专利名称：顺－6,6－二甲基－3－氧－双环(3.1.0)己烷－2－酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于除虫菊酯的合成中的环丙烷酯类的制备方法，所述除虫菊酯用于作为杀虫剂，及用于所述方法中的中间体。
顺-3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸与例如3-苯氧基苄醇，α-氰基-3-苯氧基苄醇和2-甲基-3-苯基苄醇的酯类是重要的杀虫及杀螨产品，这些酸的酯类是生产这种产品的重要中间体。这些产品均是手性的并且优选以单一对映体或者对映体富集的形式生产这种产品。
从羟基酯前体进行单一对映体6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮的反式至顺式的异构化步骤的不对称合成被描述在Tet.Lett.,1983,24,103中。将所得6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮转化为溴氰菊酯也被描述。
使用L-脯氨酸作为手性辅剂用于从4,5-环氧-3,3-二甲基戊酸甲酯手性合成6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮(Ⅰ)以得到顺-和反-环丙烷异构体混合物的方法被描述在Heterocycles,1985,23,2859中。这些方法不能控制环丙环中的几何异构化。这些参考文献也描述了环氧酯(Ⅲa)至内酯(Ⅰ)和反式-羟基酯(Ⅵa)的重排，但是，在反应条件下，(Ⅵa)不能重排为结构式(Ⅰ)，经过 因此，需要使用一种将任何反式异构体重排为顺式形式的方法制备顺式-除虫菊酸(参见，例如流程1中式(Ⅴ)的除虫菊酸)。
本发明提供一种制备顺-6,6-二甲基-3-氧-双环[3.1.0]己烷-2-酮的方法，该方法包括a)β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当溶剂中反应；或b)4,5-环氧-3,3-二甲基戊酸的C1-4烷基酯与式M(C1-6醇盐)y在适当的溶剂中反应；其中M是适当的阳离子并且y满足价键要求。
C1-6醇盐优选既是碱又是亲核试剂的醇盐，如叔-丁醇盐。
M优选碱金属盐(特别是钠或钾)，碱土金属(特别是钙或镁)或有机阳离子(特别是季铵如NH4或N(CH3)4)。M特别优选钠或钾。
4,5-环氧-3,3-二甲基戊酸的烷基酯优选是这些酸的甲基酯或乙基酯。
β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯包括C1 -4烷基磺酰基和苯基磺酰基(其中苯基任选被C1-4烷基取代)的酯类，如甲磺酰基和甲苯磺酰基。
本发明一方面提供制备顺-6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮的方法，该方法包括a)形成β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；和b)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应；或4,5-环氧-3,3-二甲基戊酸的C1-4烷基酯与式M(C1-6醇盐)y在适当的溶剂中反应；其中M是适当的阳离子及Y满足价键要求。
β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯可以被形成，例如通过采用文献方法或者适当的羟甲基内酯与适当的磺酰氯在适当的碱或碱的混合物(如三(C1-4烷基)胺或二(C1-4烷基)氨基吡啶)存在下及在适当的溶剂中反应。
本发明另一方面提供β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯。
本发明的优点之一在于保持β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯中的任何对映体过量，因此，本发明方法还可以制备对映体富集的顺-6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮，它又可以被用于制备对映体富集的除虫菊酸。
因此，本发明另一方面提供制备对映体富集的顺-6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮的方法，该方法包括a)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯；b)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；和c)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应；其中M是适当的阳离子及y满足价键要求。
本发明进一步的方面提供制备对映体富集的顺-6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮的方法，该方法包括a)3,3-二甲基-4-戊酸的C1-4烷基酯进行Sharpless不对称二羟基化以形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯；b)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；和c)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应；其中M是适当的阳离子及y满足价键要求。
根据本发明产生的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮优选是对映体富集的并且对映体过量大于90％，优选大于98％。
术语“对映体过量”定义如下 对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯可以通过3,3-二甲基-4-戊酸的C1-4烷基酯的Sharpless不对称二羟基化制备(参见，例如HC Kolb,MS Vannieuwenhze&KB Sharpless,Chemical Reviews,(1994)94(8)2483-2547，或Becket&KBSharpless,Angew,Chem.Int.Ed.Eng.(1996)35 448-451)；或通过生物拆分制备(参见，例如SM Robert,K Wiggins&G Casy(出处同上)“Preparative Biotransformations-Who1e cells andisolation enzymes in organic synthesis”John Wiley&Sons,(1993))。
本发明进一步的方面提供制备异构体富集形式的式(Ⅵ)化合物的方法 其中X和Y分别是卤素，C1-3烷基或C1-3卤代烷基，该方法包括a)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯(如通过Sharpless不对称二羟基化或生物拆分)；b)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；c)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应形成对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮；d)在适当条件下(如用DIBAL在溶剂存在下及在低温下)还原对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮得到对映体富集形式的式(Ⅶ)化合物；及e)开环所述式(Ⅶ)化合物(如通过采用在S Takano,M Tanaka,K Seo,M Hirama&K Ogasawara,J.Org.Chem.(1985)50 931-936或J Tessier Chem Ind(1984)199所述方法，其描述了内醇转化为二甲基乙烯基环丙烷衍生物)；其中M是适当的阳离子并且y满足价键要求。
卤素包括氟，氯或溴。
C1-3烷基和C1-3卤代烷基包括甲基和三氟甲基。
本发明还进一步提供制备对映体富集形式的式(Ⅴ)化合物的方法 其中X和Y分别是卤素，C1-3烷基或C1-3卤代烷基，该方法包括a)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯(如通过Sharpless不对称二羟基化或生物拆分)；b)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；c)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应形成对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮；d)在适当条件下还原对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮得到对映体富集形式的式(Ⅶ)化合物；e)开环所述式(Ⅶ)化合物得到对映体富集形式的式(Ⅵ)化合物；和f)在适当条件下氧化所述式(Ⅵ)化合物(如采用或适用G Green,WP Griffith,DM Hollinshead,SV Ley,&M Schroeder J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1984)681-686；NG Bhat,BM Mane,GHKulkarni&RB Mitra Indian J.Chem.Sect.B(1981)204-206；或RS Dhillon,VK Gautam,S Singh&JSingh Indian J.Chem.Sect.B(1991)574-578中所述条件)；其中M是适当的阳离子并且y满足价键要求。
本发明方法优选在没有分离β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯磺酸酯的情况下进行。
本发明方法以及相关起始原料的合成在下面流程1中说明，其中R是C1-4烷基和R’是磺酸基(如C1-4烷基磺酸或苯基磺酸(其中苯基任选被C1-4烷基取代)，如甲磺酸或对-甲苯磺酸)。
尽管流程1中式(Ⅰ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物代表对映体形式，但是本发明并不限于这些形式，并且包括这些化合物所有可能的对映体形式。 流程1如流程1所示，可以将式(Ⅰ)的内酯转化为除虫菊酸(Ⅴ)即经过还原成相应的乳醇(例如用二异丁基氢化铝(DIBAL))接着开环所得乳醇(例如在J.Org.Chem.1985,50(7)，931-936中所述的Wittig反应)最后氧化所形成的产物以形成相应的除虫菊酸(例如，如Indian J.Chem.Sect.B,1991,30(6),574-578所述)的方法。
式(Ⅴ)化合物的实例包括具有各种除虫菊酸纯的顺-环丙烷基环几何异构体、在外消旋混合物中、对映体富集形式或单一对映体形式，如其中X=Y=溴(溴氰菊酸)，X=Y=甲基(除虫菊酸)，X=氯和Y=甲基(苄氯菊酸)或X=氯和Y=三氟甲基(格林奈)的化合物。
化合物(Ⅰ)通常可以通过式(Ⅱa)或(Ⅲ)化合物与适当的醇盐(如叔丁醇钾)在适当的溶剂中(优选醚(如四氢呋喃))或极性溶剂中(如N,N-二甲基甲酰胺)在升高温度时(如在10-100℃范围内)反应制备。
式(Ⅱa)化合物可以通过式(Ⅱ)化合物与适当的磺酰氯(如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)在适当的碱(如三乙胺)存在下及适当惰性溶剂中(如二氯甲烷)优选室温下反应制备。
式(Ⅲ)化合物可以通过用适当的氧化剂(如过氧酸(例如间-氯过氧苯甲酸))在室温及惰性溶剂(如二氯甲烷)中氧化式(Ⅳ)化合物制备。
通过下列实施例说明本发明，但是并不限制本发明。
实施例1该实施例说明外消旋6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮(Ⅰ)的制备步骤A,4,5-环氧-3,3-二甲基戊酸甲酯(Ⅲ)的制备向500ml烧瓶中依次加入间-氯过氧苯甲酸(20g,66％)和二氯甲烷(DCM,235ml)。将该溶液搅拌并在室温注射3,3-二甲基-4-戊酸甲酯(10g)。然后将反应混合物放置过夜。约17小时后用饱和Na2SO3溶液(150ml)淬灭反应并将所得混合物用二氯甲烷(3x50m1)萃取。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤萃取液并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到小标题产物10.9g(98％)。NMR显示该化合物是纯的并且不需要进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ3.674(3H,s),2.906(H,dd,J=2.9,4.0Hz),2.707-2.621(2H,d),2.364(1H,d),2.275(H,d),1.015(3H,s),0.995(3H,s)ppm。
步骤B,6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮(Ⅰ)的制备称重叔丁醇钾(0.43g)并装入25ml烧瓶中，将烧瓶装上冷凝器并充满氩气和四氢呋喃(THF,8.5ml)。搅拌该溶液并注射步骤A的环氧化物(0.4g)。然后将烧瓶浸入75℃油浴中。45分钟后从油浴中除去烧瓶并放置冷却5分钟然后用盐酸(5M,5ml)淬灭反应混合物。将所得溶液用乙醚萃取，用NaHCO3溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到标题化合物(0.317g,99％)。气相色谱和NMR显示标题产物不需要进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ4.372(H,dd,J=9.9,5.5Hz),4.155(1H,dt,J=9.9,1.1Hz),2.0515(1H,ddd,J=6.04,5.5,1.1Hz),1.953(1H,dd,J=6.04,1.1Hz),1.185(3H,s),1.76(3H,s)ppm。
实施例2该实施例说明对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯(Ⅱ)的制备用循环冷却剂冷却加套容器至0℃。向容器中依次加入叔丁醇(44.0ml)，水(44.0ml)，K3Fe(CN)6(69.2g)，K2CO3(29g)，OsO4(4.5ml,4％的水溶液)和(DHQD)2PYR(0.62g；参见J.Org.Chem.58,3785(1993))。将所得混合物搅拌10分钟，加入3,3-二甲基-4-戊酸甲酯(10g)并将反应混合物在0℃搅拌3天。用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)淬灭后，用乙醚萃取水溶液。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到粗产物。将粗产物从乙醚和石油醚30/40中重结晶得到标题化合物(产率97％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.165(H,dd,J=4.9,4.4Hz),3.808(2H,m),2.491(H,d,J=17.0Hz),2.318(H,d),1.207(3H,s),1.127(3H,s)ppm。
实施例3该实施例说明对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮(Ⅰ)的制备步骤A,甲磺酸3,3-二甲基-5-氧-四氢呋喃-2-基甲基酯(Ⅱa)的制备向250ml烧瓶中加入DCM(170ml)，4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP,0.4g)和三乙胺(3.5ml)，然后将烧瓶用氩气冲洗并在冰浴中冷却至0℃。将所得溶液搅拌并首先注射甲磺酰氯(2.9ml)接着注射羟甲基内酯(Ⅱ)(实施例2制备；5g)。将所得混合物搅拌1小时然后用NH4Cl溶液(100ml)淬灭。将水溶液用DCM(3x60ml)萃取，合并萃取液，用NaHCO3溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到剩余物(8.8g)，将其用硅胶柱色谱纯化，用DCM(40％)，乙醚(40％)和石油醚40/60(20％)作为洗脱剂得到所需酯(7.09g，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.474-4.320(3H,m),3.092(3H,s),2.438(2H,s),1.278(3H,s),1.157(3H,s)ppm。
步骤B,6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮(Ⅰ)的制备向25ml烧瓶加入叔丁醇钾(0.22g)和无水DMF(6.7ml)。将烧瓶充满氩气并装上冷凝器。加入步骤A的酯(0.22g)同时剧烈搅拌并将烧瓶浸入80℃油浴中。(气相色谱显示20分钟后反应完成，仅形成顺式-环丙烷)。20分钟后用盐酸(5M,3ml)淬灭反应并用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂得到剩余物(0.60g)，将其用硅胶色谱纯化，用40％乙醚的石油醚40/60作为洗脱剂得到标题化合物(0.116g，产率93％，对映体过量99.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.372(1H,dd,J=9.9,5.5Hz),4.155(1H,dt,J=9.9,1.1Hz),2.0515(1H,ddd,J=6.04,5.5,1.1Hz),1.953(1H,dd,J=6.04,1.1Hz),1.185(3H,s),1.176(3H,s)ppm。
根据下列条件测定对映体过量柱 GPN(γ-环糊精丙酰)10mx0.25mm注射器类型/温Split/250℃度检测器类型/温FID/250℃度柱头压力 5psi炉温 恒温130℃装入量 1μg速率 100ml/min实施例4该实施例说明6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-醇(Ⅶ)的制备在氩气下将无水THF(53ml)和DIBAL溶液(9.5ml 1M二氯甲烷，1.2eq)冷却至-78℃然后注射6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮(实施例3,1g)。将混合物放置过夜以温热至室温并用盐酸(5M)用5分钟淬灭。用乙醚萃取水溶液，合并乙醚萃取液，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到剩余物，将其用硅胶色谱纯化，用乙醚(40％)和石油醚40/60(60％)洗涤得到标题产物(88％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.213(1H,d,J=4.4Hz),4.143(1H,m),3.777(1H,d,J=8.24Hz),1.5225(2H,m),1.039(3H,s),1.033(3H,s)ppm。
权利要求
1．一种制备顺-6,6-二甲基--3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮的方法，该方法包括a)β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应；或b)4,5-环氧-3,3-二甲基戊酸的C1-4烷基酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应；其中M是适当的阳离子及y满足价键要求。
2．权利要求1的方法，该方法包括a)形成β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；和b)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y在适当的溶剂中反应；或4,5-环氧-3,3-二甲基戊酸的C1-4烷基酯与式M(C1-6醇盐)y在适当的溶剂中反应；其中M是适当的阳离子及Y满足价键要求。
3．权利要求1或2的方法，该方法包括a)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯；b)形成对映体富集的β，β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；和c)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应；其中M是适当的阳离子及y满足价键要求。
4．一种制备对映体富集形式的式(Ⅵ)化合物的方法 其中X和Y分别是卤素，C1-3烷基或C1-3卤代烷基，该方法包括a)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯；b)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；c)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应形成对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮；d)在适当条件下还原对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮得到对映体富集形式的式(Ⅶ)化合物； 和e)开环所述化合物(Ⅶ)其中M是适当的阳离子并且y满足价键要求。
5．一种制备对映体富集形式的式(Ⅴ)化合物的方法 其中X和Y分别是卤素，C1-3烷基或C1-3卤代烷基，该方法包括a)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯(如通过Sharpless不对称二羟基化或生物拆分)；b)形成对映体富集的β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯；c)磺酸酯与式M(C1-6醇盐)y化合物在适当的溶剂中反应形成对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮；d)在适当条件下还原对映体富集的6,6-二甲基-3-氧双环[3.1.0]己烷-2-酮得到对映体富集形式的式(Ⅶ)化合物； e)开环所述化合物(Ⅶ)得到对映体富集形式的式(Ⅵ)化合物； 和f)在适当条件下氧化所述式(Ⅵ)化合物；其中M适当的阳离子并且y满足价键要求。
6．如前述权利要求之一的方法，其中C1-6醇盐是叔丁醇盐。
7．如前述权利要求之一的方法，其中M是钠或钾。
8．β,β-二甲基-γ-(羟甲基)-γ-丁酰内酯的磺酸酯。
全文摘要
制备顺－6,6－二甲基－－3－氧双环[3.1.0]己烷－2－酮的方法,该方法包括:1)β,β－二甲基－γ－(羟甲基)－γ－丁酰内酯的磺酸酯与式M(C
文档编号C07D307/77GK1297446SQ9980507
公开日2001年5月30日 申请日期1999年4月19日 优先权日1998年4月22日
发明者D·莱温, N·格雷维斯, J·古伊 申请人:曾尼卡有限公司