专利名称：环内n-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的方法
技术领域：
本发明涉及环内手性胺的不对称合成方法，特别是涉及一种以手性二胺金属催化剂催化的环内N-烷基亚胺的不对称氢化反应的方法。
背景技术：
高对映选择性手性化合物的不对称高效合成，在化工、农业、畜牧及医药各领域中日益受到普遍关注，尤其在制药行业，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流(A.M. Rouhi，“Chiral chemistry”，Chem. Eng. News 2004，82，47)。而不对称催化氢化是高效制备手性化合物的主要方法之一。不对称催化氢化反应是指在手性催化剂(一般为手性配体与过渡金属形成的配合物，X. Zhang, "New Chiral Phosphorus Ligands for Enantioselective Hydrogenation，，，Chem. Rev. 2003,103, 3029)的作用下， 氢气对不饱和前手性化合物(称为底物)中不饱和键的加成反应，生成手性产物。不饱和前手性化合物一般包括前手性烯烃(C = C)、酮(C = 0)、亚胺(C = N)等化合物。不对称催化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择性，所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美国孟山都公司就利用不对称催化氢化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产(H. -U. Blaser, F. Spindler, M.Studer,"Enantioselective catalysis in fine chemicals production",Appl. Catal. A :General 2001, 221,119 ；W. S. Knowles, "Application of Organometallic Catalysis to the Commercial Production of L-D0PA", J. Chem. Educ. 1986,63,222 ；W. S. Knowles, "Asymmetric hydrogenations", Adv. Synth. Catal. 2003,345,3)。手性胺是许多生物活性化合物和手性药物的骨架结构，例如式I中nicotine (Τ. Spangenberg, B.Breit, A. Mann, "HydroformyIation of Homoallylic Azides :A Rapid Approach toward Alkaloids，，，Org. Lett. 2009,11,261)具有镇痛作用，并可用于治疗烟草依赖。化合物 BMS-394136 (J. Lloyd, H. J. Finlay, W. Vacarro, Τ. Hyunh, Α. Kover, R. Bhandaru, L. Yan, K. Atwal, Μ. L. Conder, Τ. Jenkins-West, H. Shi, C. Huang, D. Li, H.Sun, P. Levesque, "Pyrrolidine amides of pyrazolodihydropyrimidines as potent and selective Kvl. 5blockers" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20,1436)可用来治疗心血管疾病。化合物 LY-394681 (A. K. Amegadzie, K. M. Gardinier, E. J. Hembre, P. A. Hipskind, L. N. Jungheim, B. S. Muehl, K. A. Savin, K. J. Thrasher, S. A. Boyd, "Tachykinin receptor antagonists，，，(Lilly)，Patent WO 2005000821A1，2005)做为一种速激肽受体可用于治疗中枢神经系统和植物神经系统疾病。亚胺(含有C = N双键)类化合物的不对称催化氢化反应是制备手性胺类衍生物的最简便的方法(T.C.Nugent，Chiral Amine Synthesis Methods, Developments and Applications (Ed. :T. C. Nugent), ffiley-VCH, ffeinheim, 2010)。亚胺不对称催化氢化已成功应用于大规模的工业化生产，其中，最成功的工业化实例是Syngenta公司成功开发的手性除草剂(S)-metolachlor的工业化生产(H. -U. Blaser,"The Chiral Switch of(S)-Metolachlor :A Personal Account of an IndustrialOdyssey in Asymmetric Catalysis”，Adv. Synth. Catal. 2002，344，17)。他们采用铱-手性双膦配体催化剂(Ir-xyliphos)催化亚胺关键中间体的不对称氢化反应作为关键技术， 高效(转化数TON达到2，000，000，转化频率TOF达到400，OOOtT1)、高选择性地以10，000 吨/年的产量实现了目前已知的规模最大的不对称催化氢化过程。另外，日本Daiichi公司和陶氏化学(Dowpharma)也分别通过亚胺的不对称催化氢化关键技术成功实现了广普抗菌药物左氟沙星((SPlevonoxacin)和治疗阿尔茨海默氏症药物(幻-18986的工业化生产。
权利要求
1.一种不对称催化氢化反应的方法，包括如下步骤在式II所示手性催化剂存在的条件下，以氢气对式III所示环内N-烷基亚胺进行加成反应，得到手性胺产物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式II结构通式中，所述含有单磺酰 取代基的手性二胺Ll为(R，R)-N-单磺酰-1，2-二芳基乙二胺、(S，S)-N-单磺酰-1，2-二芳 基乙二胺、(R，R) -N-单磺酰-1，2-环己二胺、(S，S) -N-单磺酰-1，2-环己二胺、(R，R) -N-单 磺酰-1-取代吡咯_3，4- 二胺、(S，S) -N-单磺酰-1-取代吡咯-3，4- 二胺、(R) -N-单磺 酰_2，2，- 二氨基_1，1，-联萘或(S)-N-单磺酰_2，2，- 二氨基_1，1，-联萘；所述L2S n6-苯配位基、n6-i，4-二甲基苯配位基、H6-I-甲基-4-异丙基苯配位基、 n6-l，3，5，-三甲基苯配位基、n6-l，2，3，4，5-五甲基苯配位基、n6-l，2，3，4，5，6-六甲基 苯配位基或n5-茂配位基或n5-五甲基茂配位基；所述四芳基硼负离子中，所述芳基为苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基；所述式III结构通式中，所述烷基为碳原子总数为1-5的烷基，所述环烷基为环戊基、 环己基、环庚基或环辛基，所述芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述芳苄基为苄基或萘苄基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式II所示手性催化剂为式1 所示由(R，R)-N-单磺酰-二芳基乙二胺与过渡金属铱、钌或铑形成的配合物或式Mb所示由(S，幻-N-单磺酰-二芳基乙二胺与过渡金属铱、钌或铑形成的配合物，
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述不对称催化氢化反应的方法， 还包括如下步骤在所述加成反应进行之前，向反应体系中加入添加剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述添加剂选自二碳酸二乙酯和二碳酸二叔丁酯中的一种，优选二碳酸二叔丁酯。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述添加剂与所述环内N-烷基亚胺的投料摩尔比为0 1 5 1，优选1 1 2 1，所述添加剂的投料摩尔用量不为0。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于所述加成反应是在有机溶剂存在的条件下进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为单一有机溶剂或混合有机溶剂；其中，所述单一有机溶剂为二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、 苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙醚、二氧六环、丙酮或碳原子总数为1-10的一元醇中的任意一种；所述混合有机溶剂由氯代烷基溶剂与碳原子总数为1-10的一元醇中的至少一种组成， 其中，所述氯代烷基溶剂选自二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷和氯仿中的至少一种。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于所述环内N-烷基亚胺与所述手性催化剂的投料摩尔比为10-2000 1，优选50-1000 1。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于所述加成反应步骤中，温度为-10-100°c，优选0-60°C，压力为Ι-lOOatm，优选5_60atm，时间为1-72小时，优选6-24小时。
全文摘要
本发明公开了一种不对称催化氢化反应方法。该方法包括在式II所示手性催化剂存在的条件下，以氢气对式III所示环内N-烷基亚胺进行加成反应，得到环内手性胺产物。该方法以手性二胺配体和过渡金属形成的手性催化剂对环内N-烷基亚胺进行催化氢化反应，高产率、高对映选择性地得到环内手性胺产物，其对映体过量可达到98％ee。利用本发明提供的方法所得到的各种环内手性胺产物，是医药和材料制备过程中的重要手性中间体，因而本方法具有重要的工业应用价值。(式III)
文档编号C07B53/00GK102304007SQ201110198209
公开日2012年1月4日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者何艳梅, 范青华, 陈飞 申请人:中国科学院化学研究所