专利名称：作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类的制作方法
技术领域：
本发明提供了调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且可用于治疗与PI3K活性有关的疾病的嘧啶酮类，所述疾病包括例如，炎性障碍、免疫障碍、癌症和其它疾病。发明
背景技术：
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)属于脂质信号传导激酶的大家族，它使磷酸肌醇的肌醇环的 D3 位置磷酸化(Cantley，Science，2002，296 (5573) 1655-7)。PI3K 根据它们的结构、 调控和底物特异性被分成三类(I、II和III类)。1类PI3K(包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κγ和 ΡΙ3Κδ)是双重特异性脂质和蛋白质激酶家族，其催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)的磷酸化作用以产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)。PIP3是作为控制大量细胞过程(包括生长、存活、粘附和迁移)的第二信使。所有四种I类ΡΙ3Κ同工型是以由催化亚单位((ρ 110)和密切相关的调控亚单位组成的杂二聚物形式存在，该调控亚单位控制它们的表达、 激活和亚细胞定位。ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κ δ与称作ρ85的调控亚单位相关，且由生长因子和细胞因子通过酪氨酸激酶依赖性机制激活(Jimenez等，J Biol Chem. ,2002,277(44) 41556-62)，而PI3K γ与两种调控亚单位(plOl和p84)相关，并且其激活作用是由G蛋白偶联受体的激活作用所驱动(Brock等，J Cell Biol. ,2003,160(1) :89_99)。ΡΙ3Κα和 ΡΙ3Κβ随处表达。相比之下，ΡΙ3ΚΥ和ΡΙ3Κδ主要在白细胞中表达(Vanhaesebroeck等， Trends Biochem Sci.，2005，30(4) 194—204)。PI3K同工型的不同组织分布导致他们生物功能有所不同。ΡΙ3Κα或ΡΙ3Κβ的基因切除导致胚胎致死性，这说明PI3Kci和ΡΙ3Κβ至少在发育期间具有必要和非冗余的功能(Vanhaesebroeck等，2005)。相比之下，缺少ΡΙ3Κγ和ΡΙ3Κ δ的小鼠可存活，繁殖，并具有正常的寿命，尽管他们显示改变的免疫系统。ΡΙ3ΚΥ缺乏导致巨噬细胞和嗜中性粒细胞对发炎位置的补充以及T细胞活化减弱(Sasaki等，Science, 2000, 287 (5455) 1040-6)。 PI3K δ突变型小鼠具有B细胞信号传导中的特定缺陷，其导致B细胞发育受损和抗原刺激后的抗体反应减少(Clayton 等，J. Exp. Med. 2002，196 (6) :753_63 Jou 等，Mol. Cell Biol. 2002,22(24) :8580_91 ；Okkenhaug 等，Science，2002，297 (5583) 1031-4)。PI3KY和ΡΙ3Κδ突变型小鼠的显型表明这些酶可以在炎症和其它免疫疾病中起作用，并且临床前模型证实了这点。ΡΙ3ΚΥ突变型小鼠在类风湿性关节炎(RA)和哮喘小鼠模型中大多避免了疾病(Camps 等，Nat Med. 2005,11(9) 936-43 ；Thomas 等，Eur. J. Immunol. ,2005,35(4) :1283_91)。另外，利用ΡΙ3Κγ的选择性抑制剂治疗野生型小鼠显示减少肾小球性肾炎，并延长在全身性狼疮肾炎(SLE)的MRL-Ipr模型中的存活期，并且抑制在RA模型中的关节炎症和损伤(Barber等，Nat Med. 2005，11 (9) 933-5 ；Camps 等，2005)。类似地，PI3K5突变型小鼠和经ΡΙ3Κδ的选择性抑制剂治疗的野生型小鼠在哮喘小鼠模型都显示减轻的过敏性气道炎症和高反应(Ali等，Nature. 2004,431(7011) 1007-11 ;Lee等，FASEB J. 2006,20(3) :455_65)，并且在RA模型中都显示减轻的疾病 (Randis 等，Eur. J. Immunol.，2008，38 (5) 1215-24)。除了在炎性疾病中的潜在作用，所有四种I类PI3K同工型可以在癌症中起作用。 编码PllOa的基因在常见癌症(包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和子宫内膜癌)中经常突变(Samuels 等，Science, 2004，304 (5670) 554 ；SamueIs 等，Curr. Opin. Oncol. 2006, 18(1) :77-82)。这些突变中的80%呈现为在酶的螺旋或激酶域中的三种氨基酸取代中的一种，并且导致激酶活性的显著正调控，这导致在细胞培养物和动物模型中的致癌性转化 (Kang 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2005，102 (3) :802_7 ；Bader 等，Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. Α. 2006,103(5) 1475-9)。在其它ΡΙ3Κ同工型中还未发现这样的突变，然而有证据表明这些突变可以促进恶性肿瘤的发生和发展。在急性粒细胞性白血病中观察到ΡΙ3Κ δ 的持续性过度表达(Sujobert等，Blood，2005，106 (3) :1063_6)，并且PI3K δ的抑制剂可以阻止白血病细胞的生长(Billottet等，Oncogene. 2006,25(50) :6648_59)。在慢性骨髓性白血病中观察到 PI3KY 的高表达(Hickey 等，J. Biol. Chem. 2006,281(5) :2441_50)。在脑癌、结肠癌和膀胱癌中，也观察到了 ΡΙ3Κβ、PI3KY和ΡΙ3Κδ表达的变化(Benistant 等，Oncogene, 2000，19(44) 5083-90 ；Mizoguchi 等，Brain Pathol. 2004，14 (4) :372_7 ； Knobbe 等，Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005，31 (5) 486-90)。此外，这些同工型在细胞培养物中都已显示致癌性(Kang等，2006)。因此，不断地需要抑制激酶(例如，PI3K)的新药剂或改良药剂(例如，用于器官移植物的免疫抑制剂)以用于开发目标为扩大或抑制免疫和发炎通路的新式且更有效的药物，以及用于预防和治疗下列疾病的药剂自身免疫疾病(例如，多发性硬化症、类风湿性关节炎、哮喘、I型糖尿病、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’ s disease)、自身免疫性甲状腺疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肾炎)、包括过度活动发炎反应的疾病(例如，湿疹)、过敏症、肺病、癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)和由其它治疗剂所引起的某些免疫反应(例如，皮疹或接触性皮炎或腹泻)。本文描述的化合物、组合物和方法是针对这些需求和其它目的。
发明概要本发明特别提供了式I或II的化合物
权利要求
1. 一种式I或II的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式I。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式II。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 是C1,烷基，所述C1,烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、 CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 CN、NO2,0R\ SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0R\ OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) ORa、NRcC (0) NRcRd, C ( = NRe) Rb、C ( = NRe) NRcRd, NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2-6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2, 0R\ SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, C ( = NRe) NRcRd, NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC(O) NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O) 2NRcR\ S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代商素、Cj烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2, ORa、SRa、C(0)Rb、C(O)NRcRd、C(O)0R\ OC(O)Rb, OC(O)NRcRd、 NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) 0R\NRcC (0) NRcRdX ( = NRe)Rb、C( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd,S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C^6 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代商素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、 CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, C ( = NRe) NRcRd, NRcC (= NRe) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) 0Ra、NRcC (0) NRcRd, NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、 S (0) Rb、S (0) NReRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 是芳基或杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、 C1^6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 CN、NO2,0R\ SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0R\ OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) ORa、NRcC (0) NRcRd、C ( = NRe) Rb、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2, 0R\ SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, C ( = NRe) NRcRd, NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC(O) NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O) 2NRcR\ S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L 不存在。
8.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L 是(CR7aR7b) m、(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS (0) (CR7aR7b) (CR7aR7b) PS (0) 2 (CR7aR7b) (CR7aR7b) pNR7c (CR7aR7b) (CR7aR7b) pNR7cC (0) NR7c (CR7aR7b) (CR7aR7b) pNR7cC (0) 0 (CR7aR7b) (CR7aR7b) PNR7CC ( = NR7d) NR7c (CR7aR7b) q 或(CR7aR7b) pNR7cS (0) 2 (CR7aR7b) q。
9.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L 是(CR7aR7b) m。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是N。
11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W 是 CR30
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
13.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CR40
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Y是N。
15.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Y 是 CR50
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Z 是 CR60
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 G是0。
19.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，G是S0
20.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，G是NRN0
21.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代烷基) 厂Cy1、卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C(O) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、 NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rbl、NRclS (0) 2NRclRdl、 S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
22.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1 是 NRARB。
23.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2a和R2b独立地选自H和Cp6烷基，所述Cp6烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、 C (0) Rb2、C (0) NRc2Rd2、C (0) ORa2、OC (0) Rb2、OC (0) NRc2Rd2、C ( = NRe) NRc2Rd2、NRc2C ( = NRe) NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C (0) Rb2、NRc2C (0) ORa2、NRc2C (0) NRc2Rd2、NRc2S (0) Rb2、NRc2S (0) 2Rb2、NRc2S (0) 2NRc2Rd2、 S (0) Rb2、S (0) NRc2Rd2、S (0) 2Rb2 和 S (0) 2NRc2Rd2。
24.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3、R4、R5和R6独立地选自H或Cp6烷基，所述Cp6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代而_6烷基、Cp6卤代烷基、卤素、CN、0Ra3、SRa3, C (O)Rb3, C (O)NRc3Rd3, C(O) ORa3、OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3, NRc3C(0)NRc3Rd3, NRc3C(0)ORa3、C( = NRe) NRc3Rd3、NRc3C ( = NRe) NRc3Rd3、S (0) Rb3、S (0) NRc3Rd3、S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2NRc3Rd3 禾口 S(O) 2NRc3Rd3。
25.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是Cp6烷基，所述Cp6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代Cp6烷基、CV6 卤代烷基、卤素、CN、0Ra3、SRa3、C (0) Rb3、C (0) NRc3Rd3, C (0) 0Ra3、OC (0) Rb3、OC (0) NRc3Rd3, NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)ORa3、C( = NRe)NRc3Rd3、NRc3C( = NRe)NRc3Rd3、 S (0) Rb3、S (0) NRc3Rd3、S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2NRc3Rd3 和 S (0) 2NRc3Rd3。
26.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4、R5和R6各自是H。
27.根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R7a、R7b、R7。和 R7d 各自是 H。
28.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Ra是杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代-(C η烷基),-Cy1、卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、 C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、 NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rbl、NRclS (0) 2NRclRdl、 S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
29.根据权利要求1至28中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Rb和Re独立地选自H和Cp6烷基。
30.根据权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A不是4-位置被卤素取代的苯基。
31.根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式 la、lb、Ic、Id、Ie、Ila、lib 或 IIc
32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式If或
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、N02、0Ra、SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) 0R\NRcC (0) NRcRdX ( = NRe)Rb、C( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd,S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C^6 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代商素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、 CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, C ( = NRe) NRcRd, NRcC (= NRe) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC (0) 0Ra、NRcC (0) NRcRd, NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、 S (0) Rb、S (0) NReRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；R1 是 0R\ SR\ S(0)R\ S (0) 2R\ NRaRb, NRcC (0) NRaRb, NRcC (0) 0R\ NRcC ( = NRe) NRaRb, NRcS(O)2Ra, NReS(O)2NReRa、杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选地被1、 2或3个独立地选自下列的取代基取代-⑴^烷基)r-Cy1、卤素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、CV6 卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C(O)Rbl, C(O) NRcaRdl、C(O) ORal、OC(O) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、 NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rb1、NRclS (0) 2NRclRd\ S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 禾口 S(O)2NRclRdl ；R2a是H、卤素、0Η、0Ν、(ν6烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、 杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代商素、Cp6烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、Cp6 卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C (0) Rb2、C (0) NRc2Rd2、C (0) ORa2、 OC (0) Rb2、OC (0) NRc2Rd2、C ( = NRe) NRc2Rd2、NRc2C ( = NRe) NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C (0) Rb2、NRc2C (0) ORa2、NRc2C (0) NRc2Rd2、NRc2S (0) Rb2、NRc2S (0) 2Rb2、NRc2S (0) 2NRc2Rd2、S (0) Rb2、S (0) NRc2Rd2 ,S(O) 2Rb2 禾口 S (0) 2NRc2Rd2 ；R3、R4、R5 和 R6 独立地选自 H、卤素、CN、NO2, 0Ra3、SRa3、C (0) Rb3、C (0) NRc3Rd3, C (0) 0Ra3、NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S (O)2Rb3, NRc3S (O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C1^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基， 其中所述CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代 C1^6 烷基、C1^6 卤代烷基、卤素、CN、0Ra3、SRa3、C (0) Rb3、C (0) NRc3Rd3, C (0) 0Ra3、OC (0) Rb3、OC (0) NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)ORa3、C( = NRe)NRc3Rd3、NRc3C( = NRe) NRc3Rd3、S (0) Rb3、S (0) NRc3Rd3、S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2NRc3Rd3 和 S (0) 2NRc3Rd3 ；Ra是杂芳基、杂环烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或 5个独立地选自下列的取代基取代_((；_4烷基)r-Cy1、卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6 卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2, 0Ra1、SRa1、C(O)Rbl, C(O)NRclRd1, C(O)ORal, OC(O) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、 NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rb1、NRclS (0) 2NRclRd\ S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 禾口 S(O)2NRclRdl ；Rb和Re独立地选自H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代烷基、C1^6卤代烷基、卤素、CN、 ORa5、SRa5、C (0) Rb5、C (0) NRc5Rd5 ,C(O) ORa5、OC (0) Rb5、OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C (O)Rb5, NRc5C (0) NRc5Rd5、NRc5C (0) ORa5、C ( = NRf) NRc5Rd5、NRc5C ( = NRf) NRc5Rd5、S (0) Rb5、S (0) NRc5Rd5、S (0) 2Rb5、 NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；Re 是 H、CN、NO2, 0Ra5、SRb5、S (0) 2Rb5、C (0) Rb5、S (0) 2NRc5Rd5 或 C (0) NRc5Rd5 ； Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、 ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC (= NRe) NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) ORal, NRclC (0) NRclRdl、NRclS(O)Rb1, NRclS(O)2Rb1, NRclS (0)2NRclRd\ S (0) Rbl、S (0)NRclRdl, S (0)2Rbl 和 S (0)2NRclRdl ；R\ R\ Rc和Rd独立地选自H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代(V6烷基、Cp6卤代烷基、卤素、CN、 ORa5、SRa5、C (0) Rb5、C (0) NRc5Rd5 ,C(O) ORa5、OC (0) Rb5、OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C (O)Rb5, NRc5C (0) NRc5Rd5、NRc5C (0) ORa5、C ( = NRf) NRc5Rd5、NRc5C ( = NRf) NRc5Rd5、S (0) Rb5、S (0) NRc5Rd5、S (0) 2Rb5、 NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；或IT和Rd与它们所连接的N原子一起形成3-、4_、5-、6_或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代(V6烷基、Cp6卤代烷基、卤素、CN、0Ra5、SRa5、C (0) Rb5、C (0) NRc5Rd5, C (0) 0Ra5、OC (0) Rb5、OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C (0) Rb5、 NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C( = NRf)NRc5Rd5、NRc5C( = NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5、 S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；Ral、Rbl、Rca和Rdl独立地选自H、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述CV6烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代烷基、CV6卤代烷基、卤素、CN、0Ra5、SRa5、C (0) Rb5、C (0) NRc5Rd5, C (0) 0Ra5、OC (0) Rb5、OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C (0) Rb5、 NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C( = NRf)NRc5Rd5、NRc5C( = NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5、 S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；或Rca和Rdl与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代烷基、CV6卤代烷基、卤素、CN、0Ra5、SRa5、C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)0Ra5、OC(O)Rb5, OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5, C( = NRf)NRc5Rd5、NRc5C( = NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5, S (0) NRc5Rd5、S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；Ra2> Rb2> Rc2和Rd2独立地选自H、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代烷基、CV6卤代烷基、卤素、CN、0Ra5、SRa5、C (0) Rb5、C (0) NRc5Rd5, C (0) 0Ra5、OC (0) Rb5、OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C (0) Rb5、 NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C( = NRf)NRc5Rd5、NRc5C( = NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5、 S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；或IT2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7-元杂环烷基或杂芳基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代烷基、CV6卤代烷基、卤素、CN、0Ra5、SRa5、C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)0Ra5、OC(O)Rb5, OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5, C( = NRf)NRc5Rd5、NRc5C( = NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5, S (0) NRc5Rd5、S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述CV6烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代烷基、CV6卤代烷基、卤素、CN、0Ra5、SRa5、C (0) Rb5、C (0) NRc5Rd5, C (0) 0Ra5、OC (0) Rb5、OC (0) NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C (0) Rb5、 NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C( = NRf)NRc5Rd5、NRc5C( = NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5、 S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；或Rc"和Rd3与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7-元杂环烷基或杂芳基， 所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代(V6烷基、卤素、Cp6卤代烷基、CN、0Ra5、SRa5、C (0) Rb5、C (0) NRc5Rd5, C (0) 0Ra5、OC (0) Rb5、OC (0) NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C (0) Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C( = NRf) NRc5Rd5、NRc5C ( = NRf) NRc5Rd5、S (0) Rb5、S (0) NRc5Rd5、S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2Rb5、NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5 ；Re 和 Rf 独立地选自 H、CN、N02、0Ra5、SRb5、S (0) 2Rb5、C (0) Rb5、S (0) 2NRc5Rd5 和 C (0) NRc5Rd5 ； Ra5、Rb5、R。5和Rd5独立地选自H、Cp6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述Cp6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代0H、CN、 氨基、卤素、 Ci-6 焼基、C1^ 烷氧基、 烷硫基、 Cp6焼基孰基、·_- (C1-6 烷基)氨基、 卤代烷基和Cp6卤代烷氧基；或IT5和Rd5与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7-元杂环烷基或杂芳基， 所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代0H、CN、氨基、卤素、CV6 烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷硫基、CV6烷基氨基、二((V6烷基)氨基、C1^6卤代烷基和Cp6卤代烷氧基；且r是 或1 ； 限制条件是a)在式If中，当A是3-氟苯基，R2a是H，R3是甲基，且R4、R5和R6是H时，R1不是4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；和b)在式If中，当A是1，3-二氧戊环-2-基，R2a、R3、R4和R6是H时，R1不是1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ifo
35.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式lid。
36.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是环烷基或杂环烷基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代商素、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2, 0R\ SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC(0)0R\ NRcC(O)NRcRd、C( = NRe)R\ C( = NRe)NRcRd, NRcC( = NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NRcR\ S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C1^ 烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、N02、0Ra、 SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、 NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC (0) NRcRd, NRcS (0)R\ NRcS(O) 2Rb, NRcS (0) 2NRcRd, S(0)Rb、 S (0) NReRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
37.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是芳基或杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代 卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2, 0R\ SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC(0)0R\ NRcC(O)NRcRd、C( = NRe)R\ C( = NRe)NRcRd, NRcC( = NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NRcR\ S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C1^ 烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、N02、0Ra、 SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、 NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC (0) NRcRd, NRcS (0)R\ NRcS(O) 2Rb, NRcS (0) 2NRcRd, S(0)Rb、 S (0) NReRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
38.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是芳基，所述芳基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、CV6 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、 NO2, 0R\ SRa、C(O) Rb、C(O) NRcRd, C (0) 0R\ OC (0)R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0)R\ NRcC (0) ORa、NRcC (0) NRcRd、C ( = NRe) Rb、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2, 0R\ SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, C ( = NRe) NRcRd, NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC(O) NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O) 2NRcR\ S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
39.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基，所述苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、 NO2, 0R\ SRa、C(O) Rb、C(O) NRcRd, C (0) 0R\ OC (0)R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0)R\ NRcC (0) ORa、NRcC (0) NRcRd、C ( = NRe) Rb、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2, 0R\ SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, C ( = NRe) NRcRd, NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC(O) NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O) 2NRcR\ S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
40.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A是苯基，所述苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基或Cp6卤代烷基。
41.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基。
42.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、 C1^6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、 CN、NO2,0R\ SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0R\ OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) ORa、NRcC (0) NRcRd、C ( = NRe) Rb、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (0) 2R\ NRcS (0) 2NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd, S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2, 0R\ SRa、 C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, C ( = NRe) NRcRd, NRcC ( = NRe) NRcRd, NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC(O) NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O) 2NRcR\ S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
43.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是6元杂芳基，所述6元杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代商素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2, 0R\ SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC(0)0R\ NRcC(O)NRcRd、C( = NRe)R\ C( = NRe)NRcRd, NRcC( = NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS (0) 2R\NRCS (0) 2NRCR\ S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C1^ 烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、N02、0Ra、 SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、 NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC (0) NRcRd, NRcS (0)R\ NRcS(O) 2Rb, NRcS (0) 2NRcRd, S(0)Rb、 S (0) NReRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
44.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A是吡啶基，所述吡啶基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基或Cp6卤代烷基。
45.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代 卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2, 0R\ SR\ C (0) Rb、C (0) NRcRd, C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) Rb、NRcC(0)0R\ NRcC(O)NRcRd、C( = NRe)R\ C( = NRe)NRcRd, NRcC( = NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS (0) 2R\NRcS (0) 2NRcR\ S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ；其中所述 C1^ 烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、N02、0Ra、 SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、C ( = NRe) NRcRd、NRcC ( = NRe) NRcRd、 NRcRd, NRcC(O) Rb、NRcC (0) 0R\ NRcC (0) NRcRd, NRcS (0)R\ NRcS(O) 2Rb, NRcS (0) 2NRcRd, S(0)Rb、 S (0) NReRd、S (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
46.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A是吡唑基，所述吡唑基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基或 CV6卤代烷基。
47.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代烷基) 厂Cy1、卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C(O) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、 NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rbl、NRclS (0) 2NRclRdl、 S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
48.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1是双环杂芳基，所述双环杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代_ (C1^烷基)r-Cy1、卤素、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、 ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC (= NRe) NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) ORal, NRclC (0) NRclRdl、NRclS(O)Rb1, NRclS(O)2Rb1, NRclS (0) 2NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
49.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是嘌呤基，所述嘌呤基任选地被下列取代基取代-⑴^烷基),-Cy\卤素、Cp6烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C1^ 卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、 OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rbl、NRclS (0) 2NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 或 S (O)2NRclRdl。
50.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1 是 0R\SR\S (0) R\S (0) 2R\NRaRb,NRcC (0) NRaRb^NRcC (0) 0R\NRcC ( = NRe) NRaRb^NRcS (0) 2RA 或 NRcS (0) 2NRcRa。
51.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1 是 NRaRb。
52.根据权利要求33至51中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Ra是杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代-((；_4烷基),-Cy1、卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、 C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、 NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rbl、NRclS (0) 2NRclRdl、 S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
53.根据权利要求33至51中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是双环杂芳基，所述双环杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代_ (C1^烷基)r-Cy1、卤素、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、 ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC (= NRe) NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) ORal, NRclC (0) NRclRdl、NRclS(O)Rb1, NRclS(O)2Rb1, NRclS (0) 2NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
54.根据权利要求33至51中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是嘌呤基，所述嘌呤基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基取代烷基) 厂Cy1、卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORal、SRal、C(O) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC ( = NRe) NRclRdl、 NRclRdl、NRclC (0) Rbl、NRclC (0) ORal、NRclC (0) NRclRdl、NRclS (0) Rbl、NRclS (0) 2Rbl、NRclS (0) 2NRclRdl、 S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
55.根据权利要求33至51中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Ra是嘌呤基，所述嘌呤基任选地被1或2个独立地选自下列的取代基取代烷基、Cp6卤代烷基、NRc5Rd5、NRc5C (0) Rb5、NRc5C (0) NRc5Rd5、NRc5C (0) ORa5、NRc5C ( = NRf) NRc5Rd5、NRc5S (0) 2Rb5、 NRc5S (0) 2NRc5Rd5 和 S (0) 2NRc5Rd5。
56.根据权利要求33至51中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Ra是:
57.根据权利要求33至51中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是双环杂芳基，所述双环杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代_ (C1^烷基)r-Cy1、卤素、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、 ORal、SRal、C (0) Rbl、C (0) NRclRdl、C (0) ORal、OC (0) Rbl、OC (0) NRclRdl、C ( = NRe) NRclRdl、NRclC (= NRe) NRclRdl、NRclRdl、NRclC(O)Rb1, NRclC(O) ORal, NRclC (0) NRclRdl、NRclS(O)Rb1, NRclS(O)2Rb1, NRclS (0) 2NRclRdl、S (0) Rbl、S (0) NRclRdl、S (0) 2Rbl 和 S (0) 2NRclRdl。
58.根据权利要求33至57中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Rb和Re独立地选自H和Cp6烷基。
59.根据权利要求33至57中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Rb和Rg各自是H。
60.根据权利要求33至59中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是H、卤素、OH、CN、C1^6烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基或C2_6炔基，其中所述C1^烷基、 CV6卤代烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代卤素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2, 0Ra2、SRa2、C(O)Rb2, C (0) NRc2Rd2、C (0) ORa2、OC (0) Rb2、OC (0) NRc2Rd2、C ( = NRe) NRc2Rd2、NRc2C ( = NRe) NRc2Rd2、NRc2Rd2、 NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O) ORa2, NRc2C (0) NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2、S(O) Rb2、S (0) NRc2Rd2、S (0) 2Rb2 和 S (0) 2NRc2Rd2。
61.根据权利要求33至59中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2a是卤素、OH、CN、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基或C2_6炔基，其中所述Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代卤素、CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、Cp6 卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C (0) Rb2、C (0) NRc2Rd2、 C(O)ORa2、OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2、C( = NRe)NRc2Rd2、NRc2C( = NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O) Rb2、NRc2C (0) ORa2、NRc2C (0) NRc2Rd2、NRc2S (0) Rb2、NRc2S (0) 2Rb2、NRc2S (0) 2NRc2Rd2、S (0) Rb2、S (0) NRc2Rd2、S (0) 2Rb2 和 S (0) 2NRc2Rd2。
62.根据权利要求33至59中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2a是H、卤素、OH、CN、CV6烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基或C2_6炔基。
63.根据权利要求33至59中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2a是甲基或乙基。
64.根据权利要求33至63中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3 是卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C (0) Rb3、C (0) NRc3Rd3 ,C(O) ORa3、NRc3Rd3 ,NRc3C (0) Rb3、NRc3S (0) 2Rb3、 NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代(V6烷基、Cp6卤代烷基、卤素、CN、 ORa3、SRa3、C (0) Rb3、C (0) NRc3Rd3 ,C(O) ORa3、OC (0) Rb3、OC (0) NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C (O)Rb3, NRc3C (0) NRc3Rd3、NRc3C (0) ORa3、C ( = NRe) NRc3Rd3、NRc3C ( = NRe) NRc3Rd3、S (0) Rb3、S (0) NRc3Rd3、S (0) 2Rb3、 NRc3S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2NRc3Rd3 和 S (0) 2NRc3Rd3。
65.根据权利要求33至63中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R3 是 H、卤素、CN、NO2, 0Ra3、SRa3、C(O)Rb3, C(O) NRc3Rd3, C(O) ORa3, NRc3Rd3, NRc3C (O)Rb3, NRc3S (0) 2Rb3、S (0) 2NRc3Rd3或C^6烷基，其中所述C^6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代卤素、CN、0Ra3、SRa3、C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O) ORa3, OC(O)Rb3, OC(O) NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)ORa3、C( = NRe)NRc3Rd3、NRc3C( = NRe) NRc3Rd3、S (0) Rb3、S (0) NRc3Rd3、S (0) 2Rb3、NRc3S (0) 2Rb3 和 S (0) 2NRc3Rd3。
66.根据权利要求33至63中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3是H或Cp6烷基。
67.根据权利要求33至63中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是 C1-6焼基。
68.根据权利要求33至63中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基。
69.根据权利要求33至68中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4> R5和R6独立地选自H、卤素、C1^6烷基或Cp6卤代烷基。
70.根据权利要求33至68中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6各自是H。
71.根据权利要求33至68中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4 是 H。
72.根据权利要求33至68中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R5 是 H。
73.根据权利要求33至68中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R6 是 H。
74.根据权利要求33至73中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ig或IIe
75.根据权利要求33至74中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有Ih或IIf:
76.根据权利要求33至75中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有Ii或IIg:
77.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式If或IId
78.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代卤素、C1^6烷基、CV6卤代烷基、CN和ORa ；
79.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自2-[1-(6_氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；6-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮；3-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮；3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；3- (3，5- 二氟苯基)-6-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮；3-(2-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮；6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3-(1Η-吡唑_4_基)_4H_吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮；3-甲基-6-苯基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮；7-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3_甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并 [3, 2-a]嘧啶-5-酮；6-(3_氟苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮；7-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基_5H_[1，3] 噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮；6-(3，5_二氟苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并 [3, 2-a]嘧啶-5-酮；7-{1_[(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5H_[1， 3]噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮；和3-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-2-基-5H-[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮。
80.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自6-(3，5_ 二氟苯基)-3_甲基-7-[1-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮；6-(3，5_ 二氟苯基)-7-{1-[(2_氟-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}_3_甲基-5H_[1， 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；3-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮；3-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(l，3-噻唑-2-基)-5Η-[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮；3-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-6-(l，3-噻唑-4-基)-5Η-[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(4_氟苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮；7-{1_[(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3，5_二氟苯基)-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(3，5-二氟苯基)-7-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{1_[(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3_氟苯基)-5Η-[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮；7-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6_苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2_a] 嘧啶-5-酮；6-(3_氟苯基)-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2_a]嘧啶-5-酮；6-苯基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮；3-甲基-6-(4-甲基苯基)-7-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；7-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(3-氯苯基)-3-甲基_5H_[1，3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氟苯基)-3-甲基_5H_[1，3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{1_[(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-5H_[1， 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;7_ {1- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -6- (3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H- [ 1， 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(3_氯苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮；6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;7-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6-(2-氯苯基)-3-甲基_5H_[1，3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(2_氟苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮；6-(2，3_ 二氟苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-7-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(2_氯苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮；6-(2，5_ 二氟苯基)-3_甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_5H_[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(3_氟苯基)-7-[(lS)-l-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_7_基氨基)乙基]_3_甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮；6- (3-氟苯基)-7- {(IS)-1-[ (2-羟基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} _3_甲基-5H- [1， 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(3-氟苯基)-7-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]_3_ (三氟甲基)_5H_[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮；6-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮；2-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6_甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮；6-甲基-3-(3-甲基苯基)-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a] 嘧啶-4-酮；2-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-6_甲基-3-(3-甲基苯基)-4H_吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮；3-(3-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -3-(3-氯苯基)_6_甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮；3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -3-(4-氯苯基)_6_甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -3-(2-氯苯基)_6_甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮；3-(2-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -3-(2-氟苯基)_6_甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮；4- {6-甲基-4-氧代-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯甲腈；4-(2-{1-[(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基)氨基]乙基}_6_甲基_4_氧代-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-3-基)苯甲腈；6-甲基-3-(2-甲基苯基)-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a] 嘧啶-4-酮；6-甲基-3-(4-甲基苯基)-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a] 嘧啶-4-酮；3-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a] 嘧啶-4-酮；3-(2，3-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a] 嘧啶-4-酮；3- (2，5- 二氟苯基)-6-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮；3- (3,4- 二氟苯基)-6-甲基-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮；3- (3，5- 二氟苯基)-6-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮；3_ (3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -3-(3-氟苯基)_6_甲基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮；3-(3，5- 二氟苯基)-6-乙基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮；2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -3-(3，5- 二氟苯基)_6_乙基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮；6-乙基-3-(4-氟苯基)-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；3-(3，5_二氟苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-{1-[(2_氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基}-3-(3，5_二氟苯基)-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮；3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6_甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮；2-{1-[ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基} -3-(6-氯-5-甲基吡啶_3_基)_6_甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；3- {6-甲基-4-氧代-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯甲腈；和3-(2-{1-[(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基)氨基]乙基} _6_甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-3-基)苯甲腈。
81.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是 (3)-7-(1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3_氟苯基)-3_甲基-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮。
82.—种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至81中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
83.—种调节PI3K激酶的活性的方法，所述方法包括使所述激酶与根据权利要求1至 81中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述PI3K选自由ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、PI3KY和 ΡΙ3Κ5组成的组。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述ΡΙ3Κ包含突变。
86.根据权利要求83至85中任一权利要求所述的方法，其中所述调节是抑制。
87.根据权利要求83至85中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是ΡΙ3Κδ相对于ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κγ中的一种或多种的选择性抑制剂。
88.一种治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病与ΡΙ3Κ激酶的异常表达或活性相关， 所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至81中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述患者。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病是骨关节炎、再狭窄、动脉粥样硬化、 骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、良性前列腺肥大、炎症、血管生成、胰腺炎、肾病、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化症或舍古林氏综合症。
90.根据权利要求88所述的方法，其中所述ΡΙ3Κ选自由ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3ΚΥ和 ΡΙ3Κ5组成的组。
91.根据权利要求88所述的方法，其中所述ΡΙ3Κ是ΡΙ3Κδ。
92.根据权利要求88至91中任一权利要求所述的方法，其中施用超过一种的所述化合物。
93.根据权利要求92所述的方法，其中将所述化合物与抑制非ΡΙ3Κ激酶的激酶的激酶抑制剂组合地施用。
94.一种治疗患者的免疫疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1 至81中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述患者。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述免疫疾病是类风湿性关节炎、过敏症、哮喘、肾小球性肾炎、狼疮或与任何上述疾病有关的炎症。
96.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至81 中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述患者。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、脑癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌或血液癌。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述血液癌是急性粒细胞性白血病、慢性骨髓性白血病或B细胞淋巴瘤。
99.一种治疗患者的肺病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至81 中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述患者。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述肺病是急性肺损伤(ALI)和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)。
全文摘要
本发明提供了调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且可用于治疗与PI3K活性有关的疾病的嘧啶酮类，所述疾病包括例如，炎性障碍、免疫障碍、癌症和其它疾病。
文档编号C07D513/04GK102482278SQ201080038884
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月28日 优先权日2009年6月29日
发明者A·P·坎布斯, B·W·梅特卡尔夫, Y-L·李 申请人:因塞特公司