medoxomil)、普利沙星(Prulifloxacin)、仑氨
苄西林(lenampicillion)等的中间体。在所述各种药物的合成过程中，通常涉及到式(I)
中间体的后处理纯化问题。
文献(US5466811)报道4， 5-二甲基-2-氧代-l， 3-二氧杂环戊烯由3-羟基-2-丁 酮与光气(或三光气)先縮合成酯，再在高温(160 170°C )分子内环合制得式(I)所示 化合物。因在160 17(TC进行环合反应，结果反应液变黑，环合反应所得产物为黑褐色粘 稠状固体，用苯跟正己烷的混合溶剂重结晶得4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯。 该文献用苯跟正己烷的混合溶剂重结晶时需用活性碳脱色，操作不便。另一方面，由于苯毒 性大，对操作者自身也存在危险。而且该方法中使用混合溶剂重结晶，溶剂回收利用比较困 难。 关于4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯制备的后处理纯化重结晶方法另 有以下文献报道 (1)肖旭辉等人采用石油醚重结晶(精细化工中间体，2004，34(6) :35-36)。
(2)程春生等人采用乙醚重结晶(中国医药工业杂志，2005，36(2) :67_69)。
(3)高杨等人采用乙醚重结晶(中国专利03149866)。
(4)苏为科等人采用乙醚重结晶(中国专利03150456)。 这些文献均采用单一的醚类溶剂重结晶，较苯跟正己烷的混合溶剂重结晶具有一 定的改进，但是醚类溶剂沸点低、挥发性强，溶剂回收率低。另外乙醚沸点低、挥发性强，易 着火，操作危险。这些因素均导致该类方法不利于实际应用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种分离纯化4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯的方法，该方法简便易行，可以安全高效地提纯4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二 氧杂环戊烯。 令人意想不到地，发明人在试验中首次发现4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环 戊烯可以采用水蒸气蒸馏的方式进行纯化，将产物与水蒸气一并蒸出，冷却即可得到高纯 度的白色产物。 水蒸气蒸馏通常可以用于分离纯化和水不相混溶的挥发性有机物。本领域技术人 员应当理解，虽然常规的水蒸气蒸馏中分离纯化的对象一般为液态，而在本发明的技术方 案中，作为分离纯化对象的4，5-二甲基-2_氧代-l，3-二氧杂环戊烯为固体状态，但是这 并不影响本发明技术方案的实现。不受任何现有的理论约束，在本发明中可以认为，将一定 温度的水蒸气持续通入置有4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯固体的容器，例如一 蒸馏装置中对其进行加热时，可以使该4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯固体和水 蒸气液化的水产生类似于共沸的物理现象，其结果是4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂 环戊烯逐渐以气体状态和一部分水蒸气一起被带出。对该气体状态的4，5-二甲基-2-氧 代-l，3-二氧杂环戊烯和水蒸气的混合物进行冷凝，即可收集到含有该纯化产品的馏出 物。然后对馏出物作进一步冷却即可使4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯析出，得 到纯化产物。在本发明中，所述的水蒸气蒸馏应当广义理解为上述过程。
本领域技术人员应当了解，除了以上介绍的加热方式，本发明技术方案中对4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯加热的步骤还可以采用其他替代方式。例如，直接 将水加入置有4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯的容器中，将其加热至沸腾，以蒸 出气体状态的4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯与水的混合物。当然，加热的方式 并不重要，只要沸腾即可。前述的水蒸气加热方式和这种直接加热的方式也可以组合使用， 在两者组合应用时，由于水蒸气液化可以产生水，还可以选择预先添加水或者不添加水。
具体而言，本发明所提供的4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯的纯化方法 包括下列步骤 a)将需要纯化的所述4， 5- 二甲基-2-氧代_1， 3_ 二氧杂环戊烯的粗品置于蒸馏 装置中，向其中通入水蒸气或者添加水。所述水蒸气的来源并不重要，可采用锅炉蒸汽或热 电厂提供的蒸汽。优选地，所述水蒸气产生自水蒸气发生装置，其产生水蒸气的方式是将水 加热至沸腾以形成所述水蒸气，再将其通入所述蒸馏装置； b)加热使4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯与水蒸气一并自所述蒸馏装 置中蒸出。所述加热的方式并不重要，优选的方式是沸腾即可； c)冷凝所述蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯与水蒸气。冷凝的 方式并不重要，通常采用水冷和/或空气冷凝。优选地，所述冷凝采用水冷方式，将蒸出的 4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯与水蒸气的混合气体通过水冷式冷凝管，以馏出 4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯与水的混合物。进一步冷却馏出的液体状态的 4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯与水的混合物，即可析出固体状态的4， 5- 二甲 基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯。 d)分离该冷凝得到的4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯，得到纯化的产 品。将固体状态的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯从水中分离的方式很多，通常 可采用离心和/或过滤的方式。
本发明所提供的4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯纯化方法事实上可 以应用常规的水蒸气蒸馏装置，只是被纯化的对象特定地换作固态的4，5-二甲基-2-氧 代-l，3-二氧杂环戊烯 本发明的优点在于，水蒸气蒸馏的方法可以避免重结晶的方法中产物在母液中的 溶解，因而纯化的收率高。水蒸气蒸馏利用的是产物独有的物理性质，杂质不会随水蒸气一 并蒸出，因而产物的纯度较重结晶更高。水蒸气蒸馏不需有机溶剂，不仅环保，而且成本低 廉。水蒸气蒸馏的方法可以采用通入水蒸气的方法蒸馏，也可以直接加入水，然后加热沸腾 后再蒸馏，因而操作简便，适于工业化生产。 该方法提纯效果好，收率高，操作简便，成本低廉，适于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限 制。 实施例1 在3-羟基-2-丁酮50. Og(O. 567mol)的600ml 二氯甲烷溶液中加入三光气 58. 76g(0. 198mol)，冷至0 10°C。滴加二甲基替苯胺84. 85g (0. 70mol)的85ml二氯甲烷 溶液，加毕，升至室温反应2小时。用10X盐酸150mlX2洗涤，再用100ml饱和食盐水洗，， 有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得浅褐色油状物。于17(TC反应1小时，冷至室温，得 黑褐色固体。通入水蒸气，蒸馏，冷凝蒸汽，收集馏分，冷至室温析出白色固体，过滤，干燥， 得白色固体4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯48. 52克，收率为75% ， HPLC纯度为 99. 58%。HPLC条件乙腈10mMKH2P04(pH 3. 0) = 50 : 50 ;柱温40。C;检测波长205nm ;
流速1. Oml/min ;样品浓度0. 5mg/ml，进样体积:10 yl ;样品保留时间4. 16分钟。 EIMS(M/Z， ％ ) :114[M]+。 1HNMR(CDC13) S :1. 98 (6H， s， CH3)。 实施例2 在3-羟基-2-丁酮50. Og(O. 567mol)的600ml 二氯甲烷溶液中加入三光气 58. 76g(0. 198mol)，冷至0 10°C。滴加二甲基替苯胺84. 85g(0. 70mol)的85ml 二氯甲 烷溶液，加毕，升至室温反应2小时。用10%盐酸150mlX2洗涤，再用100ml饱和食盐水 洗，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得浅褐色油状物。于17(TC反应1小时，冷至室温， 得黑褐色固体。通入由锅炉产生的水蒸气，蒸馏，冷凝蒸汽，收集馏分，冷至室温析出白色固 体，过滤，滤饼用100ml乙醇重结晶，得白色固体4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯 37. 27克，HPLC纯度为99. 78%， mp 80-82°C 。
实施例3 取实施例2中乙醇重结晶的母液减压蒸除溶剂得浅褐色固体，取5.0克，加入 300ml水，加热至沸腾，蒸馏，冷凝蒸汽，收集馏分，冷至室温析出白色固体，过滤，干燥，得 白色固体4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯4. 2克，收率为84 %， HPLC纯度为 99. 53%。
实施例4
在3-羟基-2-丁酮50. Og(O. 567mol)的600ml 二氯甲烷溶液中加入二甲基替苯 胺84. 85g(0. 70mol)，冷至0 10°C。滴加三光气58. 76g(0. 198mol)的85ml 二氯甲烷溶 液，加毕，升至室温反应2小时。用10%盐酸150mlX2洗涤，再用100ml饱和食盐水洗，有 机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得浅褐色油状物。于17(TC反应1小时，冷至室温，得黑 褐色固体。加100ml乙醇重结晶，得类白色固体4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯 30. 5克。乙醇母液蒸除溶剂得含4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯的黑褐色固体， 加水300ml，升温至回流得黑褐色乳浊液。在一2L的茄型瓶中加入1L水，加热产生水蒸气， 并将此水蒸气通入至上述含4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯的黑褐色乳浊液中， 再加热，水蒸气蒸馏，用水冷凝蒸出的含4，5- 二甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯的水蒸 气，冷至室温析出白色固体，离心后，干燥，得白色固体4，5-二甲基-2-氧代-l，3-二氧杂 环戊烯12. 2克，HPLC纯度为99. 38%。
权利要求
一种4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法，其特征在于，该方法通过水蒸气蒸馏对4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯粗品进行分离纯化。
2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，包括下列步骤a) 将需要纯化的所述4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯的粗品置于蒸馏装置 中，向其中通入水蒸气或者添加水；b) 加热使4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯与水蒸气一并自所述蒸馏装置中 蒸出；c) 冷凝所述蒸出的含4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯的水蒸气；d) 分离冷凝得到的固体4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯，获得纯化产品。
3. 根据权利要求l或2所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述水蒸气产生自水蒸气 发生装置，该装置将水加热至沸腾以形成所述水蒸气。
4. 根据权利要求l或2所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述加热是通过水蒸气液 化产生的热量对4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯进行加热和/或直接对其进行 加热。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，当所述蒸馏装置中存在水蒸气液化的水 和/或添加的水时，通过所述加热使水和4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯沸腾而 以气态方式蒸出。
6. 根据权利要求l或2所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述冷凝采用水冷方式，该 冷凝步骤包括_将蒸出的4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯与水蒸气的混合气体通过冷凝， 以馏出4， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3- 二氧杂环戊烯与水的混合物。
7. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，还包括下列步骤-冷却馏出的液体状态的4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯与水的混合物，析 出固体状态的4， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3- 二氧杂环戊烯。
8. 根据权利要求l或2所述的方法，其特征在于，步骤d)中所述的分离是指将固体的 4， 5-二甲基-2-氧代-1 ， 3-二氧杂环戊烯从水中分离出来，其包括离心和/或过滤的方法。
全文摘要
本发明提供了一种4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法，该方法的主要步骤包括，将需要纯化的所述4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的粗品置于蒸馏装置中；向所述蒸馏装置通入水蒸气，加热使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯以气态方式与水蒸气一并自所述蒸馏装置中蒸出；然后冷凝所述蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气，分离获得纯化产品。该方法提纯效果好，收率高，操作简便，成本低廉，适于工业化生产。
文档编号C07D317/40GK101723929SQ200810201179
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月14日 优先权日2008年10月14日
发明者吴泰志, 张福利, 谢美华 申请人:上海医药工业研究院