作为mGluR配体的稠合嘧啶酮类化合物的制作方法

专利名称：作为mGluR配体的稠合嘧啶酮类化合物的制作方法
作为mGluR配体的稠合嘧啶酮类化合物
本发明涉及新颖的杂环衍生物、它们的制备、它们作为药物的应用和 包含它们的药物组合物。
在第一个方面，本发明涉及游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物或其 互变异构形式
U 代表C或N;
V 代表CH、 N或O;
W 代表C、 N或O;
Rl代表任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基； R2如果存在则选自H、烷基、芳基、羟基或烷氧基； R3选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或3-C1-苯基5
条件是不包括式(II)化合物
在本说明书中，如果没有特别给出其它定义，则应当适用下列定义 "烷基"代表直链或支链的烷基，优选地代表直链或支链的Cw2烷基，
尤其优选地代表直链或支链的d-6烷基；例如，甲基、乙基、正或异丙基、
其中:
(II)。正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基、正十一烷基、正十二烷基、尤其优选地是曱基、乙基、正丙基和异丙 基。
"烷二基"代表通过两个不同的碳原子连接于分子的直链或支链的烷 二基，它优选地代表直链或支链的Cm烷二基，尤其优选地代表直链或支
链的d—6烷二基；例如，甲二基(-CHr)、 1，2-乙二基(-CHrCHr)、 l，l-乙 二基((-CH(CEb)-)、 l，l-、 1，2-、 1，3-丙二基和l，l-、 1，2-、 1，3画、1，4-丁二基， 尤其优选是甲二基、l，l-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。
"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基皿烷基，，和"卣 代烷基"中各烷基部分应具有如在上述"烷基"中相同的定义。
"链烯基"代表直链或支链的链烯基，优选地是<:2.6链烯基，例如， 乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等， 且优选地代表C2.4链烯基。
"链烯二基"代表经由两个不同的碳原子连接于分子的直链或支链的 链烯二基，它优选地代表直链或支链的C2_6链烯二基；例如，-CH=CH-、 -CH=C(CH3)-、 CH=CH-CH2-、 -C(CH3)=CH-CH2-、 -CH=C(CH3)CH2-、 -CH=CH-C(CH3)H- 、 -CH=CHCH=CH- 、 -C(CH3)=CHCH=CH-、 CH=C(CH3)-CH=CH-，尤其优选是-CH-CH-CH2-、 -CH=CHCH=CH-。
"炔基"代表直链或支链的炔基，优选地是C2-6炔基，例如，乙炔基，
炔丙基、l-丙炔基、异丙炔基、l-(2-或3)丁炔基、l-(2-或3)戊炔基、l-(2-
或3)己炔基等，优选地代表C2-4炔基且特别优选地代表乙炔基。
"芳基"代表芳烃基，优选地是C6-1Q芳烃基；例如苯基、萘基、尤其 是苯基。
"芳烷基"是指连接于"烷基"的"芳基"(均如以上所定义)，且代 表，例如苄基、a-甲基苄基、2-苯基乙基、a，a-二曱基节基、尤其是节基。
"杂环"代表饱和的、部分饱和的或芳族的环系统，其包含至少一个 杂原子。优选地，杂环由3至11个环原子组成，其中l-3个环原子是杂原 子。杂环可以以单环系统或二环或三环的环系统存在；优选地以单环系统或以苯并增环的(benz-annelated)环系统存在。二环或三环的环系统可以通过两个或三个环的增环反应、经由桥联原子例如氧、硫、氮或经由桥g团例如烷二基或链烯二基形成。杂环可以被一个或多个选自以下的取代基所取代氧代(-O)、卣素、硝基、絲、烷基、烷二基、链烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、离代烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基。杂环基团的实例是吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑淋、三唑烷、四喳、呋喃、二氢吹喃、四氩吹喃、呋咱( 悉二唑)、二氧戊环、噻汾、二氬嚷吩、四氢瘗汾、，懲唑、，港唑啉、、懲唑烷、异喷、唑、异巧恶唑啉、异喷、唑烷、噢唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异蓉唑烷、噢二唑、蓉二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、歧噪、吡嚷、派唤、三漆、吡喃、四氩吡喃、漆喃、四氢噢喃、、噪、嗪、漆溱、二喷、烯、吗啉、噤呤、蝶呤，和相应的苯并增环杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉、异奮啉、噌啉等。"杂原子"是除碳和氢外的原子，优选是氮(N)、氧(O)或硫(S)。"卤素"代表氟、氯、溴或碘，优选代表氟、氯或溴且尤其优选代表風。
术语"环烷基"是指任选地被取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环烃基，其各自可以包含一个或多个碳碳双键，或环烷基可以被一个或多个取代基所取代，如烷基、鹵素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基M、硫羟、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性的二环烃基包括龙脑基、吲咮基、六氩p引哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2,2.1庚烯基、6，6-二甲基二环[3丄1]庚基、2，6,6-三曱基二环[3.1.1庚基、二环[2,2.2辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
一些式(I)化合物可以以两种或多种互变异构形式存在。技术人员^i人的比例可才艮据所述化合物所经历的情况而变化。所有这些互变异构形式以及其混合物均属于本发明。
式(I)化合物以游离或酸加成盐形式存在。在本说明书中，除非另有说明，如"式(I)化合物"的措辞应当被理解为包括任何形式的所述化合物，例如游离碱或酸加成盐形式。还包括不适合药用但可以例如用于分离或纯化游离式(I)化合物的盐，如苦味酸盐类或高氯酸盐。对于治疗用途而言，只采用可药用盐或游离化合物(酌情以药物制剂的形式)，且因此优选可药用盐或游离化合物。
由于可能有不对称碳原子存在于式(I)化合物和它们的盐中，所述化合物可能以光学活性形式或以旋光异构体的混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非对映异构混合物形式存在。所有旋光异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物均属于本发明。
式(I)和相应的中间体化合物中存在的优选的取代基、优选的数值范围或优选的基团如下文所定义。
U-V誦W—起优选地代表N画N画C; N-CH画N; C誦N誦N; N-N画N; C-N-O;或C-O-N。
Rl代表任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中芳基或杂芳基环优选地是六元环，特别是苯基或含一个杂原子、尤其是N的六元杂芳基环。Rl可以是未被取代的基团。如果被取代，由R1表示的芳基或杂芳基优选地带有1至3个、尤其是l个取代基。优选的取代基是卣素、尤其是氯，以及低级烷基、尤其是甲基。
R2，如果存在，则优选地选自H、低级烷基、苯基、羟基或低级烷氧基。
R3优选地选自任选地被取代的C5-C8单环烷基；在二环部分包含7至12个碳原子的任选地被取代的二环烷基；任选地被取代的杂环基，其源自以氮原子替代其中一个环中的CH基团的任选地被取代的C5-C8单环烷基或在二环部分包含7至12个碳原子的任选地被取代的二环基团；和3-氯苯基。
在特别优选的化合物，Rl-U选自
在特别优选的化合物，V是N。在特别优选的化合物，R2-W选自CH和N。在特别优选的化合物，R3选自环己基、环庚基、环辛基、
上述通用或优选的基团定义应用于式(I)终产物，并也相应地应用于用于制备的各例中所需的原料或中间体。这些基团定义可以随意相互组合，即包括所给出优选的范围之间的组合。此外，单个定义可能不适用。
依据本发明优选是式(I)化合物，其包含以上作为优选的而提及的各含义的组合。
依据本发明特别优选是式(I)化合物，其包含以上作为特别优选的而列出的M义的组合。
特定的实例化合物如下
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>在另一个方面，本发明提供了制备式(I)化合物和它们盐的方法。应注意下述方法是多步骤方法。然而，各单个步骤以及所形成的中间体也属于本发明。技术人员会认识到单个步骤或中间体以该方式是可应用的且可以以不同顺序组合，例如提供制*据本发明的化合物的可选择的路线。
用于制备通式(I)化合物(其中U-V-W—起代表N-N-C)的第一种方法包括下列步骤RO、
R2
NH
么 COOR
R1 NH
每次出现时，R独立地选自有机基团，优选烷基，尤其是低级烷基且最优选乙基。Rl、 R2和R3如以上所定义。
适合的试剂和反应条件可以由技术人员决定。以上反应的第一个步骤优选地在溶剂中进行，尤其是ROH，其中R如以上所定义。该反应优选加热进行。第二个步骤优选在活化化合物存在下进行，如p-TsOH。该反应优选加热进行。以上反应的第三个步骤优选在溶剂中进行，尤其是ROH，其中R如以上所定义。该反应优选加热进行。
第一种方法的特别优选的实施方案如下所述
， NH l //
/ p-TsOH，
Et0\工 ^_^ ， (加hCH'A ，
COOEt N~"^ - I
EtOH, A D/ \IU 0/ \M
& R1 NH2 R1 N
用于制备通式(I)化合物的第二种方法包括下列步骤
OR(RO)3CH '
每次出现时，R独立地选自有机基团，优选烷基，尤其是低级烷基且
最优选乙基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定义。
适合的试剂和反应条件可以由技术人员决定。第一个步骤优选在活化化合物存在下进行，如p-TsOH。该反应优选加热进行。以上反应的第二个步骤优选地在溶剂中进行，尤其是ROH，其中R如以上所定义。该反
应优选加热进行o
第二种方法的特别优选的实施方案如下所述<formula>formula see original document page 13</formula>
用于制备通式(I)化合物的第三种方法包括下列步骤
义
一CN
哭
R1 NH,
ROH Y
R1 、NH
乂CJ厂 OR (RO)3CH V\。
,u^\ -一
R1 N:
OR
OR
、〇
,一R3
R1 N""^
每次出现时，R独立地选自有机基团，优选烷基，尤其是低级烷基且最优选乙基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定义。
适合的试剂和反应条件可以由技术人员决定。以上反应的第 一个步骤优选在活化化合物存在下进行，例如酸性化合物，尤其是HC1。第二个步骤优选在活化化合物存在下进行，如p-TsOH。该反应优选加热进行。以上反应的第三个步骤优选地在溶剂中进行，尤其是ROH,其中R如以上所定义。该反应优选力口热进行。
第三种方法的特别优选的实施方案如下所述
CN
NH,
HCI' EtOH f
P /0
p-TsOH， x^N\^COEt (Et013CH，A f ^T"^OEt R3'
NH2
NH，
EtOH, △
OEt
-R3
用于制备通式(I)化合物的第四种方法包括下列步骤:<formula>formula see original document page 13</formula>^ N。2
R1
Fjt2
NHR3
还原
N02
(R0>3CH
NHR3
R1 NH,
一R3
R1 N
每次出现时，R独立地选自有机基团，优选烷基，尤其是低级烷基且最优选乙基。每次出现时，R，均独立地选自有机基团，优选烷基，尤其是低级烷基且最优选是甲基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定义。
适合的试剂和反应条件可以由技术人员决定。依据以上反应第二个步骤的还原反应优选〗吏用SnCU作为还原剂来进行。以上反应的第三个步骤优选地在溶剂中进行，尤其是ROH，其中R如以上所定义。所述第三个步骤优选在活化化合物存在下进行，如p-TsOH。该反应优选加热进行。第四种方法的特别优选的实施方案如下所述
用于制备通式(I)化合物(其中W是N且R2，是烷基)的第五种方法包括下列步骤
每次出现时，R独立地选自有机基团，优选烷基，尤其是低级烷基且最优选乙基。X是面素，优选溴或碘，尤其优选碘。R2，是烷基，优选是低级烷基，尤其优选甲基。U和V以及R1和R3如以上所定义。
适合的试剂和反应条件可以由技术人员决定。以上反应的第一个步骤优选在活化化合物存在下进行，p-TsOH。该反应优选加热进行。以上反应的第二个步骤优选地在溶剂中进行，尤其是ROH，其中R如以上所定义。该反应优选加热进行。以上反应的第三个步骤优选在活化化合物存在下进行，尤其是碱性化合物，如NaH。
第五种方法的特别优选的实施方案如下所述:
每次出现时，R独立地选自有机基团，优选烷基，尤其是低级烷基且最优选乙基。U、 V和W以及R1、 R2和R3如以上所定义。
适合的试剂和反应条件可以由技术人员决定。依据以上反应第二个步 骤的还原反应优选通过使用SnCl2作为还原剂来进行。以上反应的第三个 步骤优选地在溶剂中进行，尤其是ROH，其中R如以上所定义。所述第 三步骤优选在活化化合物存在下进行，如p-TsOH。该反应优选加热进行。 第六种方法的特别优选的实施方案如下所述
NHR3
原料已知或可通过已知方法获得。 下列考虑应用于上述单个反应步骤
a)在原料中一个或多个官能团例如g、羟基、氨基或巯基可能需要 通过保护基团来保护。所使用的保护基团可以已经存在于前体中并应保护 所涉及的官能团不发生不需要的副反应，如酰基化、醚化、酯化、氧化、 溶剂解及类似的反应。保护基团的一个特征是它们本身易于(即没有不希望 的副反应)除去，通常通过溶剂解、还原、光解或也通过酶活性，例如在类 似于生理条件的条件下除去，且它们不出现在终产物中。专业人员知道或 可以容易地确定那些保护基团适合于上述和下述的反应。通过这些保护基 团对这些官能团的保护、保护基团自身及它们的除去反应描述于例如标准 参考著作中，如J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry (有机化学中的保护基)"，Plenum出版社，伦敦和纽约1973， T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis(有机化学中的保护 基)"，Wiley,纽约1981， "The Peptides (肽类)";第3巻(编辑E. Gross和 J. Meienhofer)， Academic出版牙土，伦敦和纽约1981， "Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1巻， Georg Thieme Veiiag，斯图加特1974， H.画D. Jakubke和H. Jescheit， "Aminos3uren， Peptide, Proteine"(氛基酸、肽和蛋白质)，Verlag Chemie，
15Weinheim，迪尔菲尔德海滩，和巴塞尔1982，以及Jochen Lehmann，"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(糖化学单糖及矛汴生物)，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974。
b) 酸加成盐可以以已知方式由游离碱制备，反之亦然。旋光纯形式的式(I)化合物可以通过公知的方法例如具有手性基质的HPLC由相应的外消旋物得到。或者，可以使用旋光纯的原料。
c) 立体异构混合物，例如非对映异构体的混合物，可以以本身已知的方式利用适合的分离方法被分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过分级结晶、色镨法、溶剂分配和类似的方法,皮分离为它们单个的非对映异构体。这种分离可以在起始化合物水平或对式I化合物本身进行。对映异构体可以通过形成非对映异构盐而分离，例如通过与对映体纯的手性酸形成盐，或通过色镨法，例如经HPLC，使用具有手性配基的色语底物来分离。
d) 进行上述反应的适合的稀释剂尤其是惰性有机溶剂。这些包括尤其是脂肪族的、脂环族的或芳族的、任选地卣代的烃类，例如，轻油精、苯、曱苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳；醚类如乙醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲基醚或乙二醇二乙基醚；酮类，如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类如二甲基亚砜；醇类，如甲醇、乙醇、正-或异丙醇、乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚、二甘醇一曱基醚、二甘醇一乙基醚。另外，还可以使用稀释剂的混合物。依据原料、反应条件和助剂，水或包含水的稀释剂可以适用。还可以使用 一种原料同时作为稀释剂。
e) 反应温度可以在相对宽的范围内变化。通常该方法在0。C和150。C之间的温度下进行，优选在10。C和120°C之间进行。去质子化反应可以在相对宽的范围内进行。通常，该方法在-150。C和+50。C之间的温度下进行，优选在-75。C和0。C之间进行。f) 该反应通常在大气压下进行。然而也可以在升高的或降低的压力(通
常在0.1巴和10巴之间)下实施本发明的方法。
g) 通常使用大约等摩尔量的原料。然而也可以使用相对大量过量的一 种组分。该反应通常在反应助剂存在的情况下在适合稀释剂中进行，且通 常在需要的温度下将该反应化合物搅拌数小时。
h) 后处理通过常规方法进行(参见制备实施例)。
i) 可以将依据上述方法得到的式(I)化合物依据常规方法转化为另一 种式(I)化合物。
下文称之为本发明物质的式(I)化合物和其可药用酸加成盐显示有价 值的药理性质且因此可用作药物。
特别是，本发明物质在人类代谢型谷氨酸受体(mGluR)显示出显著的 和选择性的调节作用，尤其是拮抗作用。可以在体外研究中例如在重组人 类代谢型谷氨酸受体，尤其是其PLC-偶联亚型如mGluR5或mGluRl中， 使用不同的方法像例如测定对由激动剂诱导的细胞内Ca"浓度升高的抑 制(依据FFLin等人，Neuropharm.第36 (7)巻，第917-931页(1997)、 P. J. Flor等人，J. Neurochem.第67巻，第58-63页(1996))来测定该作用，或通 过测定由激动剂诱导的肌醇磷酸转换的提高被抑制至何种程度来测定该作 用，该方法描述于T. Knoepfel等人，Eur. J. Pharmacol.第288巻，第 389-392页(1995)、 L. P. Daggett等人，Neuropharm.第34巻，第871-886 页(1995)和其中所引用的文献中。人类mGluR亚型的分离和表达描述于 US-专利5，521，297中。对抑制激动剂(例如谷氨酸或使君子氨酸)诱导的细 胞内Ca"浓度升高或激动剂(例如谷氨酸或使君子氨酸)诱导的肌醇磷酸转 换而言，本发明所选择的物质在表达hmGluR5a或hmGluRlb的重组细胞 中测定的IC50值是约1 nM至约50 ^M。
本发明物质因此可用于预防与谷氨酸能信号传递异常有关的病症、胃 肠和泌尿道病症及完全或部分由mGluRI组受体介导的神经系统病症，治 疗所述病症或延緩所述病症的进程。
与谷氨酸能信号传递异常有关的病症是例如包括癫痫持续状态后的神经元保护的癫痫产生、脑缺血、尤其是急性缺血、目艮缺血疾病、肌肉痉挛如局部或全身性痉挛状态、皮肤病、肥胖症，及尤其是惊厥或疼痛。
胃肠道病症包括术后梗阻、功能性胃肠病(FGID)例如功能性消化不良(FD)、胃食管返流病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、功能性胃胀气、功能性腹泻、慢性便秘、胆道的功能性紊乱以及依据Gut 1999;第45巻，增刊II.的其它病症。
泌尿道的病症包括与泌尿道疼痛和/或不适有关的病症及膀胱过度活动症(OAB)。
完全或部分由mGluRI型受体介导的神经系统病症是例如急性、创伤性和慢性的神经系统变性过程，如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化和脆性X染色体综合征、物质相关性障碍、精神疾病如精神分裂症、情感障碍和焦虑症。物质相关性障碍包括物质滥用、物质依赖和物质戒断障碍。焦虑症包括惊恐性障碍、社交和特定恐怖、焦虑、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)和广泛性焦虑症(GAD)。情感障碍包括抑郁性疾病(重性抑郁症、精神抑郁症、抑郁性疾病NOS)和xM目性精神障碍(刃UN性精神障碍I和11)。完全或部分由mGluR I组受体介导的其它病症是疼痛和痒。
本发明物质治疗上述病症的有效性可以通过包括以下所示的那些的许多标准测试确证
本发明物质对焦虑症的活性可以在标准模型中证明，如小鼠中应激诱发的高热[参见A. Lecci等人，Psychopharmacol. 101， 255-261。在大约0.1至大约30mg/kg 口月良的剂量，本发明所选择的物质逆转应激诱发的高热。
在大约4至大约50 mg/kg 口服的剂量，本发明所选择的物质显示对弗罗因德完全佐剂(FCA)诱导的痛觉过敏的逆转[参见J. Donnerer等人，Neuroscience ^￡， 693-698 (1992)和C.J. Woolf， Neuroscience 327-331(1994)。
对于所有以上提及的适应证，适当的剂量当然依据例如所使用的化合物、宿主、施用方式和待治疗病症的本质和严重性而变化。然而，通常约0.05至约100 mg/kg动物体重的日剂量提示在动物中获得满意的结果。在 较大的哺乳动物例如人类中，提示的日剂量是约5至1500 mg，优选约IO 至约1000mg的化合物，以分剂量最多每日4次或以持续释放剂型方便地 施用。
依据前述内容，本发明在另一个方面也提供了用作药物的本发明物质， 例如治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的病症和完全或部分由mGluR I 组受体如mGluR5或mGluRl所介导的碎申经系统病症。
本发明还提供了本发明物质在治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的病 症和完全或部分由mGluR I组受体如mGluR5或mGluRl所介导的神经 系统病症中的应用。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物作为代谢型谷氨酸受体I组调 节剂("mGluRI组-调节剂")，如亚型5调节剂("mGluR5-调节剂，，) 或亚型l调节剂("mGluRl -调节剂")的应用。
此外，本发明提供了本发明物质用于制备旨在治疗与谷氨酸能信号传 递异常有关的病症和完全或部分由mGluR I组受体如mGluR5或mGluRl 所介导的神经系统病症的药物组合物的应用。
在另一方面，本发明涉及治疗完全或部分由mGluR I组受体如 mGluR5或mGluRl所介导的病症的方法，该方法包括向需要该治疗的温 血生物施用治疗有效量的本发明物质。
此外，本发明涉及包含本发明物质与一种或多种药物载体或一种或多 种可药用稀释剂的药物组合物。
依据本发明的药物组合物是经肠内如经鼻、直肠或口服，或胃肠外如 肌内或静脉内向温血动物(人和动物)施用的组合物，其包含单独的有效剂 量的药理学活性成分或还包含显著量的可药用载体。活性成分的剂量取决 于于温血动物的物种、体重、年龄和个体情况、个体药代动力学数据、要 治疗的疾病和施用方式。
药物组合物包含大约1%至大约95%、优选大约20%至大约90%的活 性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式如安瓿、小瓶、松剂、糖锭剂、片剂或胶嚢剂的形式。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法。
优选的是依据实施例的化合物。
另外，适当地同位素标记的本发明物质显示出作为组织病理学标记物质、显l象剂和/或生物标记(下文的"标记物")的重要的性质，可用于选择
性地标记I组的代谢型谷氨酸受体亚型(mGlu5和mGlul受体)。更特别地，本发明物质可以用作在体内或体外研究中标记中枢和外周mGluR I组受体的标记物。特别是，适当地同位素标记的本发明的化合物可在体内或体外研究中用作配体而使mGlu5受体显像。可掺入本发明物质的适合的放射性核素包括3H、 IIC、 13N、 150、 18F、 1231、 1251、 1311、 75Br、 76Br、77Br、 82Br、 99mTc和211At。掺入式(I)化合物的放射性核素的选择取决于特定分析的或药物的应用。因此对于体外标记mGluR I类受体和竟争性试验，优选掺入3H、 125I或77Br的化合物。对于诊断和研究用的显像剂(PET或SPECT)，优选掺入选自IIC、 18F、 1231或76Br的放射性核素的化合物。
本发明物质因此可用于例如确定作用于mGluR5的药物的受体占有水平，或对由mGluRI组受体异常或功能障碍所导致疾病的诊断目的，以及监测此类疾病药物疗法的效果。
根据以上所述，本发明提供了用作神经影像标记物的本发明物质。
在另 一方面，本发明提供了用于在体内和体外标记涉及mGluR I组受体的大脑和外周神经系统结构的包含本发明物质的组合物。
在另 一方面，本发明还提供了用于在体内和体外标记涉及mGluR I组受体的大脑和周围神经系统结构的方法，该方法包括4吏脑组织与本发明物质接触。
本发明的方法可以包括旨在确定本发明物质是否标记了目标组织的进一步的步骤。所述进一步的步骤可以使用正电子发射断层成象术(PET)或置，通过，见测目标组织来实现。
下列非限制性的实施例阐明本发明。使用的缩写如下所列。
BOC叔丁氧羰基
n-BuLi正丁基锂
DCM二氯甲烷
DMFN，N，-二甲基甲酰胺
EDCl-乙基-3-[3-(二甲基絲)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
EtOAc乙酸乙酯
H小时
HC1盐酸
HOBt羟基苯并三唑
HPLC高效液相色镨
min分钟
Mp熔点
MS质镨
MTBE甲基叔丁基醚
Rf保留因子(薄层色i普)
rt室温
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
UPLC超高效液相色镨
HPLC特性
系统A: Agilent 1100系列，LC-MSD和Macherin Nagel Nucleosil C-18HD4x70mm3nm。对柱进行梯度洗脱水+0.05% TFA/乙腈+0.05% TFA从80/20至0/100历经6， — 0/100历经1.5， — 0/100至80/20历经0.5，， 流速1.0ml/min， 35。C。
系统B: Agilent 1100系列，LC画MSD和Agilent Zorbax SB誦C183x30mm 1.8|iim。对柱进行梯度洗脱水+ 0.05% TFA /乙腈+ 0.05% TFA从70/30至0/100历经3.25， — 0/100历经0.75， — 0/100至70/30历经0.25，，流速0.7ml/min， 350C。
系统C: Agilent 1100系列，LC画MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8jim。对柱进行梯度洗脱水+ 0.05% TFA/乙腈十0.05% TFA从60/40至0/100历经3.25， - 0/100历经0.75， — 0/100至60/40历经0.25，，流速0.7ml/min, 35。C。
系统D: Agilent 1100系列，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8|Lmi。对柱进行梯度洗脱7JC+ 0.05% TFA/乙腈十0.05% TFA从90/10至0/100历经3.25， — 0/100历经0.75， - 0/100至90/10历经0.25，，流速0.7ml/min， 35。C。
系统E: UPLC (Waters Acquity;柱类型Acquity UPLC BEH C18， 2.1x50mm，粒度1.7 pm,梯度5-100%乙腈(0.1% TFA) / H20 (0.1% TFA)历经2 min, 100%乙腈(0.1% TFA)达0.5 min):在所示保留时间Rt (分钟)是单峰。
实施例1: 5-环己基-l-吡咬-4-基-l，5-二氬-吡唑并3，4-dl嗜咬-4画酮
将5-乙氧基亚甲基氨基-l-吡咬-4-基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(0.688 g，2.39mmol)和环己胺(0.82 ml， 7.16 mmol， 3当量)的EtOH (5 ml)溶液在780C下搅拌12小时。将溶液冷却至室温后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于DCM(5 ml)中并用O.IM HC1和碳酸氢钠水溶液洗涤。经Na2S04干燥有机层并蒸发溶剂得到粗品产物，将其经硅胶色镨纯化，得到36mg(5。/。)的所需产物。
MS (LC/MS): 296.2 [M+HJ
HPLC Rt: 2.97分钟(梯度洗脱)系统A
原料按照下文所述制备
i) 5-乙氧基亚曱基>^-1-吡咬-4-基-111-吡唑-4-曱酸乙酯
将5-氨基-l-吡啶-4-基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(700 mg， 2.95 mmol)、p画TsOH(13.3mg， 0.0737 mmol， 0.02当量)和原甲酸三乙酯(3.01ml， 17.7 mmol， 6当量)的溶液在80。C搅拌2小时。通过蒸馏除去过量的原曱酸三 乙酯后，向剩余的混合物加入己烷(5ml)以使纯产物结晶(688mg， 81%)。 ii) 5-氨基-l-吡咬-4-基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯
向2画氰基-3画乙氧基-丙烯酸乙酯(1.55 g， 9.16 mmol)和三乙胺(L4 ml， 10.1 mmol， 1.1当量)的EtOH (20 ml)溶液中加入吡咬-4-基-肼(1.0 g， 9.16 mmol)。将得到的黄色混悬液在25。C搅拌30分钟并在78°C搅拌2小时后， 使混合液达到室温并接着除去溶剂。用EtOAc稀释混合液，用碳酸氢钠溶 液和盐水洗涤，经Na;jS04干燥有机相，过滤并蒸发溶剂，得到所需产物(1.83 g， 86%),其可以未经进一步纯化的使用。
采用相同操作，可以得到下列化合物
实施例2: 5-环己基-l-间甲苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮 MS (LC扁)309.2 [M+H] HPLC Rt: 5.80分钟(梯度洗脱)系统A TLC Rf: 0.76 (EtOAc/己烷1:1)
实施例3: 5-环己基-l-吡咬-3-基-l,5-二氢-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-4-酮 MS (LC扁)296.2 [M+H] HPLC Rt: 1.32分钟(梯度洗脱)系统B TLCRf:0.28(EtOAc/己烷1:1)
实施例4: l-(2-氯-苯基)-5-环己基-l,5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮 MS (LC/MS): 329 [M+H
HPLC Rt: 5.03分钟(梯度洗脱)系统A TLC Rf: 0.20 (EtOAc/己烷1:1)
实施例5: 5-环己基-l-吡吱-2-基-l，5-二氢-吡唑并〖3，4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 296.2 [M+H]
HPLC Rt:3.93分钟(梯度洗脱)系统A
TLC Rf: 0.18 (EtOAc/己垸1:1)
实施例6: l-(3-氯-苯基)-5-环己基-l，5-二氢-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 329.0 [M+H]HPLC Rt: 6.22分钟(梯度洗脱)系统A
实施例7: 5-环己基-l-邻曱苯基-l,5-二氢-吡唑并〖3，4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 309.2 [M+HHPLC Rt: 5.10分4中(梯度洗脱)系统ATLC Rf: 0.49 (EtOAc/己烷1:2)
实施例8: 5-环己基-l-对甲苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嗜咬-4-酮MS (LC/MS): 309.2 [M+HHPLC Rt:5.82分钟(梯度洗脱)系统ATLCRf:0.55(EtOAc/己烷1:2)
实施例10: l-(4-氯-苯基)-5-环己基-l，5-二氩-吡唑并3，4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 329.0 [M+HHPLC Rt:5.23分钟(梯度洗脱)系统ATLC Rf: 0.36 (EtOAc/己烷1:1)
实施例11: 5-环庚基-3-曱基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并3，4-dl嗜咬-4-酮MS (LC/MS): 323.2 [M+HUPLC Rt: 1.826分钟(系统E)TLC Rf: 0.57 (EtOAc/己烷3:7)实施例12: 5-环庚基-3-甲氧基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并3，4-dl嗜啶-4-酮 MS (LC/MS): 339.2 [M+H
UPLC Rt: 1.792分4中(系统E) TLCRf:0.45(EtOAc/己烷3:7) 原料按照下文所述制备
i) 5-氨基-3-甲氧基-1-苯基-111-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-氨基-3-甲氧基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱腈(237 mg, 1.11 mmol)和浓 硫酸(0.5 ml)的乙醇(15 ml)溶液在80。C搅拌16小时。然后再加入 M^酸(1 ml)并将该混合液在80°C搅拌7小时；然后加入第三批泉琉酸并在80。C 继续搅拌。总反应时间40小时后，减压除去乙醇，将残余物冷却至0。C 并用NaHC03溶液(5。/o)小心地中和。将7JC相用DCM (3x)萃取，干燥合并 的有机相(Na2S04)并浓缩。经硅胶色i普纯化，得到所需产物(49mg， 17%)。
实施例13: 5-环庚基-3-乙基-l-苯基-l,5-二氩-吡唑并[3,4-d]嗜咬-4-酮 MS (LC/MS): 337.2 [M+司 UPLC Rt: 1.992分钟(系统E) TLC Rf: 0.53 (EtOAc/己烷3:7)
实施例14: 5-环庚基-l-苯基-3-丙基-l,5-二氢-吡唑并f3.4-d]嘧咬-4-酮 MS (LC/MS): 351.2 [M+H
UPLC Rt: 2.103分4中(系统E) TLCRf:0.74(EtOAc/己烷3:7)
实施例15: 5-环庚基-l,3-二苯基-l,5-二氢-吡唑并[3.4-d嘧咬-4-酮 MS (LC謹)385.2 [M+H
UPLC Rt: 2.165分钟(系统E) TLCRf:0.44(EtOAc/己烷2:8)实施例16: 5-环庚基-3-曱基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并3，4-dl嘧咬-4-酮
向氯-三甲基-硅烷(44 mg， 0.40 mmol， 4当量)和; ^(t钾(67 mg， 0.40mmol， 4当量)的乙腈(2 ml)溶液中加入溶解在乙腈(l ml)中的5-环庚基-3-曱氧基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(34mg， 0.10 mmol)。将得到的混合液在80°C搅拌90分钟。冷却至室温后，将该反应化合物用Na2S203溶液淬灭。并减压除去溶剂。将残余物溶于1120中，用DCM(3x)萃取，干燥合并的有机相(Na2S04)并浓缩。经硅胶色i普纯化，得到所需产物(23mg， 71%).
MS (LC/MS): 325.2 [M+H
UPLC Rt: 1.503分钟(系统E)
TLC Rf: 0.57 (MeOH/DCM 5:95)
依据实施例1中所描述的操作，可以得到下列化合物
实施例17: 5-环辛基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并『3,4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 323.2 [M+H]HPLC Rt: 6.08分钟(梯度洗脱)系统ATLC Rf: 0.38 (EtOAc/己烷1:4)
实施例18: 5-金刚烷-2-基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮MS (LC/MS): 347.2 [M+HJHPLC Rt: 3.57分钟(梯度洗脱)系统CTLC Rf: 0.25 (EtOAc/己烷1:4)
实施例19: l-苯基-5-哌啶-l-基-l,5-二氢-吡唑并3,4-d1嘧啶-4-酮MS (LC/MS): 296.2 [M+司HPLC Rt: 3.28分钟(梯度洗脱)系统BTLCRf:0.53(EtOAc/己烷1:1)实施例20: 5-二环3.2.11辛-3-基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并『3，4-dl嘧啶-4-酮 MS (LC/MS): 321.2 [M+HJ HPLC Rt: 3.55分钟(梯度洗脱)系统B TLC Rf: 0.63 (EtOAc/己烷1:1)
实施例21: 5-氮杂环庚烷-l-基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并『3,4-dl嘧啶-4-酮 MS (LC/MS): 310.2 [M+HJ HPLC Rt: 3.60分钟(梯度洗脱)系统B TLC Rf: 0.65 (EtOAc/己烷1:1)
实施例22: 5-环戊基-l-苯基-l,5-二氬-吡唑并〖3,4-dl嗜咬-4-酮 MS (LC/MS): 281.2 [M+H
HPLC Rt: 5.00分钟(梯度洗脱)系统A TLC Rf: 0.46 (EtOAc/己烷1:1)
实施例23: 5-(8-曱基-8-氮杂-二环3.2.11辛-3-基)-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并 [3，4-d嘧梵-4-酮
MS (LC/MS): 336.2 [M+H
HPLC Rt: 2.48分钟(梯度洗脱)系统D
TLC Rf: 0.65 (DCM/MeOH 95:5 +三乙胺)
实施例24: 5-(3-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧啶-4-酮 MS (LC/MS): 323.0 [M+H] HPLC Rt: 5.19分钟(梯度洗脱)系统A TLC Rf: 0.63 (DCM/MeOH 95:5)
实施例25: 6-环庚基-3-苯基-3,6-二氢-〖l,2,31三唑并〖4,5-dl嘧咬-7-酮 MS (LC/MS): 310.2 [M+HJUPLC Rt: 1.589分钟(系统E)
实施例26: l-环庚基-9-苯基-l,9-二氢-噤呤-6-酮MS (LC/MS): 309.2 [M+HHPLC Rt: 3.47分钟(梯度洗脱)系统DTLCRf:0'30(EtOAc/己烷1:1)原料按照下文所述制备i) 5-t^-l-苯基-lH-咪唑-4-曱酸乙酯
将5-i^-l-苯基-lH-咪唑-4-曱腈(1.55g， 8.42mmo1)、水(4ml)和浓乙醇盐酸(140 ml)在78°C搅拌3天。在使反应混合物达到室温后，通过加入碳酸氢钠将该溶液中和至pH-7，并用EtOAc萃取两次。经Na;jS04干燥合并的有机相，减压蒸发溶剂并经硅胶色i普纯化残余物，得到所需产物(0.35 g， 18%)。
实施例27: 6-环庚基-3-苯基-6H-异 恶唑并[4,5-d嘧吱-7-酮
在氮气氛下将4-氨基-3-苯基-异噁唑-5-甲酸环庚基酰胺(241 mg， 0.81mmol)和p-TsOH(8mg， 0.04 mmol， 0.05当量)的原甲酸三乙酯(716 mg，4.83mmol， 6当量)溶液在130。C搅拌16小时。将溶液冷却至室温后，将粗品混合物经硅胶色语纯化，得到122mg(49。/。)的所需产物。
UPLC Rt: 1.414分钟(系统E)
TLC Rf: 0.22 (MeOH/DCM 5:95)
原料按照下文所述制备
i) 4-M-3-苯基-异噁唑-5-曱酸环庚基酰胺
将4-硝基-3-苯基-异噁唑-5-甲酸环庚基酰胺(500 mg, 1.52 mmol)和干燥SnCl2 (1.44 g， 7.59 mmol， 5当量)的乙醇(5 ml)溶液在50。C下搅拌1小时然后在75°C下搅拌3小时。将该混合物溶于DCM中并用NaOH (1M)洗涤，用DCM萃取水相，干燥合并的有机相(Na2S04)并浓缩。得到所需产物(241mg， 48%),其可未经进一步纯化地4吏用。MS (LC/MS): 300.2 [M+H
UPLC Rt: 1.042分钟(系统E)
ii) 4-硝基-3-苯基-异噍唑-5-甲酸环庚基酰胺
将4-硝基-3-苯基-异噍唑-5-甲酸甲酯(2.0 g ， 8.06 mmol)溶于环庚基胺 (1.54 ml)中。将得到的黄色溶液在75。C下搅拌2小时后，再加入0.5 ml 环庚基胺。在总反应时间2小时后，使该混合物达到室温并溶于DCM中， 用1120洗涤，干燥合并的有4;i4目(Na2S04)并浓缩。经珪胶色i普纯化，得到 1.01 g(41。/。)的所需产物。
MS (LC/MS): 330.2 [M+H
UPLC Rt: 1.679分钟(系统E)
采用相同的操作，可以得到下列化合物
实施例29: 6-环庚基-3-苯基-6H-异巧悉唑并[4，3-d嘧咬-7-酮 MS (LC/MS): 310.2 [M+H
UPLC Rt: 1.480分4中(系统E) TLC Rf: 0.22 (MeOH/DCM 5:95) 依据实施例1中所述的方法，可以得到下列化合物
实施例28: 6-环庚基-3-苯基-l，6-二氩-吡唑并4,3-dl嘧咬-7-酮 MS (LC/MS): 309.2 [M+H] HPLC Rt: 3.70分钟(梯度洗脱)系统D TLC Rf: 0.60 (EtOAc/己烷1:1)
实施例30: l-环辛基-9-苯基-l,9-二氢-噤呤-6-酮 MS (LC/MS): 323.2 [M+H] HPLC Rt: 3.62分钟(梯度洗脱)系统D TLC Rf: 0.36 (EtOAc/己烷1:1)实施例31: 6-环辛基-3-苯基-l,6-二氩-吡唑并4，3-dl嘧咬-7-酮MS (LC頻)323.2 [M+HHPLC Rt: 3.85分4中(梯度洗脱)系统DTLC Rf: 0.11 (EtOAc/己烷1:1)
实施例32: 6-环己基-3-苯基-l，6-二氢-吡唑并[4，3-dl嘧咬-7-酮MS (LC/MS): 295.2 [M+HJHPLC Rt: 3.53分钟(梯度洗脱)系统DTLC Rf: 0.59 (EtOAc/环己烷1:1)
实施例33: 6-环辛基-1-甲基-3-苯基-1.6-二氢-吡唑并[4.3-(1嘧啶-7-酮
向6-环辛基-3-苯基-l，6-二氢-吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮(50 mg， 0.155mmol)在DMF (1 ml)中的混悬液中加入氢化钠(60。/。在矿物油中，7.8 mg，0.195 mmol， 1.26当量)。将该溶液搅拌15分钟后，加入碘甲烷(12.6 pL，0.202 mmol， 1.3当量)。再搅拌15分钟后，通过加入水(1.5 ml)淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，经硅胶色i普纯化，得到所需产物(43mg， 82%)。
MS (LC/MS): 337.2 [M+H]
HPLC Rt: 4.03分钟(梯度洗脱)系统B
TLCRf:0.50(EtOAc/己烷1:1)
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物或其互变异构形式其中U代表C或N；V代表CH、N或O；W代表C、N或O；R1代表任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R2如果存在，则选自H、烷基、芳基、羟基或烷氧基；R3选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或3-Cl-苯基；条件是不包括式(II)化合物
2. 依据权利要求1的化合物，其中U-V-W —起代表N-N-C; N誦CH画N; C-N-N; N-關；C-N-O;或C-O-N。
3. 依据权利要求1或2中任意一项的化合物，其中Rl代表任选地 被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中芳基或杂芳基环优选地是六 元的，尤其是苯基或含有一个杂原子、尤其是N的六元杂芳基环。
4. 依据前iM5L利要求中任意一项的化合物，其中由R1表示的芳基 或杂芳基未被取代或带有1至3个、尤其是1个取代基。其中:
5. 依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中由Rl表示的基团 的取代基选自卤素、尤其是氯，以及低级烷基、尤其是曱基。
6. 依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R2不存在或选自 H、低级烷基、苯基、羟基或低级烷氧基。
7. 依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R3选自任选地被 取代的C5-C8单环烷基、在二环部分包含7至12个碳原子的任选地被取 代的二环烷基、源自以氮原子替代其中一个环中的CH基团的任选地被取 代的C5-C8单环烷基或在二环部分包含7至12个碳原子的任选地被取代 的二环基团的任选地被取代的杂环基、和3-氯苯基。
8. 依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R1-U选自J 、 "和"。
9. 依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中V是N。
10. 依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R2-W选自CH和
11.依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R3选自环己基、 环庚基、环辛基、
12. 包含依据权利要求1至11中任意一项的化合物和可药用载体或 稀释剂的药物组合物。
13. 用作药物的权利要求1至11中任意一项的化合物，其任选地包 括式(H)化合物。
14. 任选地包括式(II)化合物的依据权利要求1至11中任意一项的化 合物在制备用于预防与谷氨酸能信号传递异常有关的病症、胃肠和泌尿道 病症及完全或部分由mGluRI组受体介导的神经系统病症、治疗所述病症或延緩所述病症的进程的药物中的应用。
15. 依据权利要求20的应用，其中完全或部分由mGluR I组受体介 导的神经系统病症选自例如急性、创伤性和慢性的神经系统变性过程，如 帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、 多发性硬化和脆性X染色体综合征、物质相关性障碍、精神疾病如精神分 裂症、情感障碍和焦虑症。物质相关性障碍包括物质滥用、物质依赖和物 质戒断障碍。焦虑症包括惊恐性障碍、社交和特定恐怖、焦虑、强迫症 (OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)和广泛性焦虑症(GAD)。情感障碍包括抑 郁性疾病(重性抑郁症、精神抑郁症、抑郁性疾病NOS)和X3Uf目性精神障碍 (双相性精神障碍I和11)。完全或部分由mGluR I组受体介导的其它病症 是疼痛和痒。
16. 依据权利要求20的应用，其中泌尿道的病症包括与泌尿道疼痛 和/或不适有关的病症^Jf胱过度活动症(O AB)。
17. 依据权利要求20的应用，其中胃肠道病症选自术后梗阻、功能 性胃肠病(FGID)例如功能性消化不良(FD)、胃食管返流病(GERD)、肠易 激综合征(IBS)、功能性胃胀气、功能性腹泻、慢性侵_秘、胆道的功能性紊 乱。
18. 依据权利要求20的应用，其中与谷氨酸能信号传递异常有关的 病症选自包括癩痫持续状态后的神经元保护的癫痫产生、脑缺血、尤其是 急性缺血、目艮缺血疾病、肌肉痉挛如局部或全身性痉挛状态、皮肤病、肥 胖症，及尤其是惊厥或疼痛。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中的取代基如在权利要求1中所定义；还涉及包含所述化合物的组合物及它们作为药物的应用。
文档编号C07D473/30GK101627040SQ200880006783
公开日2010年1月13日 申请日期2008年3月3日 优先权日2007年3月5日
发明者I-T·弗拉内希奇, R·格拉特哈尔, S·安特曼 申请人:诺瓦提斯公司