专利名称：氧化膦维生素d前体的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种制备式1氧化膦化合物的方法
其中Ph为苯基，X1和X2均为氢或X1和X2组合在一起为CH2，R1为保护基团，R2为氟、氢、或OR3，其中R3为保护基团，弯曲线代表一个使相邻的双键为E或Z构型的键，其可以用于有效合成维生素D类似物。
维生素D类似物，如1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双同-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双同-19-去甲-20-表-胆钙化甾醇，1α，25-二羟基-18-去甲维生素D3，1α，25-二羟基-18，19-二去甲维生素D3，1α-氟-25-羟基胆钙化甾醇，和1α-氟-25-羟基麦角钙化甾醇，药学活性已知，可用于治疗多种疾病，如牛皮癣和肿瘤疾病。
下面关键的式1(“化合物1”)的氧化膦化合物用于有效合成维生素D类似物，提供了维生素的A环，化合物1的某些种类已知是合成上面提到的具药理活性的维生素D类似物的有价值的中间体(参见例如欧洲专利公开第0 808 833号)。化合物1中其它种类的化合物可以在修饰后用于上面的方法，或可以用于制备其它维生素D类似物，其中式1化合物在标准维悌希反应条件下和适当的酮反应。已知的制备式1化合物中间体的方法通常产率低。
但是本发明提供了一种制备所需要的式1化合物的方法
其中Ph为苯基，X1和X2均为氢或X1和X2组合在一起为CH2R1为保护基团，R2为氟、氢、或OR3，其中R3为保护基团，弯曲线代表一个导致相邻的双键为E或Z构型的键，本方法包括氯化式2化合物(“化合物2”)
其中X1，X2，R1，R2，和弯曲线含义同上使用三光气作为氯原料，在有机碱存在的条件下得到式3化合物(“化合物3”)
其中X1，X2，R1，R2，和弯曲线含义同上。
化合物3的氯被氧化膦取代，在原位形成二苯基氧化膦盐，得到式1化合物。
弯曲线为下面两种构型的简写
既然化合物1可以用于制备维生素D类似物的多种合成路线，在碳环和R1取代基和R2之间的键可以根据最后合成的需要为α或β构型。
许多种化合物2是已知的。见例如Perlman等，19-去甲维生素D化合物的新的合成方法，Tetrahedron Lett.，32(52)7663-6(1991)，Courtney等，1α-羟基-19-去甲维生素D关键环A的不对称合成，TetrahedronLett.，39(21)3363-3366(1998)，Shiuey等，1α-氟-25-羟基胆钙化甾醇和-麦角钙化甾醇的全合成，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，55(1)243-7(1990)，Reddy，用于治疗包括过度增殖皮肤、甲状旁腺和骨细胞异常活性疾病的表维生素D3的合成和活性，PCT公开号WO 9851663，Sotojima，作为1α-羟基和1α，25-二羟基维生素D3中间体的亚环己基醇的制备，日本Kokai，No.05279283，Baggiolini等，1α，25-二羟基胆钙化甾醇的立体选择性全合成，美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，104(10)2945-8(1982)。其它的化合物2可以从已知的化合物采用现有技术已知的方法制备。这些制备是本领域技术人员公知的。
在上面的任何一种本发明方法，R1可以为任何适当的保护基团。适当的保护基团的选择是本领域技术人员公知的。羟基保护基团表示在化学反应中，特别是酸或碱水解反应中，用于保护羟基的任意标准化合物(应使羟基可容易地恢复)。但是优选甲硅烷基保护基团，如叔-丁基二甲基硅烷(“TBS”)。
R2可以为氟、氢或保护的羟基基团OR3。保护的羟基基团是指一种氧与环结合，并且被一个保护基团保护的基团。如上所述，适当的保护基团的选择是本领域技术人员公知的。优选保护的羟基基团包括甲硅烷基保护的羟基，如被TBS保护的羟基。使用TBS保护的羟基导致R2为叔-丁基二甲基硅烷氧基(“TBSO”)。对于本发明中的任意一个化合物，R1和R3可以是相同的或不同的羟基保护基团。
本发明方法可以使用的二苯基氧化膦的盐，包括钠、锂和钾盐。但是优选钠盐。在优选的方法中，R1为TBS，R2为氟或TBSO。对于化合物2的氯化反应，优选三光气的量相对于一摩尔化合物2大约为二分之一(1/2)摩尔。吡啶或三乙胺可以加入到反应中。对于它们两个中任意一个，优选的量为2当量。
在本发明优选的方法中，R1为TBS，R2为OR3，R3为TBS。在其它的优选方法中，R1为TBS，R2为氟。在另外的优选方法中，R1为TBS，R2为氢。在本发明中，化合物1，2，和3可分别含有顺式或反式的P(O)(Ph)2，OH和Cl。这些化合物中的任一化合物中R1和R2可以在它们连接的环己烷环平面的上部或下部。可以两个均在上面，两个均在下面，或一个在上面，一个在下面。反应方案
通过氯化化合物2的烯丙基醇成为化合物3的烯丙基氯，从化合物2得到化合物3。氯化反应在有机溶剂中进行，优选质子惰性溶剂如己烷。对于每摩尔化合物2，使用二分之一(1/2)摩尔或更多的三光气作为氯原料。应该加入至少2当量的有机碱，优选质子惰性胺如吡啶，或优选三乙胺。温度不重要，范围可以在-30和50℃之间。但是温度优选在大约0℃。
化合物1是通过氧化膦取代氯从化合物3得到的。通过使用二苯基氧化膦碱金属盐，优选钠盐，得到该结果。其它可接受的碱金属盐包括锂和钾盐。这些二苯基氧化膦碱金属盐优选二苯基氧化膦在原位和碱金属氢化物反应制得。应该避免过量试剂，限制副产物的生成。
下面的实施例是想进一步说明本发明，而不是限制本发明。实施例实施例1(Z)-(1S，5R)-1，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(2-氯-亚乙基)-2-亚甲基-环己烷的制备
配有温度计、机械搅拌、滴液漏斗、充氮器的A 500ml、三颈、圆底烧瓶，装有18.2g (45.6mmol)前体和250mL 己烷。向得到的溶液中加入6.76g 三光气(22.8mmol)。混合物用冰水浴冷却，得到澄清溶液，22.3mL(160mmol)的三乙胺在10分钟内在剧烈搅拌下逐滴加入。
在5℃下搅拌20分钟，除去冷水浴，得到的混悬液在室温下搅拌1小时。TLC分析表明已完全反应。反应混合物用150mL 己烷稀释，用2×250mL＝500mL 0.25N冰盐酸和2×250mL＝500mL 水洗涤。合并水相用2×100mL＝200mL 己烷后提取。合并所有有机层用150mL 饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，在30℃、减压下浓缩至干燥状态。剩余混合物用氮气清洗15分钟，得到19.2g的轻微混浊、黄色油状的(Z)-(1S，5R)-1，5-二-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(2-氯-乙缩醛)-2-亚甲基-环己烷。得到的产物冷冻箱中保存过夜进行固化，不需进一步纯化直接用于下一步反应。
反应控制NMR(CDCl3)和TLC(9∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV检测，PMA着色；Rf前体＝0.2，Rf终产物＝0.6)实施例23S-(3α，5β，Z)-2-2-2-亚甲基-二-(1，1-二甲基-乙基)二甲基-甲硅烷基-氧-亚环己基-乙基-二苯基氧化膦的制备
配有温度计、机械搅拌、滴液漏斗、充氮器的A 500ml、三颈、圆底烧瓶，装有2.02g (50.6mmol)的氢化钠(在矿物油中60％分散液)，和170mL DMF。然后加入10.2g (50.6mmol)的二苯基氧化膦。观察到有气体放出，并轻微产生热量，混合物温度升高至28℃。混合物在室温下搅拌50分钟，得到微混黄色溶液。用干冰丙酮浴将溶液冷却至-45℃后，将19.2g (45.2mmol，理论值)前体的70mL DMF溶液在25分钟内逐滴加入，同时维持反应温度低于-35℃。漏斗用10mL DMF洗涤，洗涤液加入混合物中。反应混合物在-30--35℃下搅拌1.5小时，然后升温至0℃，在该温度下搅拌30分钟。TLC表明已完全反应。反应混合物用500mL 乙醚稀释，用2×200mL＝400mL 水洗涤。合并水相用2×150mL＝300mL 乙整后提取，合并用2×200mL＝400mL 水洗涤。合并有机相，硫酸镁干燥，在30℃、减压下浓缩至干燥状态。得到的残余物在高真空下进一步干燥，得到26.2g混浊、黄色油状物。产物溶于50mL 己烷中，得到的溶液通过150g TLC硅胶讨滤。硅胶堵塞用200mL 己烷，1L 9∶1己烷∶乙酸乙酯，1L 8∶2己烷∶乙酸乙酯，和1L 7∶3己烷∶乙酸乙酯洗涤。合并适当部分，在35℃、减压下浓缩至干燥状态，然后在高真空下干燥过夜，得到22.3g(83.7％两步步骤后)无色泡沫状最终产物。
反应控制；NMR(CDCl3)和TLCs(9∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV检测，PMA着色；Rf前体＝0.6，l∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV检测，PMA着色；Rf前体＝0.95，Rf终产物＝0.45)实施例3[[(1R，3Z，5S)-3-(2-氯次乙基)-5-氟-4-亚甲环己基]氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷的制备
配有温度计、机械搅拌、具有氮进口管和扩散出口的滴液漏斗、充氮器的A 500ml、三颈、圆底烧瓶，装有8.07g(28.2mmol)的前体，150mL己烷和4.18g(14.1mmol)的三光气。溶液用冰丙酮浴冷却至0℃，4.50mL (55.6mmol)吡啶的20mL 己烷溶液在30分钟内加入。在0℃下搅拌30分钟后，除去冷却浴，得到的淡黄色反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后反应混合物用250mL己烷稀释，用3×200mL＝600mL的饱和硫酸铜(II)溶液洗涤。合并水相用2×100mL＝200mL己烷提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中浓缩至干燥状态，得到9.0g(超重)淡黄色油状最终产物。
反应控制NMR(CDCl3)和TLC(4∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV检测，PMA着色；Rf前体＝0.3，Rf终产物＝0.9)。实施例4(S-反)-1-氟-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]-2-次甲基-3-[(二苯氧膦基)亚乙基]-环己烷的制备
配有温度计、磁力搅拌器、具有氮进口管和扩散出口的滴液漏斗的A 100ml、三颈、圆底烧瓶，装有50mLDMF和1.33g (33.1mmol)的氢化钠(在矿物油中60％分散液)。水浴冷却(10℃)，6.70g (33.1mmol)的二苯基氧化膦在15分钟内小量逐渐加入，除去水浴，得到的黄色溶液在室温下搅拌30分钟。随后用干冰丙酮浴冷却至-60℃，9.0g(28.2mmol，理论上)前体的20mLDMF溶液通过注射器15分钟内逐滴加入，同时维持混合物的温度低于-50℃。反应混合物在-60℃下搅拌2小时，在1小时内缓慢升至室温。反应混合物用600mL 二乙醚稀释，用3×200mL＝600mL 的水洗涤。合并水相用200mL 二乙醚提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩得到白色固体至干燥状态，该粗产物用25mL的二异丙醚重结晶。过滤收集得到的白色固体，用5mL 冷的二异丙醚洗涤，在高真空下干燥得到7.93g(59.8％)白色固体的最终产物。浓缩母液，残渣用硅胶色谱7∶3-1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并适当的部分，浓缩至干燥状态，得到2.22g(16.7％)的最终产物。因此最终产物的总共产量为10.1g(总共前体的76.5％)。
反应控制NMR(CDCl3)和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV检测，PMA着色；Rf前体＝1.0，Rf终产物＝0.28)。
权利要求
1.一种制备式1化合物的方法
其中Ph 为苯基，X1和X2均为氢或X1和X2组合在一起为CH2，R1为保护基团，R2为氟、氢、或OR3，其中OR3为保护基团，弯曲线代表一个导致相邻的双键为E或Z构型的键，其中包括(a)氯化式2的化合物
其中X1，X2，R1，R2，和弯曲线含义同上，在有机碱存在的条件下使用三光气得到式3化合物
其中X1，X2，R1，R2，和弯曲线含义同上，(b)式3化合物和二苯基氧化膦盐反应，得到式1化合物。
2.如权利要求1的方法，其中R1为甲硅烷基保护基团。
3.如权利要求2的方法，其中R1为叔丁基二甲基甲硅烷基。
4.如权利要求1或2的方法，其中R2为氟或OR3，R3为叔丁基二甲基甲硅烷基。
5.如权利要求1-4中任意一个的方法，其中X1和X2组合在一起为CH2。
6.如权利要求1的方法，其中步骤(a)中的氯化使用三光气，在有机碱吡啶或三乙胺存在的条件下进行。
7.如权利要求1的方法，其中步骤(a)中的氯化在有机溶剂中进行。
8.如权利要求1的方法，其中步骤(a)中的氯化在温度-30℃-50℃下进行，温度优选在0℃。
9.如权利要求1的方法，其中步骤(b)中的反应是使用二苯基氧化膦盐进行的，该盐通过二苯基氧化膦在原位和碱金属氢化物反应制得。
10.如权利要求1的方法，其中步骤(b)中的反应在使用二苯基氧化膦钠盐下进行。
11.如权利要求1的方法，其中步骤(b)中的反应在使用二苯基氧化膦钠盐下进行，该盐通过二苯基氧化膦在原位和氢化钠反应制得。
12.如权利要求1的方法，其中步骤(b)中的反应在有机溶剂中进行。
13.如权利要求1的方法，其中步骤(b)中的反应在温度-80℃-50℃下进行，优选在-60℃进行。
14.一种制备式1化合物的方法
其中Ph 为苯基，X1和X2均为氢或X1和X2组合在一起为CH2，R1为保护基团，R2为氟、氢、或OR3，其中R3为保护基团，弯曲线代表一个导致相邻的双键为E或Z构型的键，其中包括式3化合物
其中X1，X2，R1，R2，和弯曲线含义同上，和二苯基氧化膦盐反应得到式1化合物。
15.一种制备式3化合物的方法
其中X1和X2均为氢或X1和X2组合在一起为CH2，R1为保护基团，R2为氟、氢、或OR3，其中R3为保护基团，弯曲线代表一个导致相邻的双键为E或Z构型的键，其中包括氯化式2化合物
其中X1，X2，R1，R2，和弯曲线含义同上，在有机碱存在的条件下使用三光气得到式3化合物。
16.一种制备1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双同-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双同-19-去甲-20-表-胆钙化甾醇，1α，25-二羟基-18-去甲维生素D3，1α，25-二羟基-18，19-二去甲维生素D3，1α-氟-25-羟基胆钙化甾醇，和1α-氟-25-羟基麦角钙化甾醇的方法，其特征在于按照权利要求1制备的式1化合物在标准维悌希反应条件下和适当的酮反应。
全文摘要
一种制备式1化合物的方法:其中Ph为苯基,X
文档编号C07F7/18GK1276376SQ0010608
公开日2000年12月13日 申请日期2000年4月20日 优先权日1999年4月22日
发明者马雷克·米哈乌·卡巴特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司