胺取代的二苯基二膦及其在用于不对称合成的金属配合物中的应用的制作方法

专利名称：胺取代的二苯基二膦及其在用于不对称合成的金属配合物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及在相对膦基团的对位上具有至少一个胺取代基的二苯基二膦，其制备方法，中间体，作为对映选择合成催化剂的与这些二膦的金属配合物以及该金属配合物用于对映选择合成的用途。
手性联芳-1，1′-二膦是作为对映选择合成所用催化剂的金属配合物的一类重要配体。钌和铑配合物已被发现特别可用于对映选择氢化，且铑配合物已被发现特别可用于对映选择异构化。作为金属配合物中的配体的已知手性联芳-1，1′-二膦的一些例子是具有结构式(A)的BINAP(参见S.Akutagawa，Applied Catal.AGeneral128(1995)171)、具有结构式(B)的二苯并二噁烷Phos(C.-C.Pai，Y.-M.Li，Z.-Y.Zhou，A.S.C.Chan，Tetrahedron Lett.，43(2002)789)和描述于EP-A-0 850 945的具有结构式(C)的二膦 也可提及具有结构式(D)、(E)和(F)的官能化联芳二膦配体的以下例子；结构式(D)参见D.J.Bayston，J.L.Fraser，M.R.Ashton，A.D.Baxter，E.C.Polywka，E.Moses，J.Org.Chem.，63(1998)3137；结构式(E)参见EP-A-1 002 801；结构式(F)参见R.terHalle，B.Colasson，E.Schulz，M.Spagnol，M.Lemaire，TetrahedronLett.，41(2000)643 这种类型的配体可容易利用官能团-COOH，-OH或-NH2而被共价键接至载体上或吸收在载体上，这使得它们更容易被分离开并有可能再利用。但迄今在文献中描述的配体的一个缺点在于，其催化性能仅可通过选择键接至磷上的基团而受影响。
尽管因此已知相对宽范围的联芳二膦型配体，但仍需要在合成、催化性能(活性，生产率，对映选择性)、通过改变基本结构上的基团而微调特殊基本结构的能力(调整)或使用方面加以改进。因为目前的知识状态不可能无需实验就针对给定的底物预期何种配体得到最佳的结果，工业上需要具有非常宽范围的不同的可得配体，以针对特定底物通过实验确定最佳配体。
仅少数具有直接键接至苯环上的胺基团的手性联苯二膦迄今已知，因为它们难以合成。另外，苯胺类化合物被认为是不稳定的，因为它们可氧化分解，这在用于合成的中间体和在氨基取代的联苯二膦两方面都被认为是一种妨碍。其催化性能也尚未被检验。迄今已被制备的唯一已知的化合物(R.Schmid，M.Cereghetti，B.Heiser，P.Sch_nholzer，H.J.Hansen，Helv.Chim.Acta，71(1988)897)是具有结构式(G)的下列配体 但位于金属配合物的催化中心上的膦基团的电子性能只能受键接在间位上的二甲基胺基团的轻微影响。非常需要得到被胺基团取代的联苯二膦作为配体，其中磷原子上的电子性能和继而金属配合物的催化性能可以例如通过N原子的取代或通过成盐而有目标地受影响。
但由于以上原因，不可能预见在相对膦的对位上具有氨基基团的联苯二膦是否可以制备且是否作为金属配合物中的配体足够稳定以能够用于催化反应。
现已惊人地发现，在相对膦基团的对位上具有至少一个氨基基团的联芳二膦配体是可以制备的且足够稳定地能够用于催化。另外已经发现，利用氨基基团该配体的电子性能可以一种简单的方式如通过成盐或通过改变氮原子上的取代基而加以改变并针对特定底物而得以优化。
本发明提供式Ia和Ib的化合物， 其中X1和X2相互独立地为仲膦基；R1和R2相互独立地为氢，C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1和R2一起是C4-C8-亚烷基，3-氧杂-1，5-亚戊基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-或-(CH2)2-N(C1-C4烷基)-(CH2)2-，R3是氢，C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1定义如上，且R2和R3一起是C2-C8-烷叉基，C4-C6-环烷叉基，C1-C4-亚烷基，C2-C8-1，2-链烯基，-C(O)-或下式基团 或R1R2N和R3O一起是下式基团 或R1、R3或R1和R3一起是保护基团，且R2定义如上，R4和R7相互独立地为氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，F，Cl或三氟甲基，R5是氢，R4或R3O-基团，其中两个环中的R3O-基团可以是相同的或不同的，R6是氢，R7或R1R2N-基团，其中两个环中的R1R2N-基团可以是相同的或不同的，R5和R6一起是三亚甲基，四亚甲基或-CH＝CH-CH＝CH-，和R11是C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，其中R1，R2，R3，R4和R7是未取代的或被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，OH，F，Cl，Br，三氟甲基，C1-C4-羟基烷基，-COOH，-SO3H，-C(O)O-C1-C4-烷基，-SO3-C1-C4-烷基，-C(O)-NH2，-CONHC1-C4-烷基，-CON(C1-C4-烷基)2，-SO3-NH2，-SO2-NHC1-C4-烷基，-SO3-N(C1-C4-烷基)2，-O2C-R8，-O3S-R8，-NH-(O)C-R8，-NH-O3S-R8，-NH2，-NHR9或-NR9R10取代，其中R8是氢，C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环-烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，且R9和R10相互独立地为C1-C4-烷基，苯基或苄基或R9和R10一起是四亚甲基，五亚甲基，3-氧杂-1，5-戊烷或-(CH2)2-N(C1-C4-烷基)-(CH2)2-。
一类优选的取代基是C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，F，三氟甲基，羟基甲基，羟基乙基，-COOH，-SO3H，-C(O)O-甲基或-乙基，-SO3-甲基或-乙基，-C(O)-NH2，-CONHC1-C4-烷基，-CON(C1-C4-烷基)2，-SO3-NH2，-SO2-NHC1-C4-烷基，-SO3-N(C1-C4-烷基)2，-O2C-R8，-O3S-R8，-NH-(O)C-R8，-NH-O3S-R8或-NR9R10，其中R8是C1-C4-烷基，C5-C6-环烷基，C5-C6-环烷基-C1-C4-烷基，苯基，萘基，苄基或苯基乙基，且R9和R10相互独立地为C1-C4-烷基，苯基或苄基。烷基可以是例如甲基，乙基，正或异丙基和正、异或叔丁基。
基团R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7可包含可被证实在分离光学异构体时特别有利的手性碳原子，因为非对映体通常更容易通过色谱而分离。
各个膦基团X1和X2可包含单价烃基团，或两个烃基团可与P原子一起构成3至8元环。各个膦基团X1和X2优选包含两个相同的烃基团，其中X1和X2可相互不同。优选X1和X2是相同的单价仲膦基团。烃基团可以是未取代的或取代的并可具有1至22，优选1至12个碳原子。在式I和Ia的化合物中，特别优选的是其中各个膦基团是两个相同的选自以下的基团直链或支链C1-C12-烷基；未取代的或C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C5-C10-环烷基-CH2-；苯基或苄基；或被卤素(例如F，Cl和Br)，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基(例如三氟甲基)，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)，(C6H5)3Si，(C1-C12-烷基)3Si，仲氨基或CO2-C1-C6-烷基(例如-CO2CH3)取代的苯基或苄基。
其中两个烃基团与P原子一起构成3至8元环的仲膦基团的例子尤其是下式的那些 这些膦基团是其中膦基团X1和X2中的两个基团一起是例如未取代的或被卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的四亚甲基(或三亚甲基或五亚甲基)的磷杂戊烷。取代基优选位于相对P原子的两个邻位，其中键接至碳原子上的取代基可以是氢，C1-C4-烷基，苯基，苄基，C1-C4-烷氧基，苯氧基或苄基。另外，两个相邻的C-取代基也可以是C1-C4-烷叉基二氧基。
膦基团也可以是下式基团 或 或 其中o和p相互独立地为整数2至10，且o+p的总和是4至12，优选5至8，苯基环是未取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代。例子是下式的[3.3.1]Phobyl和[4.2.1]Phobyl 优选包含1至6个碳原子的P上的烷基取代基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基以及戊基和己基的异构体。P上的任选地被烷基取代的环烷基取代基的例子是环戊基，环己基，甲基环己基和乙基环己基和二甲基环己基。P上的烷基-，烷氧基-，卤代烷基-，卤代烷氧基取代的苯基和苄基取代基的例子是甲基苯基，二甲基苯基，三甲基苯基，乙基苯基，甲基苄基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，三氟甲基苯基，二三氟甲基苯基，三三氟甲基苯基，三氟甲氧基苯基，二三氟甲氧基苯基，二甲基氨基苯基，3，5-二-叔丁基苯-1-基，3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯-1-基，3，5-二-叔丁基-4-二甲基氨基苯-1-基，3，5-二-异丙基苯-1-基，3，5-二-异丙基-4-甲氧基苯-1-基，3，5-二-异丙基-4-二甲基氨基苯-1-基，3，5-二-甲基-4-甲氧基苯-1-基，3，5-二-甲基-4-二甲基氨基苯-1-基和3，4，5-三甲氧基苯-1-基。
优选的膦基团是包含选自以下的相同基团的那些C1-C6-烷基，未取代的或被1至3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基基团取代的环戊基或环己基，苄基；和尤其是未取代的或被1至3个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，(C1-C4-烷基)2N-，F，Cl，C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基基团取代的苯基。
在式Ia和Ib的化合物中，X1优选为-P(R)2基团，X2优选为-P(R′)2基团，其中R和R′相互独立地为具有1至20个碳原子的未取代的或被卤素，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，-CO2-C1-C6-烷基，(C1-C4-烷基)2N-，(C6H5)3Si或(C1-C12-烷基)3Si取代的烃基团；或其中基团R和R′一起是未取代的或被C1-C4-烷基和/或C1-C4-烷氧基取代的四亚甲基或五亚甲基。
优选的是，R和R′是选自以下的相同的基团支链C3-C6-烷基，未取代的或被一个至三个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基，未取代的或被一个至三个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的苄基，和尤其是未取代的苯基或被一个至三个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NH2，(C1-C4-烷基)NH-，(C1-C4-烷基)2N-，OH，F，Cl，C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基取代的苯基。
R和R′特别优选是选自以下的相同的基团α-支链C3-C6-烷基，未取代的环戊基、环己基或被一个至三个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基基团取代的环戊基、环己基或者未取代的苯基或被一个至三个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷基取代的苯基。
R2相互独立地优选为在N原子上的取代基，例如C1-C4-烷基，C5-C6-环烷基，C5-C6-环烷基-C1-C2-烷基，苯基或苄基。R1和R2优选一起是C4-C5-亚烷基，3-氧杂-1，5-亚戊基或-(CH2)2-N(甲基)-(CH2)2-。R1优选为氢原子或具有R2的优选的含义，其中R1和R2可以相同或不同的。一些例子是甲基，乙基，丙基，正丁基，环戊基，环己基，环己基甲基，四亚甲基，五亚甲基，苯基和苄基。
R3优选为在O原子上的取代基，例如C1-C4-烷基，C5-C6-环烷基，C5-C6-环烷基-C1-C2-烷基，苯基或苄基。一些例子是甲基，乙基，正和异丙基，正，异和叔丁基，环戊基，环己基和环己基甲基。
R1优选为在N原子上的取代基且R2和R3优选一起是C2-C4-烷叉基，C5-C6-环烷叉基，C1-C2-亚烷基，C2-C4-1，2-链烯基，-C(O)-或下式基团之一 其中R11优选为C1-C4-烷基，C5-C6-环烷基，C5-C6-环烷基甲基，苯基或苄基。
R2和R3一起时的一些例子是乙叉基，丙叉基，丁叉基，环己叉基，苄叉基，亚甲基，1，2-亚乙基，1，2-亚丙基，1，2-亚乙烯基，1，2-亚丙烯基和1，2-亚丁烯基。
R11的一些例子是甲基，乙基，正和异丙基，正，异和叔丁基，环戊基，环己基，环己基甲基，苯基和苄基。
合适的保护基团R1和R3是例如构成醚键，酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯键或氨基甲酸乙酯键的基团，它们可容易再次以水解或氢解方式开裂。合适的保护基团可以是下式基团R14-(X4)x-(X5)y-其中R14是脂族，环脂族，芳族或芳脂族的具有1至8个碳原子的基团，X4是-O-，-NH-或-N(C1-C4-烷基)，X5是-C(O)-或-SO2-，x和y是0，或x是0或1而y是1。如果R1和R3构成保护基团，则它可以是例如-C(O)-。保护基团的其它例子是乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟甲磺酸酯，甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯，苄基，二苯基甲基，三苯甲基，三甲基甲硅烷基，甲氧基羰基和甲基氨基羰基。
R4和R7优选分别是氢。如果R4和R7是取代基，则其优选为C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基，F，Cl或三氟甲基。
就本发明而言，优选的是对称的且式Ia和Ib中的X1和X2相同且R5是R3O-基团，而R6是R1R2N-基团的化合物。
在一个优选实施方案中，本发明的联苯二膦对应于结构式Ic， 其中R1是氢，R2和R3相互独立地为C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，或R1，R2和R3相互独立地为C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，R5是氢或OR3基团，R6是氢或NR1R2基团，或R5和R6一起是-CH＝CH-CH＝CH-，且X1和X2分别为仲膦基。上述实施方案和优选内容适用于X1和X2。
在另一优选的实施方案中，本发明的联苯二膦对应于结构式Id， 其中R1是氢，R2和R3相互独立地为C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，或R1，R2和R3相互独立地为C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，R5和R6为氢，或R5和R6一起是-NR1-R12-O-基团，X1和X2为仲膦基，R12是1，2-亚乙基，1，2-亚乙烯基，-C(O)-或下式基团 其中R11是支链C3-C8-烷基，C5-C6-环烷基，苯基或苄基。上述实施方案和优选内容适用于X1和X2。
根据本发明的一些优选的特定化合物对应于结构式Ie，If，Ig，Ih和Ii，
其中R01是氢，C1-C8-烷基，C5-C6-环烷基，苯基或苄基，R11是苯基或叔丁基，X1和X2定义如上，包括优选内容。优选的基团X1和X2是二苯基膦基，二甲苯甲酰膦基，二二甲苯基膦基，二(甲氧基苯基)膦基，二(三氟甲基苯基)膦基，二环己基膦基，二呋喃基膦基，二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基，二[(3，5-二三氟甲基)苯基]膦基和二叔丁基膦基。
式I的化合物可通过本身已知的(Segphos合成)和在开头所提及的参考文件中描述的方法而制备。关于制备方法的进一步细节可参见[1]R.Schmid，E.A.Broger，M.Cereghetti，Y.Crameri，J.Foricher，M.Lalonde，R.K.Müller，M.Scalone，G.Schoettel和U.Zutter，Pure&Appl.Chem.，68(1996)131-388。EP 0926 152 A1[3]H.Geissler，Transition Metals for Organrc Synthesis(Eds.M.Beller，C.Bolm)，Wiley-VCH，Weinheim，1998，158-183，和在上述出版物中所提及的参考文件。
在第一方法中，可从例如式II的化合物开始 其中R1，R2和R3定义如上，使其首先与格式金属如镁或烷基锂并随后与式为RRP(O)-Hal的氧化膦或式(R0O)2P(O)-Hal的磷酸盐卤化物反应，其中Hal是Cl，Br或I，R0是例如C1-C6-烷基(甲基，乙基)或苯基，R定义如上。具有结构式II的化合物也可使用Pd催化方法直接与(R0O)2P(O)-HaI反应。两当量的用于制备对称的化合物的具有结构式III的所得化合物， 其中X′是RRP(O)-或(R0O)2P(O)-，或一当量的具有式III的化合物和一当量的式IV的化合物(可如第一工艺步骤中所述而制备且其中R5，R6和X′定义如上，结构式IV中的X′可不同于式III中的X′， 首先在相对基团X′的邻位例如利用氨基化锂而进行金属化，并随后在金属盐如CuCl2或FeCl3的存在下进行反应形成式V的化合物 该合成还有可能得到式Ia和Ib的化合物，其中基团X1和X2是不同的(R不同于基团-PR2和PR′2中的R′)。
该反应有利地在合适的惰性溶剂如醚，腈，碳酰胺或脂族，环脂族或芳族烃中进行。合适的金属盐是例如铁，钴和镍的卤化物，尤其是氯化铁(III)和溴化铁(III)。合适的碱是例如开链或环状的叔胺。
对称化合物的制备如同不对称的化合物的制备一样也可使用例如描述于[3]中的催化偶联方法而制备。为此，将具有结构式III和IV的化合物金属化或卤化，随后使用催化方法偶联，其中R5优选是氢
具有结构式V的化合物可随后以一种本身已知的方式利用氧化膦基团的还原而被转化成具有结构式I的根据本发明的化合物。作为氢化剂，可使用金属氢化物，例如LiH，NaH，KH或Li(AlH4)。更有利地使用烷基硅烷或氯硅烷和烷基锡烷或氯锡烷，例如三氯硅烷或三氯锡烷。
如果具有结构式V的氧化膦中的R1至R7不是手性基团，则制备中一般得到外消旋体，从中可通过拆分利用结晶使用手性辅助试剂或通过色谱方法而分离出所需对映异构体，其中拆分有利地使用具有结构式V的化合物进行。如果基团R1至R7是光学活性的，则光学拆分通常更容易，因为非对映体可更容易通过色谱而分离，甚至在制备规模上。
具有非手性基团R1-R7的膦酸盐化合物V可利用结晶使用手性辅助试剂或色谱方法按照类似于氧化膦化合物V的方式而被分离成其对映异构体。光学纯或光学富集膦酸盐化合物随后通过已知的方法[1]利用与格式试剂R-Mg-X反应而被转化成所需氧化膦，并最后如上所述还原得到具有结构式Ia和Ib的化合物。
具有结构式Ia和Ib的本发明化合物也可在第二方法中通过一种新型工艺而制备，其中进行卤化和在联苯骨架中引入膦基团。惊人地，卤化以区域选择性方式进行，使得可实现高产率。
本发明进一步提供一种用于制备具有结构式Ia和Ib的化合物的方法， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X1和X2定义如上，该方法包括以下步骤a)将具有结构式VI的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7定义如上，或R1是可被分裂开的保护基团，R2是氢或定义如上，或R3是可被分裂开的保护基团，或R1和R3构成可被分裂开的保护基团且R2是氢或定义如上，利用氯、溴或碘反应形成具有结构式VI的化合物 其中X是氯、溴或碘，b)如果合适，为引入基团R2和R3而去除保护基团，以形成OH-官能团和NH-官能团并利用试剂R2-Y2，R3-Y2或Y2-R13-Y2取代OH-官能团和NH-官能团中的H原子，其中Y2是离去基团，R13是1，2-亚烷基或1，2-亚环烷基，以生成具有结构式VII的化合物，和如果合适，拆分具有结构式VII的外消旋体(通过已知的方法如使用手性辅助试剂的结晶法或使用手性柱的色谱方法。其中基团R1至R7中至少一个是光学活性的具有结构式VII的化合物尤其有利地用于制备光学纯配体。在这些情况下，得到可通过本身已知的方法，如色谱或结晶而分离的非对映体的混合物。光学活性基团如果需要可用作辅助或保护基团并可随后被其它基团替代)以得到具有结构式VIIa和VIIb的对映异构体 c)例如利用锂烷基金属化具有结构式VII，VIIa或VIIb的化合物，和随后与具有结构式X3-PRR(X3是卤素)的卤代膦反应得到具有结构式VIII，Ia或Ib的二膦，或与具有结构式X3-P(O)RR的卤代氧化膦反应得到具有结构式IX，IXa或IXb的二氧化膦，或与具有结构式X3-P(O)(OR0)2的膦酸盐反应得到具有结构式X，Xa或Xb的膦酸盐
其中R是形成X1/X2的基团，例如具有1至20个碳原子的烃基团，R0是C1-C6-烷基或苯基，d)利用氧化剂氧化具有结构式VIII，VIIIa或VIIIb的化合物中的膦基团以形成具有结构式IX，IXa或IXb的化合物，e)如果使用具有结构式VII的外消旋起始原料，则拆分具有结构式VIII的外消旋体以得到对映异构体Ia和Ib，或拆分具有结构式IX的外消旋体以得到具有结构式IXa和IXb的对映异构体，或拆分具有结构式X的外消旋体以得到具有结构式Xa和Xb的对映异构体，并使具有结构式Xa和Xb的化合物与R-Mg-X反应以形成具有结构式IXa和IXb的氧化膦，和f)还原具有结构式IXa和IXb的化合物中的氧化膦基团以生成具有结构式Ia和Ib的化合物。
具有结构式VI的化合物可制备如下。市售2，2′-二羟基-3，3′-二硝基-5，5’-二氯联苯(Niclofan)可按照一种本身已知的方式利用氢和在氢化催化剂，例如钯或铂的存在下氢化，以形成2，2′-二羟基-3，3′-二氨基联苯(1)。羟基基团的H原子和氨基基团的一个H原子可被替代为保护基团，氨基基团的第二H原子可随后被替代为基团R2。具有结构式VI的所得化合物可用于工艺步骤a)。
作为一种选择，化合物(1)中的羟基基团的H原子和氨基基团的H原子可按照一种本身已知的方式被替代为基团R1，R2和R3。具有结构式VI的所得化合物可用于工艺步骤a)。
用于取代OH和NH2基团的方法和试剂是已有技术并将在实施例中进一步说明。保护基团的引入和去除和用于此的方法和试剂也是已有技术，在此不再详细描述。合适的保护基团是例如可容易以水解或氢解方式再次分离的形成醚键，酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯键或氨基甲酸乙酯键的基团。保护基团的合适的基团可对应于结构式R14-(X4)x-(X5)y-其中R14是具有1至8个碳原子的脂族，环脂族，芳族或芳脂族基团，X4是-O-，-NH-或-N(C1-C4-烷基)，X5是-C(O)-或SO2-，x是0或1而y是1或x和y分别为0(如果X4是O)。如果R1和R3形成保护基团，它可以是例如-C(O)-。保护基团的其它例子是乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟甲磺酸酯，甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯苄基，二苯基甲基，三苯甲基，三甲基甲硅烷基，甲氧基羰基和甲基氨基羰基。应该指出，保护基团可同时是基团R1，R2和R3且仅当其它基团R1，R2，和R3被引入时被替代。
具有结构式Ia和Ib的所选环状化合物的一种尤其有利的制备工艺从下式化合物开始 该化合物可与1，2-二卤代乙烷例如1，2-二溴乙烷在碱金属碱的存在下反应，形成下式化合物 该化合物可首先例如用溴卤化，形成下式化合物 该化合物可在碱金属氢氧化物的作用下环化，形成具有结构式A的化合物
化合物A是一种中心中间产物，用于制备对映异构体纯的具有稠合N，O-杂环六元环的联苯二膦。在此，在具有结构式A的化合物阶段进行光学异构体的分离被发现是有利的。已经发现如果NH基团的H原子已被替代为手性基团，那么在手性柱上的色谱分离进行得特别好。在α或β位上具有手性C原子的可容易地通过水解而再次分裂的羧酸或其酯或其卤化物已被发现特别适用于此。优选的羧酸和衍生物是α-和β-氨基羧酸，尤其是环状氨基羧酸如脯氨酸。在光学拆分之后，辅助基团被再次分裂开，得到具有结构式A1和A2的光学异构体， 其中，如果需要，H原子可按照一种本身已知的方式被替代为R1基团，以形成具有结构式B1和B2的化合物 具有结构式B1和B2的化合物可随后与锂并随后与卤代膦反应以得到根据本发明的具有结构式Ij和Ik的尤其优选的二膦
用作反应促进剂的辅助试剂例如六甲基磷酸酰胺既可在上述的引入膦基团时，也可在工艺步骤c)中加入，以避免或抑制在与锂烷基反应过程中的可能的外消旋作用。
工艺步骤a)至d)和f)的反应可无需溶剂或在惰性溶剂中进行，其中可使用一种溶剂或多种溶剂的混合物。合适的溶剂是例如脂族、环脂族和芳族烃(戊烷，己烷，庚烷，石油醚，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯)，脂族卤代烃(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和四氯乙烷)，腈(乙腈，丙腈，苄腈)，醚(二乙基醚，二丁基醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲基醚，乙二醇二乙基醚，二乙二醇二甲基醚，四氢呋喃，二噁烷，二乙二醇单甲基或单乙基醚)，酮(丙酮，甲基异丁基酮)，羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯，戊内酯)，N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)，羧酰胺(二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺)，无环脲(二甲基咪唑啉)，亚砜和砜(二甲基亚砜，二甲基砜，四亚甲基亚砜，四亚甲基砜)和醇(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇单甲基醚，乙二醇单乙基醚，二乙二醇单甲基醚)，硝基甲烷和水。与锂烷基的反应主要在脂族或芳族烃或醚中进行。
工艺步骤a)至d)和f)的反应可例如在-100摄氏度至200摄氏度，优选-60至150摄氏度的范围内通过冷却或加热而进行。用于各个反应的温度是本领域熟练技术人员已知的和也可得自实施例。
工艺步骤a)的卤化有利地在也可现场生成的路易斯酸例如金属卤化物如FeCl3或FeBr3的存在下进行。
保护基团在碱性或酸性反应介质中的水解去除(工艺步骤b)是已知的。一般来说，使用碱金属氢氧化物如NaOH或KOH和无机酸如盐酸或硫酸。氢解去除一般使用氢在贵金属如铂或钯作为催化剂的存在下进行。所得卤代氨基双酚不非常稳定，不宜被分离，而是直接用于随后反应以与试剂R1-Y2，R2-Y2，R3-Y2或Y2-R13-Y2反应。所述试剂是用于引入烷基，环烷基，环烷基烷基和芳烷基基团的试剂。这些试剂中的离去基团是已知的。Y2主要是卤素如氯，溴或碘，或酸基团如磺酸根或硫酸根。具有基团R13的环状硫酸盐和碳酸盐也是合适的。
外消旋化合物可利用例如制备色谱方法(例如HPLC)使用手性固定相而被分离成其对映异构体。
已经较长时间已知根据工艺c)引入仲膦基团以制备用于对映选择催化剂的手性二膦配体。作为锂烷基，优选的是使用市售甲基锂或丁基锂。工艺步骤c)得到备用二膦配体，但这些仍必须被分离成所需对映异构体，如果外消旋体的拆分尚未在先地在较早的阶段进行的话。
如果经由氧化膦进行的外消旋体拆分较为简单，则将膦基团按工艺步骤d)进行氧化，因为氧化膦通常明显更容易分离成对映异构体。合适的氧化剂是空气，碱金属过氧化物和尤其是过氧化氢。
外消旋体在膦酸盐阶段的拆分的优点在于，各种基团基本上可随后被引入到磷上而几乎没有外消旋作用。已知通过用合适的手性辅助试剂结晶而在膦酸盐阶段拆分外消旋体。膦酸盐至氧化膦的转化同样被描述于文献[1]。
根据工艺步骤e)的外消旋体拆分可通过已知的方法在手性配位剂如二苯甲酰基酒石酸的存在下利用结晶而进行。利用色谱方法(例如HPLC)使用手性固定相进行的制备分离也是有利的。具有不同的手性固定相的这些柱是市售的。
根据工艺步骤f)的还原可使用金属氢化物如LiH，NaH，Li(AlH4)，或利用氢化硅烷或氢化锡烷，如果合适的话加压进行。在使用氢化硅烷，例如三氯硅烷的优选的还原中，有利地加入叔胺，例如三甲基胺或三乙基胺。在此可使用最高为等摩尔量的这些胺，基于硅烷计。
具有结构式I(外消旋体)和结构式Ia和Ib(对映异构体)的化合物通过本发明方法以高产率和高纯度得到。
在本发明方法中形成的中间体是新型的。本发明还提供具有结构式VII的化合物作为非对映体，非对映体的混合物，纯非对映体或光学富集或光学纯形式的对映异构体，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X定义如上，或R1或R2是可被分裂开的保护基团，或R2和R3共同形成可被分裂开的保护基团且R1，R3，R4，R5，R6，R7和X或R1，R4，R5，R5，R7和X定义如上，和X是氯，溴或碘。
对具有结构式Ia和Ib的化合物优选的实施方案同时适用于具有结构式VII的化合物。
尤其优选的具有结构式VII的化合物是具有结构式VIIc(外消旋体)、VIId或VIIe(非对映体的混合物，纯非对映体，或光学富集或光学纯形式的对映异构体)的那些， 其中R001是基团R1或手性辅助基团，X和R4定义如上，包括优选内容。作为手性辅助基团，优选的是β-和尤其是α-氨基羧酸、尤其优选脯氨酸的甲酰胺基团。
尤其优选的中间产物还包括具有结构式VIIf的那些，作为外消旋体，作为非对映体的混合物，纯非对映体或光学富集或光学纯形式的对映异构体， 其中X是氯，溴或碘，R1，R4和R7具有对于式Ia和Ib的化合物所给出的含义，包括优选内容。
本发明还进一步提供具有结构式IX(外消旋体)和结构式Ixa、IXb(非对映体的混合物，纯非对映体，或光学富集或光学纯形式的对映异构体)的预产物，
和具有结构式X的预产物(外消旋体)，具有结构式Xa和Xb的化合物(非对映体的混合物，纯非对映体，或光学富集或光学纯形式的对映异构体)， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7具有对式I和Ia的化合物所给出的含义，包括优选内容，R0是C1-C6-烷基或苯基，R是X1/X2形成基团，例如具有1至20个碳原子的烃基团。
特别优选的是具有结构式IX，IXa，IXb，X，Xa和Xb的化合物，其中R1是甲基，R2和R3共同是1，2-亚乙基，R4，R5，R6，R7和R具有对式I和Ia的化合物所给出的含义，包括优选内容，R0是C1-C6-烷基或苯基，R是X1/X2形成基团，例如具有1至20个碳原子的烃基团。
可能的制备方法以下作为反应方案为了说明目的而给出。具有结构式VII，Ia和Ib的化合物，其中R1R2N和R3O一起表示下式基团

制备对称的化合物(路径1，经由偶联) Rg可以是例如C1-C4-烷基或苯基。
路径2，经由预形成的联芳
路径2′，经由联芳，包括可选的闭环和经由非对映体的外消旋体拆分
路径3，经由联芳可选的外消旋体拆分(例如手性HPLC)
制备不对称的化合物 不对称的取代化合物也可根据以下方案得到
具有结构式I的本发明化合物是用于选自TM8金属，尤其是Ru，Rh和Ir的金属的配合物的配体，所述配合物是用于不对称合成，例如前手性不饱和有机化合物的不对称氢化的优异的催化剂或催化剂前体。如果使用前手性不饱和有机化合物，则可在合成有机化合物时导致非常高过量的光学异构体且高化学转化率可在短反应时间内实现。
本发明进一步提供选自TM8金属的金属与作为配体的式I和Ia化合物的金属配合物。
可能的金属是例如Cu，Ag，Au，Ni，Co，Rh，Pd，Ir，Ru和Pt。优选的金属是铑和铱以及钌，铂和钯。
尤其优选的金属是钌，铑和铱。
金属配合物可根据金属原子的氧化数和配位数包含其它的配体和/或阴离子。它们也可以是阳离子金属配合物。这种类型的类似金属配合物和其制备在文献中广泛描述。
所述金属配合物可例如对应于通式XI和XII，A1MeLn(XI)， (A1MeLn)(z+)(E-)z(XII)，其中A1是具有结构式Ia或Ib的化合物，L表示相同的或不同的单配位基，阴离子或非离子配体，或两个L表示相同的或不同的双齿阴离子或非离子配体；n是2，3或4(如果L是单配位基配体)或n是1或2(如果L是双齿配体)；z是1，2或3；Me是选自Rh和Ir的金属；其中该金属具有氧化态0，1，2，3或4；E-是含氧酸或配合物酸的阴离子；和所述阴离子配体平衡金属的氧化态1，2，3或4的电荷。
上述优选内容和实施方案适用于具有结构式XI和XII的化合物。
单配位基非离子配体可例如选自烯烃(例如乙烯，丙烯)，烯丙基(烯丙基，2-甲基烯丙基)，溶剂化溶剂(腈，线性或环状醚，任选地N-烷基化的酰胺和内酰胺，胺，膦，醇，羧酸酯，磺酸酯)，一氧化氮和一氧化碳。
单配位基阴离子配体可例如选自卤化物(F，Cl，Br，I)，假卤化物(氰化物，氰酸盐，异氰酸酯)和羧酸阴离子，磺酸阴离子和膦酸阴离子(碳酸根，甲酸根，乙酸根，丙酸根，甲基磺酸根，三氟甲基磺酸根，苯基磺酸根，甲苯磺酸根)。
双齿非离子配体可例如选自线性或环状二烯烃(例如己二烯，环辛二烯，降冰片二烯)，二腈(丙二腈)，任选地N-烷基化的羧酸二酰胺，二胺，二膦，二醇，丙酮基丙酮酸酯，二羧酸二酯和二磺酸二酯。
双齿阴离子配体可例如选自二羧酸，二磺酸和二膦酸(例如草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，亚甲基二磺酸和亚甲基二膦酸)的阴离子。
优选的金属配合物还包括其中E是-Cl-，-Br-，-I-，ClO4-，CF3SO3-，CH3SO3-，HSO4-，BF4-，B(苯基)4-，B(C6F5)4-，B(3，5-二三氟甲基苯基)4-，PF6-，SbCl6-，AsF6-或SbF6-的那些。
特别适用于氢化的尤其优选的金属配合物对应于结构式XIII和XIV，[A1Me1YZ](XIII)， [A1Me1Y]+E1-(XIV)，其中A1是具有结构式Ia或Ib的化合物；Me1是铑或铱；Y表示两个烯烃或一个二烯；Z是Cl，Br或I；和E1-是含氧酸或配合物酸的阴离子。
上述实施方案和优选内容适用于具有结构式Ia和Ib的化合物。
作为烯烃的Y可以是C2-C12-，优选C2-C6-和尤其优选C2-C4-烯烃。例子是丙烯，1-丁烯和尤其是乙烯。二烯可包含5至12，优选5至8个碳原子和可以是开链，环状或多环二烯。二烯的两个烯烃基团优选通过一个或两个CH2-基团连接。例子是1，3-戊二烯，环戊二烯，1，5-己二烯，1，4-环己二烯，1，4-或1，5-庚二烯，1，4-或1，5-环庚二烯，1，4-或1，5-辛二烯，1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。Y优选表示两个乙烯或1，5-己二烯，1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
在结构式XIII中，Z优选为Cl或Br。结构式XIV中的E1的例子是ClO4-，CF3SO3-，CH3SO3-，HSO4-，BF4-，B(苯基)4-，PF6-，SbCl6-，AsF6-或SbF6。
根据本发明的钌配合物可例如对应于结构式XV，[RuaHbZc(A1)dLe]I(Ek)g(S)h(XV)，其中Z是Cl，Br或I；A1是具有结构式I或Ia的化合物；L表示相同的或不同的配体；E-是含氧酸、无机酸或配合物酸的阴离子；S是作为配体的能够配位的溶剂；a是1至3，b是0至4，C是0至6，d是1至3，e是0至4，f是1至3，g是1至4，h是0至6和k是1至4，其中所述配混物的总电荷是零。
上述针对Z，A1，L和E-的优选内容适用于具有结构式XV的化合物。配体L可另外是芳烃或杂芳烃(例如苯，萘，甲基苯，二甲苯，枯烯，1，3，5-均三苯，吡啶，联苯，吡咯，苯并咪唑或环戊二烯基)和具有路易斯酸功能的金属盐(例如ZnCl2，AlCl3，TiCl4和SnCl4)。溶剂配体可以是例如醇，胺，酸酰胺，内酰胺和砜。
这种类型的配合物在以下提及的参考文件和其中所引用的参考文件中描述D.J.Ager，S.A.Laneman，TetrahedronAsymmetry，8，1997，3327-3355；T.Ohkuma，R.Noyori，Comprehensive Asymmetric Catalysis(E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto，Eds.)，Springer，Berlin，1999，199-246；J.M.Brown，Comprehensive Asymmetric Catalysis(E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yama-moto，Eds.)，Springer，Berlin，1999，122-182；T.Ohkuma，M.kitamura，R.Noyori，Comprehensive AsymmetricCatalysis，第二版(I.Ojima，Ed.)，Wiley-VCH New York，2000，1-110；N.Zanetti等人Organometallics15，1996，860。
具有相应结构式但不同二膦配体的更特定钌配合物描述于以下参考文件[RuaHbClc(A1)d芳烃e](胺)hEP-A1-0 269 395和EP-A1-0174 057；E-，更具体地[Ru(A1)]E-和[RuH((A1)]E-EP-A1-0 256634；[Ru(A1)(羧酸盐)2]US-A-4 739 084和AP-A1-0 245 959；[Ru(A1)2(路易斯酸)](NC2H5)3，[Ru(A1)2(路易斯酸)](乙酸酯)EP-A1-0 307 168；[RuZ(芳烃)(A1)]卤化物，[Ru(Z)(芳烃)(A1)]E-EP-A1-0 366390；[RuZ2(A1)(手性胺)]H.Doucet等人，Angew.Chem.Int.Ed.37，1998，1703；T.Ohkuma等人，J.Am.Chem.Soc.，120，1998 13529；T.Ohkuma等人，J.Am.Chem.Soc.，122，2000，6510。，[Ru(OOCCF3)2(A1)]，[RuCl2(A1)]，[RuBr2(A1)]，[RuI2(A1)]，[Ru2Cl4(A1)2](N乙基3)，[Ru2Cl4(A1)2(N乙基3)(二甲苯)，[RuCl(苯)(A1))Cl，[RuBr(苯)(A1)]Br，[Rul(苯)(A1)]1，[RuCl(对枯烯)(A1)]Cl，[RuBr对枯烯)(A1)]Br，[RuI(对枯烯)(A1)]I，[Ru(2-甲基烯丙基)2(A1)]，[RuCl2(苯基CN)2(A1)]，[Ru(A1)(AcO)2(乙醇)2]，[(Cp)Ru(A1)]Cl，[(Cp)Ru(A1))PF6，[RuCl(P苯基3)(A1)]2(η-Cl)2，[RuCl2(A1)(dpen)]和[RuCl2(A1)(daipen)]。Cp是环戊二烯基。dpen和daipen是手性亚乙基二胺，例如1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺或1，1-二(对甲氧基苯基)2-异丙基亚乙基-1，2-二胺。
本发明金属配合物通过从文献(参见US-A-5,371,256，US-A-5,446,844，US-A-5,583,241，和E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I至III，Springer Verlag，Berlin，1999，和其中引用的参考文件)中已知的方法而制备。
本发明金属配合物是均相催化剂或可在反应条件下活化的催化剂前体，可用于在前手性不饱和有机化合物上的不对称加成反应。
金属配合物可例如用于具有碳碳或碳杂原子双键的前手性化合物的不对称氢化(氢的加成)。使用可溶性均相金属配合物的这种氢化作用例如描述于Pure and App.Chem.，Vol.68，No.1，pp.131-138(1996)。优选用于氢化的不饱和化合物包含基团C＝C，C＝N和/或C＝O。根据本发明，钌，铑和铟的金属配合物优选用于氢化。
本发明金属配合物也可用作催化剂用于具有碳/碳双键的前手性有机化合物的不对称的硼氢化(硼氢化物的加成)。这种硼氢化例如描述于Tamio Hayashi的E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Synthesis I至III，SpringerVerlag，Berlin，1999，351至364页。合适的硼氢化物是例如儿茶酚硼烷。手性硼化合物可用于合成和/或按照一种本身已知的方式转化成构成用于制备手性中间体或活性物质的有价值单元的其它手性有机化合物。这种反应的一个例子是制备3-羟基四氢呋喃(按DE 19,807,330)。
本发明金属配合物也可用作催化剂用于具有碳/碳或碳杂原子双键的前手性有机化合物的不对称的氢甲硅烷基化(硅烷的加成)。这种氢甲硅烷基化例如描述于G.Pioda和A.Togni，TetrahedronAsymmetry1998，9，3093或S.Uemura，等人的Chem.Commun.1996，847。合适的硅烷是例如三氯硅烷或二苯基硅烷。例如，C＝O-和C＝N-基团的氢甲硅烷基化优选使用铑和铱的金属配合物进行。例如，C＝C基团的氢甲硅烷基化优选使用钯的金属配合物进行。手性甲硅烷基化合物可用于合成和/或按照一种本身已知的方式转化成构成用于制备手性中间体或活性物质的有价值单元的其它手性有机化合物。这种反应的例子是水解形成醇。
本发明金属配合物也可用作催化剂用于不对称的烯丙基取代反应(碳亲核试剂在烯丙基化合物上的加成)。这种烯丙基化例如描述于A.Pfaltz和M.Lautens的E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Commprehensive Asymmetric Catalysis I至III，Springer Verlag，Berlin，1999，833至884页。适用于烯丙基化合物的前体是例如1，3-二苯基-3-乙酰氧基-1-丙烯或3-乙酰氧基-1-环己烯。钯的金属配合物优选用于该反应。手性烯丙基化合物可在合成中用于制备手性中间体或活性物质。
本发明金属配合物也可用作催化剂用于不对称胺化(胺在烯丙基化合物上的加成)或醚化(醇或酚类在烯丙基化合物上的加成)。这种胺化和醚化例如描述于A.Pfaltz和M.Lautens的E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，ComprehensiveAsymmetric Catalysis I至III，Springer Verlag，Berlin，1999，833至884页。合适的胺除氨之外还包括伯胺和仲胺。合适的醇是酚类和脂族醇。钯的金属配合物优选用于烯丙基化合物的胺化或醚化。手性胺和醚可在合成中用于制备手性中间体或活性物质。
本发明金属配合物也可用作催化剂用于不对称异构化，参见M.Belier等人的Traition Metals for Organic Synthesis卷1，Wiley-VCH，Weinheim 1998，147-156页。
本发明进一步提供本发明金属配合物作为均相催化剂通过氢，硼氢化物或硅烷在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子多键上的不对称加成，或碳亲核试剂或胺在烯丙基化合物上的不对称加成而制备手性有机化合物的用途。
本发明的另一方面是一种通过氢，硼氢化物或硅烷在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子多键上的不对称加成，或碳亲核试剂，醇或胺在烯丙基化合物上在催化剂存在下的不对称加成而制备手性有机化合物的方法，其特征在于加成反应在催化量的至少一种根据本发明的金属配合物的存在下进行。
所要氢化的优选的前手性不饱和化合物可在开链或环状有机化合物中包含一个或多个相同的或不同的C＝C，C＝N和/或C＝O基团，其中C＝C，C＝N和/或CO基团能够成为环体系的一部分或构成环外基团。前手性不饱和化合物可以是烯烃，环烯烃，杂烯烃以及开链或环状酮，酮亚胺和酮腙。它们可例如对应于结构式XVI，R15R16C＝D(XVI)，其中R15和R16的选择应使该化合物是前手性的，并相互独立地为开链或环状烃基团或包含选自O，S和N的杂原子的杂烃基团，其含有1至30，优选1至20个碳原子；D是O或式CR17R18或NR19的基团；R17和R15相互独立地如R15和R16的定义，R19是氢，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，C3-C12-环烷基，C3-C12-环烷基-C1-C6-烷基，C3-C11-杂环烷基，C3-C11-杂环烷基-C1-C6-烷基，C6-C14-芳基，C5-C13-杂芳基，C7-C16-芳烷基或C6-C14-杂芳烷基，
R15和R16与它们所键接的碳原子一起形成具有3至12个环原子的烃环或杂烃环；R15和R17与它们所键接的C＝C基团一起形成具有3至12个环原子的烃环或杂烃环；R15和R19与它们所键接的C＝N基团一起形成具有3至12个环原子的烃环或杂烃环；杂环环中的所述杂原子选自O，S和N；R15，R16，R17，R18和R19是未取代的或被C1-C5-烷基，C1-C6-烷氧基，环己基，C6-C10-芳基，C7-C12-芳烷基，C1-C4-烷基-C6-C10-芳基，C1-C4-烷氧基-C6-C10-芳基，C1-C4-烷基-C7-C12-芳烷基，C1-C4-烷氧基-C7-C12-芳烷基，-OH，＝O，-NR21R122，-CO-OR20或-CO-NR21R22取代，其中R20是H，碱金属，C1-C6-烷基，环己基，苯基或苄基且R21和R22相互独立地为氢，C1-C6-烷基，环己基，苯基或苄基，或R21和R22一起是四亚甲基，五亚甲基或3-氧杂亚戊基。
以上已经提及取代基的例子和优选。
R15和R16可以是例如C1-C20-烷基和优选C1-C12-烷基，C1-C20-杂烷基和优选具有选自O，S和N的杂原子的C1-C12-杂烷基，C3-C12-环烷基和优选C4-C8-环烷基，C-键接的C3-C11-杂环烷基和优选包含选自O，S和N的杂原子的C4-C8-杂环烷基，C3-C12-环烷基-C1-C6-烷基和优选C4-C8-环烷基-C1-C6-烷基，C3-C11-杂环烷基-C1-C6-烷基和优选包含选自O，S和N的杂原子的C4-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基，C6-C14-芳基和优选C6-C10-芳基，C5-C13-杂芳基和优选包含选自O，S和N的杂原子的C5-C9-杂芳基，C7-C15-芳烷基和优选C7-C11-芳烷基，C6-C12-杂芳烷基和优选包含选自O，S和N的杂原子的C6-C10-杂芳烷基。
如果R15和R16、R15和R17或R15和R19与它们所键接的基团一起形成烃环或杂烃环，则所述环优选包含4至8个环原子。杂烃环可包含例如1至3，优选一个或两个杂原子。
R19优选为氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C4-C8-环烷基，C4-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C4-C10-杂环烷基，C4-C10杂环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基，C5-C9-杂芳基，C7-C12-芳烷基和C5-C13-杂芳烷基。
不饱和有机化合物的一些例子是苯乙酮，4-甲氧基-苯乙酮，4-三氟甲基苯乙酮，4-硝基苯乙酮，2-氯苯乙酮，相应的未取代的或N-取代的苯乙酮苄基亚胺，未取代的或取代的苯并环己酮或苯并环戊酮和相应的亚胺，来自未取代的或取代的四氢喹啉，四氢吡啶和二氢吡咯的亚胺，和不饱和羧酸，羧酸酯，甲酰胺和羧酸盐，例如α-和，如果合适，β-取代的丙烯酸或巴豆酸。优选的羧酸是下式羧酸R23-CH＝C(R24)-C(O)OH以及其盐、酯和酰胺，其中R23是C1-C6-烷基，未取代的C3-C8-环烷基或被1至4个C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基基团取代的C3-C8-环烷基或未取代的C6-C10-芳基或被1至4个C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基基团取代的C6-C10-芳基，优选苯基，且R24是直链或支链C1-C6-烷基(例如异丙基)，未取代的环戊基，环己基或苯基或如上定义取代的环戊基，环己基或苯基或受保护的氨基(例如乙酰基氨基)。
其它的适用于氢化的底物是例如前手性烯丙基醇和β-烯酰胺。特别适合使用钌配合物氢化的底物是例如前手性α-和β-酮基羧酸盐、酯和酰胺，1，3-二酮和前手性酮，α-和β-烷氧基酮和α-和β-羟基酮，α-和β-卤代酮和α-和β-氨基酮。
本发明方法可在低温或高温，例如-20至150摄氏度的温度，优选-10至100摄氏度，和尤其优选10至80摄氏度下进行。在相对低的温度下的光学产率一般优于在较高的温度下。
本发明方法可在大气压或在超大气压下进行。压力可以是例如105至2×107Pa(帕斯卡)。氢化优选在超大气压下进行。
催化剂的用量优选为0.00001至10mol％，尤其优选0.0001至10mol％，和非常尤其优选0.001至5mol％，基于所要氢化的化合物计。
催化剂的制备以及氢化和加成反应可无需溶剂或在惰性溶剂的存在下进行，其中可以使用一种溶剂或多种溶剂的混合物。合适的溶剂已在以上提及。
反应可在助催化剂，例如季铵卤化物(四丁基碘化铵)的存在下和/或在质子酸，例如无机酸的存在下进行(参见例如，US-A-5,371,256，US-A-5,446,844和US-A-5,583,241和EP-A-0 691 949)。助催化剂特别适用于氢化。
用作催化剂的金属配合物可作为单独制备的独立化合物加入，或也可在反应之前现场形成并随后与所要氢化的底物混合。可有利地在使用独立的金属配合物的反应中加入其它的配体或在现场制备中使用过量配体。所述过量可以是例如1至10mol，优选1至5mol，基于用于制备的金属化合物计。在现场制备催化剂的情况下，也可使用二膦配体的盐，例如卤化物或四氟硼酸盐。
本发明方法一般这样进行即首先放置催化剂并随后加入底物，必要时加入反应助剂和所要加成的化合物，并随后开始反应。所要加成的气态化合物例如氢或氨优选在压力下注射。该方法可连续或间歇地在各种类型的反应器中进行。
可以是根据本发明制备的手性有机化合物是活性物质或用于制备这些物质的中间体，尤其是在制备药物和农业化学品的领域中。因此，例如o，o-二烷基芳基酮胺衍生物，尤其是带有烷基和/或烷氧基烷基基团的那些用作杀真菌剂，尤其是用作除草剂。所述衍生物可以是如氯乙酸的胺盐，酸酰胺，叔胺和铵盐(参见，例如，EP-A-0 077 755和EP-A-0115 470)。
以下实施例说明本发明。
A)制备中间体实施例A1制备具有以下结构式的化合物 a)制备2，2′-二羟基-3，3′-二氨基联苯(2) 将10g硝氯酚(1)溶解在100ml四氢呋喃(THF)和17.6g三乙基胺中。在加入4g碳上钯(5％)和在40小时之后加入另外的4g之后，氢化在总共约88小时内进行至饱和。将溶液滤过Hyflo并立即进行进一步处理而不蒸发。(2)的设想产率100％。Rf0.11(CH2Cl2/Methanol/NH4OH25％(60∶10∶1).1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)6,68(2H，m)，6,48(4H，m)，b)制备化合物(3) 将已包含足够三乙基胺的来自氢化的包含(2)的过滤溶液在冰中冷却并迅速滴加5.67g三光气在10ml THF中的溶液。该混合物首先在0摄氏度下搅拌30分钟和随后在室温下(RT)下搅拌1小时。产物用水沉淀，用4N HCl酸化并随后过滤掉。将干燥晶体与甲醇进行蒸煮和吸滤。这样得到4.9g化合物(3)的棕色晶体(理论的64％)，熔点＞270℃；Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 25％(60∶10∶1).1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)11,85(2H，s)，7,35(2H，d)，7,29(2H，t)，7,15(2H，d).
c)制备化合物(4) 将35g氨基甲酸酯(3)溶解在700ml二甲基甲酰胺(DMF)中并将32.2g叔丁酸钾在15-20摄氏度(冰浴)下分批加入。在RT下搅拌1小时之后，将17.9ml甲基碘在8摄氏度下加入。这导致温度升至12摄氏度。混合物在RT下搅拌2天，随后再次加入各0.1当量的碱和甲基碘。在RT下搅拌1小时并随后短时加热至50摄氏度之后，蒸发悬浮液。将残余物与约500ml水搅拌并进行吸滤。这样得到37.07g细棕色粉末形式的化合物(4)(理论的96％)。
熔点＞270摄氏度；Rf0.60(甲苯/乙酸乙酯/CH2Cl2/甲酸(24∶40∶40∶4))。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)7,59(2H，d)，7,40(2H，t)7,0(2H，d)，3,45(6H，s).
d)制备化合物(5) 将37g甲基化氨基甲酸酯(4)在200摄氏度下溶解在260ml硝基苯中。在加入250mg铁粉之后，将14ml溴溶解在少许硝基苯中，在150-180摄氏度下在25分钟内滴加并将该混合物在160摄氏度-100摄氏度下搅拌2小时。随后加入另外5ml溴并将混合物在80摄氏度下搅拌另外1小时。在冷却至RT以使产物开始沉淀之后，粗品通过加入300ml石油醚和300ml二乙醚和随后过滤而被基本上定量地分离。将粗品与150ml乙腈短时加热并随后在RT下吸滤。在高真空/80摄氏度下干燥后，得到37.1g(65％理论)棕色细晶体形式的异构纯产物(5)。
熔点＞2700 C；Rf 0.65(甲苯/乙酸乙酯/CH2Cl2/甲酸(24∶40∶40∶4))。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)7,56(2H，d)，6,95(2H，d)，3,43(6H，s).
e)制备化合物(7) 将38g二溴氨基甲酸酯(5)与400mg 2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)一起在95摄氏度下溶解在590ml二甲基亚砜(DMSO)中并将该混合物在该温度下与200ml 2N氢氧化钠水溶液一起在氩/无光情况下搅拌15-30分钟(HPLC监控)。将如此得到的氨基苯酚中间体(6)立即进一步处理首先冷却并在内温为7摄氏度下与144ml二溴乙烷混合。在10分钟之后，去除冰浴并将混合物在RT下搅拌另外21小时。使其随后在95摄氏度下反应2小时。将反应混合物用水稀释并随后两次用CH2Cl2提取和两次用水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥和蒸发至无水。56g粗品在500g硅胶(40-63μm)上使用CH2Cl2/石油醚(4∶1)进行分离。将该物质随后吸收在60g硅胶(CH2Cl2)上。将合并的纯级分(22.5g)与冷却甲醇一起蒸煮、吸滤并在50摄氏度下在高真空下干燥3天。这样得到20.9g化合物(7)的纯的白色晶体(理论的55％)。
熔点211-213摄氏度；Rf 0.39[CH2Cl2/石油醚(30-504∶1)]。
1H-NMR(300MHz，(CDCl3)7,12(2H，d)，6,58(2H，d)，4,23(4H，t)，3,38-3,28(4H，m)，2,95(6H，m).
f)制备化合物(R) 将10ml正丁基Li(在己烷中的1.6摩尔浓度溶液)在0-5摄氏度下在搅拌的同时慢慢滴加至3g二溴化合物(7)和1.8ml四甲基亚乙基二胺(TMEDA)在50ml甲苯中的混合物中。混合物在该温度下搅拌30分钟。混合物随后冷却至-60摄氏度并将4.2ml氯二苯基膦在10分钟内在搅拌的同时滴入。在-60摄氏度下搅拌30分钟之后，将反应混合物在冷却浴中在搅拌的同时慢慢暖至室温。将所得悬浮液与二氯甲烷混合和过滤。将溶液用饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷提取，有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂在旋转蒸发器上去除。搅拌下加入乙酸乙酯直至产物沉淀。过滤产物，用甲醇/乙酸乙酯(5∶1)洗涤并在高真空下干燥。产物(8)作为白色粉末而得到。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7,28-6,95(20H，m)；6,55(4H，mc)；3,73-3,64(2H，2J＝10.5，m)；3,50(2H，ddd，3J＝7,5，3,5)；3,16(2H，ddd，2J＝10,5，3J＝7,5，3,5)；2,81-2,78(2H，m)；2,78(6H，s).
31P-NMR(121.5MHz，CDCl3)-14.9
q)制备式(9)的化合物，Ph是苯基 将0.6ml过氧化氢(在水中，30％)在0-5摄氏度下慢慢滴加至1.8g二膦(8)在25ml THF中的混合物中。反应是放热的。在加入之后，将反应混合物在0-5摄氏度下搅拌另外10分钟，并随后慢慢暖至室温。在溶剂已在旋转蒸发器上蒸发之后，产物(9)作为浅色固体泡沫而得到。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7,65-7,55(4H，m)；7,45-7,21(12H，m)；7,21-7,09(4H，m)；6,55(2H，dpd，3J＝15,0，7,5)；6,35(2H，dpd，3J＝7,5，4J＝3,5)；3,60(2H，ddd，2J＝11,3，3J＝3,5)；3,41(2H，ddd，2J＝11,25，3J＝7,5，3,5)；3,13(2H，ddd，2J＝11,3，3J＝3,5)；2,85(2H，ddd，2J＝11,3，3J＝3,5)；2,77(6H，s)31P-NMR(121,5MHz，CDCl3)+30,93.
h)分离化合物(9)的对映异构体 消旋体的拆分通过制备柱色谱(HPLC)而进行；柱Chiracell OD250×50mm，颗粒尺寸＝10mm。己烷/异丙醇(55∶45)用作洗脱剂。
实施例A2制备
a)制备 将20g化合物3在150ml DMF中的溶液与22.6g碳酸钾搅拌15分钟。随后加入64ml二溴乙烷并将反应混合物搅拌3天。将反应混合物蒸发并将残余物用水蒸煮，干燥和通过再次与乙腈蒸煮而纯化。这样得到紫棕色细粉末形式的13。
1H NMR(CDCl3)7,60(dd，2H)，7,32(t，2H)，7,10(dd，2H)，4,30(t，4H)，3,71(t，4H).
b)制备 将9.9g 13悬浮在90ml二氯甲烷中并与115mg铁粉和2.6ml溴混合。在搅拌3天之后，加入另外0.5ml溴并搅拌另外5天并随后处理反应混合物。将液相从焦油状残余物中倒出并用水和NaHSO3溶液洗涤。将它随后用二氯甲烷再次提取。有机相与活性炭和硅胶搅拌，过滤和在旋转蒸发器上蒸发至无水。在乙酸乙酯中蒸煮，得到浅粉色晶体形式的14。
1H NMR(CDCl3)7,57(d，2H)，7,13(d，2H)，4,26(dt，4H)，3,70(t，4H).
c)制备 将846ml氢氧化钠水溶液(25％)在10分钟内加入513g 14和1g2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)在31甲醇和31THF中的悬浮液中。这导致温度升至45摄氏度，将混合物进一步加热到回流并在该温度下搅拌5小时。反应混合物在旋转蒸发器上部分蒸发，与1.71水混合，吸滤并用水和少许甲醇洗涤。这样得到棕色粉末形式的15。
1H NMR(DMSO-d6)6,91(d，2H)，6,50(d，2H)，5,92(s，2H)，4,00(m，4H)，3,25(q，4H).
d)制备 Z是苄氧基羰基将37.44g化合物15和36.1ml Hünig碱在300ml二氯甲烷中搅拌。在冷却(0-5摄氏度)的同时，滴加51.75g(S)-Z-脯氨酸酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液。将混合物搅拌过夜并将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和1N HCl洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，与活性炭和少许硅胶搅拌，吸滤和在旋转上蒸发器。这样得到78g浅棕色泡沫材料形式的16。Rf＝0.33(CH2Cl2/丙酮9∶1)。
e)制备
非对映体(17)和(18)将130ml HBr/冰乙酸33％加入76.8g化合物16在250ml冰乙酸中的溶液中。一旦混合物停止发泡(15分钟)，将它在旋转蒸发器上蒸发，随后与甲苯共蒸发和最后与乙腈在80摄氏度下搅拌20分钟。在RT下，将凝固物质充分压碎并吸滤掉。这样得到基本上没有苄基溴的化合物17/18的二氢溴化物。胺通过用Na2CO3水溶液在CH2Cl2/MeOH 9∶1的存在下提取而变得游离。通过在1.1kg硅胶40-63μm(洗脱剂CH2Cl2/甲醇/NEt3100∶10∶3)上的柱色谱处理，得到基本上定量产率的两种纯非对映体17和18。
1H NMR18(DMSO-d6)7,90(s，2H)，7,20(d，2H)，4,23(q，4H)，4,06(m，4H)，3,73(m，2H)，2,95(m，2H)，2,72(m，2H)，1,98(m，2H)，1,82(m，2H)，1,6g(m，4H).
Rf17＝0,35；Rf18＝0,20(CH2Cl2/甲醇/NH4OH 25％＝80∶10∶1)f)制备 将17.1ml氢氧化钠水溶液(50％)加入20.0g化合物18在200ml甲醇和20ml THF中的溶液中并将反应混合物加热回流1小时。反应混合物在旋转蒸发器上蒸发。这导致产物结晶。将它吸滤掉和用甲醇洗涤。所需产物19以粉色结晶针形式而得到。
Rf＝0.45(CH2Cl2/异丙醇20∶1)。
e)制备
将4ml含水盐酸37％和7.5ml福尔马林36％在搅拌的同时加入10.53g化合物19在130ml甲醇和25ml THF中的悬浮液中。在冷却(0-5摄氏度)的同时，每次少许地加入3.4g氰基硼氢化钠并将混合物随后在RT下搅拌2小时。反应混合物在旋转蒸发器上蒸发。将它随后两次用二氯甲烷在水的存在下提取。将有机相在硫酸钠上干燥和在旋转蒸发器上蒸发至无水。在蓝色凝胶上在70摄氏度下在高真空下干燥，得到白色泡沫材料形式的20。
1H NMR(CDCl37,13(d，2H)，6,57(d，2H)，4,23(t，4H)，3,28(m，4H)，2,90(s，6H).
实施例A3制备 将0.5g化合物15与442μl Hünig碱和307μl苄基溴在10ml DMF中在60摄氏度下搅拌10小时。将反应混合物用水/二乙醚提取，将有机相在硫酸钠上干燥和在旋转蒸发器上蒸发。粗品在14g硅胶40-63μm(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯4∶1)上色谱处理。用甲醇蒸煮得到棕色泡沫材料形式的20。
1H NMR(CDCl3)7,30(m，10H)，7,08(d，2H)，6,60(d，2H)，4,46(s，4H)，4,23(t，4H)，3,37(m，4H).
实施例A4制备 a)制备 将6g(19.4mmol)化合物22的溶液利用1巴氢在1.35g Raney镍(用乙醇润湿)的存在下在室温下在剧烈搅拌的同时进行氢化。在1.5小时之后，氢化停止(不再有任何氢吸收)。将催化剂过滤掉并将溶剂在旋转蒸发器上蒸馏掉。这样得到定量产率的棕色结晶产物。氢化溶液也可无需处理而用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO)6,64(d)，6,35(d).
b)制备 在15分钟内在搅拌的同时在氩下，首先将20.2g(0.2mol)三乙基胺和随后在0-5摄氏度下将10.4g(35mmol)三光气的溶液滴加至14.2g(50mmol)化合物23在300ml THF中的溶液中。在搅拌另外30分钟之后，将反应混合物与300ml水混合并将THF随后在旋转蒸发器上蒸馏掉。将所得深色悬浮液过滤，用水洗涤和在60摄氏度下在减压下在干燥炉中干燥。将干的棕色粗品与100ml乙腈混合和在室温下搅拌1小时。将产物过滤掉，用乙腈洗涤和干燥。这样得到14.5g棕色产物(产率86％)。
1H-NMR(DMSO)12,1(s，breit，2H)，7,43(d，2H)，7,25(d，2H).
c)制备 将35.7g(190mmol)1，2-二溴乙烷和10.8g(78mmol)碳酸钾(粉末)加入在65ml DMF中的6.5g(19.4mmol)化合物24中并将混合物I在室温下搅拌48小时。DMF随后在10mbar下在旋转蒸发器上蒸馏掉。将残余物用水搅拌，过滤，用水洗涤和在干燥炉中在40摄氏度下在减压下干燥3小时。这样得到紫棕色粗品，将它在50ml乙腈中搅拌30分钟。将所得的明显较浅色的细悬浮液过滤，用乙腈洗涤并将产物最后在减压下在旋转蒸发器上干燥。这样得到7.3g产物(产率69％)。
1H-NMR(DMSO)7,77(d，2H)，7,52(d，2H)，4,33(t，4H)，3,88(t，4H).
e)制备 将2.55g(4.6mmol)化合物25和1.05g(18.5mmol)甲醇钠(95％)在50ml甲醇中的混合物在搅拌的同时加热回流1.5小时。所得深色溶液随后在旋转蒸发器上蒸发至无水。将残余物在100ml二氯甲烷和20ml水中振荡。有机相两次用水洗涤并将水相用二氯甲烷提取一次。有机相在硫酸钠上干燥和蒸发并在减压下在旋转蒸发器上干燥。这样得到2.07g紫色泡沫材料(产率99％)。
1H-NMR(DMSO)7,85(s，breit，2H).6,84(d，2H).4,10(t，4H)3,82(t，4H)，3,78(s，6H).
f)制备 在室温下将20mg铁粉和随后2.86g(17.9mmol)溴加入3.25g(7.16mmol)化合物26在75ml二氯甲烷中的溶液中。在1小时之后，加入另外0.3g溴并搅拌另外1小时。将反应溶液从深色铁盐残余物中倾析掉，用二氯甲烷稀释和三次用水洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥和在减压下在旋转蒸发器上蒸发。这样得到3.77g黄色结晶材料(产率86％)。必要时，该粗品可进一步通过在100ml二氯甲烷/50ml乙酸乙酯中蒸煮，在600mbar下在旋转蒸发器上蒸馏掉二氯甲烷，过滤掉已沉淀的固体产物并用乙酸乙酯洗涤而纯化。
1H-NMR(CDCl3)8,15(s，breit，2H)，4,08(t，4H)，3,81(t，4H)，3,78(s，6H)，g)制备
将3.05g(5mmol)化合物27,50ml甲醇和50ml THF的混合物与20ml氢氧化钠水溶液(15％)在氩下混合并将混合物加热回流2.5小时。甲醇和THF随后在旋转蒸发器上被蒸馏掉。将留下的浅色悬浮液过滤，用水洗涤和在50摄氏度下在减压下在干燥炉中干燥。这样得到2.36g结晶产物(产率95％)。
1H-NMR(DMSO)6,79(s，2H)，6,28(s，2H)，4,11-3,91(m，4H)，3,26(m，4H)，h)制备 在搅拌下将1.52ml(20mmol)甲醛溶液(36％)，0.215ml(10mmol)浓盐酸(37％)和725mg(11mmol)氰基硼氢化物每次少许地加入1.98g(4mmol)在50ml甲醇和5ml THF中的化合物28中并将混合物搅拌过夜。甲醇和THF在旋转蒸发器上被蒸馏掉，悬浮液用水稀释，和与碳酸氢钠溶液混合和搅拌，过滤并用水洗涤。在40-50摄氏度下在干燥炉中干燥，得到2.05g无色结晶产物(产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)6,72(s，2H)，4,13(t，4H)，3,33-3,13(m，4H)，2,85(s，6H).
B)制备二膦配体实施例B1制备二膦配体(29)，Ph是苯基 将200mg二氧化膦(10)，5ml甲苯，1.6ml三氯硅烷和0.43ml三乙基胺放入钢高压釜中，将高压釜密闭并将反应混合物在110摄氏度下搅拌12小时。在冷却至RT之后，加入少许冰并将混合物用饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷提取。有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂随后在旋转蒸发器上去除。产物(12)通过闪蒸色谱(硅胶Merck60；洗脱剂包含2％三乙基胺的甲苯)而纯化并以白色粉末形式得到。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7,28-6,95(20H，m)；6,55(4H，me)；3,73-3,64(2H，2J＝10,5，m)；3,50(2H，ddd，3J＝7,5，3,5)；3,16(2H，ddd，2J＝10,5，3J＝7,5，3,5)；2,81-2,78(2H，m)；2,78(6H，s).
31P-NMR(121,5MHz，CDCl3)-14,9.
实施例B2制备二膦配体30 将10.23g化合物12在140ml干THF和7.9ml干六甲基磷酰胺(HMPA)中的溶液与2g分子筛4A在氩下搅拌1小时。随后在-76至-64摄氏度下滴加60ml叔丁基锂(在戊烷中的1.5M)并将混合物在-75摄氏度下搅拌12分钟。随后在1.5分钟内滴加8.1ml二苯基氯膦在25ml THF中的溶液，导致温度升至-43摄氏度。将混合物暖至RT并将反应混合物随后在旋转蒸发器上蒸发，两次在水和二氯甲烷之间提取，将有机相在硫酸钠上干燥和在旋转蒸发器上蒸发。粗品在闭光的情况下在250g硅胶40-63μm(用30g AloxIV覆盖)上色谱处理，洗脱剂包含1％NEt3和少许BHT的甲苯/MTB98∶2。将纯级分在旋转蒸发器上蒸发。所有的残余消旋体可通过溶解在20ml乙酸乙酯/二乙基醚中和用消旋体接种而结晶，因为光学纯产物明显比外消旋体更容易溶解在该溶剂混合物中。产物随后再用热的异丙醇蒸煮。在冷却之后，将它压碎。将如此得到的粉末过滤和在70摄氏度下在高真空中干燥。这样得到在空气中稳定的黄色粉末形式的产物30。
1H NMR(CDCl3)7,0-7,4(m，20H)，6,60(t，4H)，3,75(m，2H)，3,26(m，4H)，2,82(m，2H)，2,80(s，6H).
31P(CDCl3)-15,3(s).
实施例B3制备二膦配体31 使用二-3，5-二甲苯基氯膦替代二苯基氯膦重复实施例B2的步骤。这样得到熔点为143-150摄氏度的黄色粉末形式的二膦31。
1H NMR(C6D6)7,47(d，4H)，7,36(d，4H)，7,24(dd，2H)，6,88(d，4H)，6,56(d，2H)，3,73(m，2H)，3,46(m，2H)，2,72(m，2H)，2,40(m，2H)，2,31(s，6H)，2,20(s，24H).
31P(C6D6)-14.5(s).
实施例B4制备二膦配体32 使用二环己基氯膦替代二苯基氯膦重复实施例B2的步骤。这样得到米色粉末形式的化合物32。
Rf＝0.63(CH2Cl2/甲醇/NH4OH 25％100∶10∶1)。
ESI-MSM+H 689。
实施例B5制备二膦配体33 使用化合物21和二苯基氯膦重复实施例B2的步骤，得到化合物33。
实施例B6制备二膦配体34 使用化合物20和二苯基氯膦重复实施例B2的方法。
1H NMR(CDCl3)7,0-7,4(m，30H)，6,50-6,70(m，4H)，4,40(q，4H)，3,75(m，2H)，3,26(m，4H)，2,88(m，2H).31P(CDCl3)-15,1(s).ESI-MSM+H 817.
C)制备金属配合物实施例C1制备钌配合物将1.47mg(0.0015mmol)(RuI2(对枯烯)]2和2.14mg(0.0032mmol)来自实施例B1的二膦配体(29)引入填充有氩气氛的Schlenk容器中。随后加入5ml乙醇(脱气)并将溶液在室温下搅拌10分钟。该溶液直接用于氢化。
实施例C2制备钌配合物将6.3mg(0.0063mmol)[RuI2(对枯烯)]2和8.8mg(0.0133mmol)来自实施例B1的二膦配体(29)引入填充有氩气氛的Schlenk容器中。随后加入5ml乙醇(脱气)并将溶液在室温下搅拌10分钟。该溶液直接用于氢化。
实施例C3制备钌配合物将11.4mg(0.0115mmol)[RuI2(对枯烯)]2和15.9mg(0.024mmol)来自实施例B1的二膦配体(29)引入填充有氩气氛的Schlenk容器中。随后加入20ml乙醇(脱气)并将溶液在室温下搅拌10分钟。该溶液直接用于氢化。
实施例C4制备水溶性铑配合物
将11.6mg(0.0175mmol)配体(29)和6.9mg(0.017mmol)[Rh(COD)2]BF4在氩下放在配有磁力搅拌器的Schlenk容器中并溶解在0.9ml脱气甲醇中。在搅拌10分钟之后，甲醇在减压下在室温下被去除。将2ml脱气水加入留下的红色固体Rh配合物中并强烈搅拌。该配合物不溶解且水保持无色。在搅拌的同时，随后慢慢加入甲烷磺酸。这导致配合物开始溶解。加入320微升甲烷磺酸后，得到一种可用以在水溶液中进行氢化的透明橙色溶液。
D)应用实施例实施例D13-酮基丁酸乙酯的氢化 将30g乙酰乙酸乙酯，5ml脱气乙醇和0.9ml 1N HCl按序引入填充有氩的Schlenk容器中。该溶液和来自实施例Cl的催化剂溶液随后利用钢毛细管按序转移至填充有氩的50ml钢高压釜中。比率s/c(底物/催化剂)是75 000。关闭高压釜并使用4个冲洗周期(使用20巴氢加压)设定压力50巴。高压釜随后被加热至80摄氏度，和在30分钟之后将反应压力设定为80巴。将高压釜搅拌19小时。随后切断加热并将高压釜冷却至室温。在减压之后，分离微红色的反应溶液。转化率＞98％(利用GC和1H-NMR确定)。在旋转蒸发器上去除溶剂后，定量得到对映异构体纯度为97.1％ee的(R)-3-羟基丁酸乙酯(在与三氟乙酸酐反应之后利用GC测定；柱Lipodex E，50m)。
实施例D2苯甲酰基乙酸乙酯的氢化 将0.498g(2.53mmol)苯甲酰基乙酸乙酯，5ml脱气乙醇和60μl1N HCl按序引入填充有氩的Schlenk容器中。将该溶液和来自实施例C2的催化剂溶液随后利用钢毛细管按序转移至填充有氩的50ml钢高压釜。比率s/c(底物/催化剂)是200。关闭高压釜并使用4个冲洗周期(用20巴氢加压)。设定压力50巴。高压釜随后被加热至80摄氏度，和在30分钟之后将反应压力设定为80巴。将高压釜搅拌21小时。随后切断加热并将高压釜冷却至室温。在减压之后，分离出微红色的反应溶液。转化率＞98％(利用GC和1H-NMR确定)。在旋转蒸发器上去除溶剂后定量得到对映异构体纯度为98％ee的(S)-3-羟基苯基丙酸乙酯(利用HPLC确定；柱Chiralcel OD-H，250mm，己烷/i-丙醇93∶7，流速0.8ml/min)。
对比例使用7.73mg(0.0133mmol)(R)-MeObiphep替代配体(29)，重复实施例D2的步骤。转化率＞98％。在旋转蒸发器上去除溶剂后，定量得到对映异构体纯度为92％ee的(S)-3-羟基苯基丙酸乙酯。
实施例D3乙酰基丙酮的氢化 将0.253g(2.53mmol)乙酰基丙酮，5ml脱气乙醇和60μl 1N HCl按序引入填充有氩的Schlenk容器中。将该溶液和来自实施例C2的催化剂溶液随后利用钢毛细管按序转移至填充有氩的50ml钢高压釜。比率s/c(底物/催化剂)是200。关闭高压釜并使用4个冲洗周期(用20巴氢加压)设定压力50巴。高压釜随后被加热至80摄氏度，和在30分钟之后将反应压力设定为80巴。将高压釜搅拌16小时。随后切断加热并将高压釜冷却至室温。在减压之后，分离出微红色的反应溶液。转化率＞98％(利用GC和1H-NMR确定)。在旋转蒸发器上去除溶剂后，定量得到对映异构体纯度为99％ ee的(2R，4R)-戊烷-2，4-二醇(消旋∶内消旋的比率；98∶2；在与三氟乙酸酐反应之后利用GC确定；柱Lipodex E，50m)。
实施例D4苯甲酰基乙酸乙酯的氢化使用10.3mg(0.0133mmol)来自实施例B3的二膦(31)替代配体(29)，重复实施例D2的步骤。使用底物溶液而不加入HCl。转化是完全的(利用GC和1H-NMR确定)。在旋转蒸发器上去除溶剂后，定量得到对映异构体纯度为98.2％ee的(S)-3-羟基苯基丙酸乙酯。
实施例D5环己基-3-酮基丙酸乙基酯的氢化 使用10.3mg(0.0133mmol)来自实施例B3的二膦(31)替代配体(29)，重复实施例D2的步骤。底物溶液由0.502mg(2.53mmol)环己基-3-酮基丙酸乙酯，60ml 1N HCl和5ml乙醇组成。转化是完全的(利用GC和1H-NMR确定)。在旋转蒸发器上去除溶剂后，定量得到对映异构体纯度为96.4％ee的(S)-3-羟基-3-环己基丙酸乙酯。
实施例D6乙酰基丙酮的氢化使用10.3mg(0.0133mmol)来自实施例B3的二膦(31)替代配体(29)，重复实施例D3的步骤。转化率＞98％(利用GC和1H-NMR确定d)。在旋转蒸发器上去除溶剂后，定量得到对映异构体纯度为99.4％ee(消旋∶内消旋的比率；98.5∶1.5)的(2R，4R)-戊烷-2，4-二醇。
权利要求
1.式Ia或Ib的化合物， 其中X1和X2相互独立地为仲膦基；R1和R2相互独立地为氢，C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1和R2一起是C4-C8-亚烷基，3-氧杂-1，5-亚戊基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-或-(CH2)2-N(C1-C4烷基)-(CH2)2-，R3是氢，C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，或R1定义如上且R2和R3一起是C2-C8-烷叉基，C4-C6-环烷叉基，C1-C4-亚烷基，C2-C8-烷-1，2-链烯基，-C(O)-或下式基团 或R1R2N和R3O一起是下式基团 或R1、R3或R1和R3一起是保护基团且R2定义如上，R4和R7相互独立地为氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，F，Cl或三氟甲基，R5是氢，R4或R3O-基团，其中两个环中的R3O-基团可相同或不同，R6是氢，R7或R1R2N-基团，其中两个环中的R1R2N-基团可相同或不同，R5和R6一起是三亚甲基，四亚甲基或-CH＝CH-CH＝CH-，和R11是C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，其中R1、R2、R3、R4和R7是未取代的或被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，OH，F，Cl，Br，三氟甲基，C1-C4-羟基烷基，-COOH，-SO3H，-C(O)O-C1-C4-烷基，-SO3-C1-C4-烷基，-C(O)-NH2，-CONHC1-C4-烷基，-CON(C1-C4-烷基)2，-SO3-NH2，-SO2-NHC1-C4-烷基，-SO3-N(C1-C4-烷基)2，-O2C-R8，-O3S-R8，-NH-(O)C-R8，-NH-O3S-R8，-NH2，-NHR9或-NR9R10取代，其中R8是氢，C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基或C7-C11-芳烷基，且R9和R10相互独立地为C1-C4-烷基、苯基或苄基，或R9和R10一起是四亚甲基，五亚甲基，3-氧杂-1，5-戊烷或-(CH2)2-N(C1-C4-烷基)-(CH2)2-。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于X1是-P(R)2基团，X2是-P(R′)2基团，其中R和R′相互独立地为X1/X2形成基团，例如具有1至20个碳原子的烃基团，该烃基团未被取代或被卤素，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，-CO2-C1-C6-烷基，(C6H5)3Si或(C1-C12-烷基)3Si取代；或其中R和R′一起是未取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的四亚甲基或五亚甲基。
3.根据权利要求1的化合物，特征在于该化合物对应于式Ic， 其中R1是氢或定义如R2，或R1、R2和R3相互独立地为C1-C4-烷基，R5是氢或OR3基团，R6是氢或-NR1R2基团，或R5和R6一起是-CH＝CH-CH＝CH-，且X1和X2是仲膦基。
4.根据权利要求1的化合物，特征在于该化合物对应于式Id， 其中R1是氢或C1-C4-烷基，R5和R6是氢或R5和R6一起是-NR1-R12-O-基团，X1和X2是仲膦基，R12是1，2-亚乙基，1，2-亚乙烯基，-C(O)-或下式基团 其中R11是支链C3-C8-烷基，C5-C6-环烷基，苯基或苄基。
5.根据权利要求1的化合物，特征在于该化合物对应于式Ie、If、Ig、Ih和Ii， 其中R01是氢，C1-C8-烷基，C5-C6-环烷基，苯基或苄基，R11是苯基或叔丁基，X1和X2定义如上，包括优选定义。
6.一种用于制备式Ia和Ib的化合物的方法， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X1和X2定义如上，该方法包括下列步骤a)将式VI的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7定义如上，或R1是可被分裂开的保护基团，且R2是氢或定义如上，或R3是可被分裂开的保护基团，或R1和R3形成可被分裂开的保护基团且R2是氢或定义如上，利用氯、溴或碘进行卤化，形成式VII的化合物， 其中X是氯、溴或碘，b)如果合适的话为引入基团R2和R3，去除保护基团以形成OH-官能团和NH-官能团，并利用试剂R2-Y2、R3-Y2或Y2-R13-Y2取代OH-官能团和NH-官能团中的H原子，其中Y2是离去基团，R13是1，2-亚烷基或1，2-亚环烷基，以生成式VII的化合物，和如果合适的话，将式VII的外消旋体拆分成式VIIa和VIIb的对映异构体， c)例如利用烷基锂金属化式VII、VIIa或VIIb的化合物，随后与式X3-PRR(X3是卤素)的卤代膦在烷基锂存在下反应得到式VIII、Ia或Ib的二膦，或与式X3-P(O)RR的卤代氧化膦反应得到式IX、IXa或IXb的二氧化膦，或与式X3-P(O)(OR°)2的膦酸盐反应得到式X、Xa或Xb的膦酸盐 其中R是形成X1/X2的基团，例如具有1至20个碳原子的烃基团，R°是C1-C6-烷基或苯基，d)如果起始原料是式VII的外消旋化合物，则利用氧化剂氧化式VIII、VIIIa或VIIIb的化合物中的膦基团以形成式IX、IXa或IXb的化合物，e)将式VIII的外消旋体拆分成对映异构体Ia和Ib，或将式IX的外消旋体拆分成式IXa和IXb的对映异构体，或将式X的外消旋体拆分成式Xa和Xb的对映异构体，并使式Xa和Xb的化合物与R-Mg-X反应形成式IXa和IXb的氧化膦，和f)还原式Xa和Xb的化合物中的氧化膦基团以生成式Ia和Ib的化合物。
7.式VII的化合物，其形式为外消旋体、非对映体的混合物、纯非对映体或光学富集或光学纯形式的对映异构体， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7定义如权利要求1，或R2是可被分裂开的保护基团，或R2和R3一起形成可被分裂开的保护基团且R1，R3，R4，R5，R6和R7或R1，R4，R5，R6和R7定义如权利要求1，和X是氯、溴或碘。
8.式IX的化合物(外消旋体)和式IXa和IXb的化合物(非对映体的混合物、纯非对映体或光学富集或光学纯形式的对映异构体)， 以及式X的预产物(外消旋体)、式Xa和Xb的化合物(非对映体的混合物、纯非对映体或光学富集或光学纯形式的对映异构体)， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7具有对式I和Ia的化合物所给出的含义，包括优选含义，R°是C1-C6-烷基或苯基，R是形成X1/X2的基团，例如具有1至20个碳原子的烃基团。
9.选自TM8族金属的金属与作为配体的权利要求1的式Ia和Ib化合物的金属配合物。
10.根据权利要求9的金属配合物，其对应于通式XI和XII，A1MeLn(XI)， (A1MeLn)(z+)(E+)z(XII)，其中A1表示权利要求1的式Ia或Ib的化合物；L表示相同或不同的单配位基阴离子或非离子配体，或两个L表示相同或不同的双齿阴离子或非离子配体；如果L是单配位基配体，那么n是2、3或4，或如果L是双齿配体，那么n是1或2；z是1、2或3；Me是选自Rh和Ir的金属；所述金属具有氧化态0、1、2、3或4；E-是含氧酸或配合物酸的阴离子；和所述阴离子配体平衡金属氧化态1、2、3或4的电荷。
11.根据权利要求9的金属配合物，其对应于式XIII和XIV，[A1Me1YZ] (XIII)， [A1Me1Y]+E1+， (XIV)，其中A1表示权利要求1的式Ia或Ib的化合物；Me1是铑或铱；Y表示两个烯烃或一个二烯；Z是Cl、Br或I；和E1-是含氧酸或配合物酸的阴离子。
12.一种通过氢、硼氢化物或硅烷在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子多键上的不对称加成，或通过碳亲核试剂、醇或胺在催化剂存在下在烯丙基化合物上的不对称加成而制备手性有机化合物的方法，其特征在于，所述加成反应在催化量的至少一种权利要求9的金属配合物的存在下进行。
13.根据权利要求9的金属配合物作为均相催化剂的用途，用于通过氢、硼氢化物或硅烷在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子多键上的不对称加成，或通过碳亲核试剂或胺在烯丙基化合物上的不对称加成而制备手性有机化合物。
全文摘要
在相对膦基团的对位上具有至少一个胺取代基和具有以下结构式的1，1′－二苯基－2，2′－二膦是金属配合物的配体，所述配合物用作催化剂用于前手性有机化合物的不对称加成反应，且其催化性能可通过胺基团的取代而根据特定的底物特异地调整。
文档编号B01J31/24GK1768046SQ200480009025
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月5日 优先权日2003年4月7日
发明者B·皮然, P·马丁, M·米勒, F·瑙德, F·斯平德勒, M·托门, G·梅洛内, M·凯塞尔格鲁伯 申请人:索尔维亚斯股份公司