二环氧代吗啉衍生物的制作方法

专利名称：：二环氧代吗啉衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种二环氧代吗啉衍生物和包含该衍生物作为活性成分的药物。本发明更具体地涉及一种包含非肽吗啉残基的二环肉桂酰胺化合物和包含该化合物作为活性成分的用于降低P淀粉样蛋白(下文被称为AP)产生的物质，该物质特别是可有效治疗由A(3造成的神经变性疾病，如阿尔茨海默病和唐氏综合征。
背景技术：
：阿尔茨海默病是一种特征在于神经细胞变性和丧失以及老年斑形成和神经纤维变化的疾病。目前，阿尔茨海默病的治疗局限于用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的改善症状的物质进行的对症治疗，没有能抑制已经形成的疾病进程的基J出药物。需要建立一种控制该病理学情况的病因的方法来为阿尔茨海默氏病提供一种基础药物治疗。认为A卩蛋白(其是淀粉样蛋白前体蛋白(在下文被称为APP)的代谢产物)密切参与神经细胞的变性和丧失并进一步参与痴呆症状的发展(例如，参见非专利文件1和非专利文件2)。AP蛋白的主要组分;lAP40(其由40个氨基酸所组成)和A^42(其在C末端进一步具有两个氨基酸)。这些AP40和A卩42具有高凝集性(例如，参见非专利文件3)并且是老年斑的主要组分(例如，参见非专利文件3、非专利文件4和非专利文件5)。此外，已知在家族性阿尔茨海默病中观察到的APP和早老素基因的突变增加了这些AP40和AP42(例如，参见非专利文件6、非专利文件7和非专利文件8)。因此，预尔茨海默病的药物,AP是通过由p分泌酶对APP进行裂解然后由y分泌酶对其进行切除来产生的。在此基础上，为了抑制AP的产生，一直努力研制Y分泌酶或P分泌酶的抑制剂。这些已知分泌酶抑制剂中的许多是肽或肽拟似物，例如L-685458(例如，参见非专利文件9)和LY-411575(例如，参见非专利文件10、非专利文件11和非专利文件12)。KleinWL和其他7名作者，阿尔茨海默病影响的脑存在低聚的AP配体(ADDL)提示可逆记忆丧失的分子基础(Alzheimer'sdisease-affectedbrain:PresenceofoligomericA(3ligands(ADDLs)suggestsamolecularbasisforreversiblememoryloss),ProceedingsoftheNationalAcademyofScienceUSA2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页。MastersCL和其他5名作者，阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核蛋白(AmyloidplaquecoreproteininAlzheimer'sdiseaseandDown'ssyndrome),ProceedingsoftheNationalAcademyofScienceUSA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页。ScheunerD和其他20名作者，与家族性阿尔茨海默病有关的早老素1和2以;^APP突变使得体内分泌的与阿尔茨海默病老年斑中的蛋白类寸以的p-;定粉样蛋白增加(Secretedamyloidp画proteinsimilartothatinthesenileplaquesofAlzheimer'sdiseaseisincreased/wv/wbythepresenilin1and2andAPPmutationslinkedtofamilialAlzheimer'sdisease),NatureMedicine,1996年8月，2(8)，第864画870页。FormanMS和其他4名作者，神经元和非神经元细胞中Swedish突变型淀粉样蛋白前体蛋白对P-淀粉样蛋白蓄积和分泌的不同影响(DifferentialeffectsoftheSwedishmutantamyloidprecursorproteinon(3曙amyloidaccumulationandsecretioninneuronsandnonneuronalcells),TheJournalofBiologicalChemistry,1997年12月19日；272(51)，第32247-32253页。ShearmanMS和其他9名作者，L-685458,天冬氨酰蛋白酶过渡态拟似物是P-淀粉样蛋白前体y-分泌酶活性的有效抑制剂(L誦685458，anAspartylProteaseTransitionStateMimic,IsaPotentInhibitorofAmyloidP-ProteinPrecursory画SecretaseActivity),Biochemistry,2000年8月1日；39(30)，第8698-8704页。azepin陽7-yl-L-alaninamide(LY画411575)),ThejournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2004年4月；309(1)，第49-55页。-l-甲基画6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[l，4哺嗪并[3，4画c[l,4哺溱國4-酮，2)(Z)-(lS,6R，9aR)-3-[3-曱緣-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚千基-l-甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氢-[1，4嚅嗪并[3，4《[1，4]嚅溱-4-酮，3)(Z)陽(lS，6R，9aR)画6國(3，4画二氟-苯基)-3画[3-甲氧基-4-(4曙甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基四氢-[l，4]嚅嗪并[3，4-c[1,4哺溱-4-酮，4)(Z)-(6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚千基-l，l-二曱基四氢吡咯并[2，l-c[l，4嚅噪-4-酮，5)(Z)-(lS，6R，9aR)-3-[3-甲錄-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚千基]-l-曱基-6-(4-氯苯基)六氢吡啶并[2，1《[1，411恶唤-4-酮，6)(Z)-(lS，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基]-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c[l，4f恶溱-4-酮，7)(Z)-(lR，6S，8aR)-6画(4-氟苯基)曙3-[3-甲氧基画4画(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基四氢吡咯并[2,l-c[l，4p恶溱-4-酮，8)(乙)-(68，8311)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚节基]-l，l-二甲基四氢吡咯并[2，l-cni，4]嚅噪-4-酮，9)(2)-(18，68,8311)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c[l，4嚅溱-4-酮，10)(Z)國(lR，6S，8aR)画6陽(4-氯苯基)-3陽[3画甲氧基-4國(4-曱基咪唑-l醫基)亚苄基〗-l-曱基四氢吡咯并[2，l-c[l，4]嚅溱-4-酮，11)(Z)-(6S，8aR)陽3誦[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚千基]-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2,l-c[l，4嚅溱-4-酮，12)(Z)-(lS，6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氢吡咯并[2,1-(![1，411恶溱-4-酮，13)(Z)-(lR，6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚千基卜l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c][l,4哺嗪-4-酮，14)(Z)醫(6S，8aR)-6謂(3,4國二氟國苯基)画3-[3國甲氧基-4國(4國甲基咪唑國l-基)亚苄基-l，l-二甲基四氢吡咯并[2，l-c[1,4]嚅噪-4-酮，15)(Z)-(lS，6S，8aR)画6-(3，4-二氟-苯基)-3國[3-甲氧基-4-(4-甲基咪喳-l-基)亚千基-l-曱基四氢吡咯并[2，l-c[l，4]嗜、漆-4-酮，16)(Z)-(lR，6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚节基]-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2,l-c][l，4p恶噪-4-酮，17)(Z)-(lS，6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚爷基卜l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2,1《[1，4哺噢-4-酮，18)(Z)-(6S,8aR)-3-[3-曱猛-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基-l，l-环丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c[l，4嚅唤-4-酮，和19)(6R，9aR)-3-l-[3-甲氧基-4誦(4-曱基-lH-咪唑画l画基)苯基-(Z)誦亚甲基-l，l-二曱基-6-(3,4，5-三氟苯基)四氢[l，4p恶嗪并[3,4-c[l，4嗜溱-4-酮。7)包含如1)至6)中任意一项所述化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分的药物。8)用于预防或治疗可归因于p淀粉样蛋白的疾病的如7)所述的药物。9)如8)所述的药物，其中所述的可归因于p淀粉样蛋白的疾病是阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。本发明通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐和用于预防或治疗可归因于A(3的疾病的活性剂是在文献中没有记载过的新发明。下文中，将通过对本说明书中所用符号、术语等的含义进行解释来对本发明进行详细说明。在本说明书中，为了方便，化合物的结构式可示一种特定的异构体。但是，本发明包括所有的几何异构体、以不对称碳为基础的异构体如旋光异构体、立体异构体和互变异构体、和根据该化合物的结构存在的异构体混合物，并且并不局限于为了方便而用于进行表达的结构式。该化合物可以是异构体之一或其混合物。因此，该化合物在分子中可能具有不对称碳原子，从而可能存在旋光性物质和外消旋体，但是，本发明并不限于这些物质中的任何一种而是包括所有这些物质。此外，也可能存在结晶多晶型，但是本发明同样不限于此。该化合物可以是单晶中的任何一种或其混合物，或者可以是7K合物以及无水物。术语"可归因于AP的疾病"包括许多情况如阿尔茨海默病(例如，参见KleinWL和其他7名作者，阿尔茨海默病影响的脑存在低聚的Ap配体(ADDL)提示可逆i己忆丧失的分子^i^出，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2003年9月2日，100(18)，第10417-10422页；NitschRM和其他16名作者，抗P-淀粉样蛋白的抗体减緩了阿尔茨海默病中的认知下降，Neuron,2003年5月22日，38(4)，第547-554页；JarrettJT和其他2名作者，卩淀粉样蛋白的g末端对于淀粉样蛋白形成的接种而言很关键对阿尔茨海默病的参与，Biochemistry,1993年5月11日，32(18)，第4693-4697页；GlennerGG等，阿尔茨海默病新型脑血管淀粉样蛋白的纯化和特性的首次报道，Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,1984年5月16日，120(3)，第885-8卯页；MastersCL和其他6名作者，阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核蛋白，ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1985年6月，82(12)，第4245國4249页；GourasGK和其他ll名作者，人脑神经元内的A(342蓄积，AmericanJournalofPathology,2000年1月，156(1),第15-20页；ScheunerD和其他20名作者，与家族性阿尔茨海默病有关的早老素1和2以;5LAPP突变4吏得体内分泌的与阿尔茨海默病老年斑中的蛋白类似的P-淀粉样蛋白增加，NatureMedicine,1996年8月，2(8),第864-870页；FormanMS和其他4名作者，神经元和非神经元细胞中Swedish突变型淀粉样蛋白前体蛋白对P-淀粉样蛋白蓄积和分泌的不同影响，TheJournalofBiologicalChemistry,1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页)、老年痴呆(例如参见BlassJP,脑代谢和脑疾病代谢缺陷是阿尔茨海默氏痴呆的最接近的病因吗？(Brainmetabolismandbraindisease:IsmetabolicdeficiencytheproximatecauseofAlzheimerdementia)JournalofNeuroscienceResearch,2001年12月1日，66(5)，第851-856页)、额颞性痴呆(例如参见EvinG和其他ll名作者，与额颞性痴呆有关的早老素-1的另一个富'J本(Alternativetranscriptsofpresenilin-1associatedwithfrontotemporaldementia),Neuroreport，2002年4月16日，13(5)，第719-723页)、皮克病(例如参见YasuharaO和其他3名作者，淀粉样蛋白前体蛋白在皮克病患者脑损害中的蓄积(AccumulationofamyloidprecursorproteininbrainlesionsofpatientswithPickdisease),NeuroscienceLetters,1994年4月25日，171(1-2)，第63-66页)、唐氏综合征(例如参见TellerJK和其他10名作者，在唐氏综合征形成淀粉样蛋白斑前存在可溶性淀粉样蛋白P-肽(PresenceofsolubleamyloidP-peptideprecedesamyloidplaqueformationinDown'ssyndrome),NatureMedicine,1996年1月，2(1)，笫93-95页；TokudaT和其他6名作者，唐氏综合征中P淀粉样蛋白Api-40和A卩l-42(43)的血浆7JC平升高(PlasmalevelsofamyloidPproteinsA卩l-40andA|31-42(43)areelevatedinDown'ssyndrome),AnnalsofNeurology,1997年2月，41(2)，第271-273页)、脑血管性血管病(例如参见HayashiY和其他9名作者，早老素-l参与阿尔茨海默病影响的脑中淀粉样蛋白血管病的证据(Evidenceforpresenilin-1involvementinamyloidangiopathyintheAlzheimer'sdisease-affectedbrain),BrainResearch,1998年4月13日，789(2)，第307-314页；BarelliH和其他15名作者，对40和42个氛基酸长度的P淀粉样蛋白肽有特异性的新多克隆抗体的鉴定:其用于检查早老素的细胞生物学和歉良的阿尔茨海默病以及大脑淀粉样血管病病例的免疫组织化学的应用(Characterizationofnewpolyclonalantibodiesspecificfor40and42aminoacid-longamyloid|3peptides:theirusetoexaminethecellbiologyofpresenilinsandtheimmunohistochemistryofsporadicAlzheimer'sdiseaseandcerebralamyloidangiopathycases),MolecularMedicine,1997年10月，3(10)，第695-707页；CalhounME和其他10名作者，突变型淀粉样蛋白前体的神经元过表达导致了脑血管淀粉样蛋白显著沉积(Neuronaloverexpressionofmutantamyloidprecursorproteinresultsinprominentdepositionofcerebrovascularamyloid),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1999年11月23日，96(24)，第14088-14093页；DermautB和其他10名作者，由于新型早老素-l突变，大脑淀粉样血管病是阿尔茨海默病中的病原性损害(CerebralamyloidangiopathyisapathogeniclesioninAlzheimer'sdiseaseduetoanovelpresenilin-1mutation),Brain,2001年12月，124(12)，第2383陽2392页)、具有淀粉样变性(Dutch型)的遗传性脑出血(例如参见CrasP和其他9名作者，早老性阿尔茨海默痴呆的特征在于APP692Ala—>Gly突变中的淀粉样蛋白性血管病和大淀粉样蛋白核型老年斑(PresenileAlzheimerdementiacharacterizedbyamyloidangiopathyandlargeamyloidcoretypesenileplaquesintheAPP692Ala—>Glymutation),ActaNeuropathologica(Berl)，1998年9月，96(3)，第253-260页；HerzigMC和其他14名作者，在遗传性脑出血伴淀粉样变小鼠模型中A(3耙向于脉管系统中(APistargetedtothevasculatureinamousemodelofhereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis),NatureNeuroscience，2004年9月，7(9)，第954-960页；vanDuinenSG和其他5名作者，Dntch来源的患者的遗传性脑出血伴淀粉样变与阿尔茨海默病有关(HereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisinpatientsofDutchoriginisrelatedtoAlzheimer'sdisease),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1987年8月，84(16)，第5991-5994页；LevyE和其他8名作者，Dutch型遗传性脑出血中阿尔茨海默病淀粉样蛋白基因的突变(MutationoftheAlzheimer'sdiseaseamyloidgeneinhereditarycerebralhemorrhage,Dutchtype),Science,1990年6月1日，248(4959)，第124画1126页)、认知力受损(例如参见LawsSM和其他7名作者，早老素-l突变Glu318Gly和记忆受损病之间的关联(Associationbetweenthepresenilin-1mutationGlu318Glyandcomplaintsofmemoryimpairment),NeurobiologyofAging,2002年1曙2月，23(1)，第55-58页)、记忆紊乱/学习紊乱(例如参见VaucherE和其他5名作者，表达人早老素l转基因的小鼠的目标认识记忆力和胆碱能参数(Objectrecognitionmemoryandcholinergicparametersinmiceexpressinghumanpresenilin1transgenes)，ExperimentalNeurology,2002年6月，175(2)，第398-406页；MorganD和其他14名作者，A(3肽接种阻止了阿尔茨海默病动物模型中的记忆丧失(AppeptidevaccinationpreventsmemorylossinananimalmodelofAlzheimer'sdisease),Nature,2000年12月21-28日，408(6815)，第982-985页；MoranPM和其他3名作者，表iiAp國淀粉样蛋白前体蛋白的751氨基酸亚型的转基因小鼠与年龄有关的学习能力缺失(Age画relatedlearningdeficitsintransgenicmiceexpressingthe751-aminoacidisoformofhumanP-amyloidprecursorprotein),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,1995年6月6日，92(12)，第5341-5345页)、淀粉样变性病、脑局部缺血(例如参见LawsSM和其他7名作者，早老素-l突变Glu318Gly和记忆缺陷病之间的关联，NeurobiologyofAging，2002年1-2月，23(1)，第55-58页；KoistinahoM和其他10名作者，具有潜在扩散的AP沉积但是未形成斑块的P-淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠表现出局部缺血易损性增加炎症的作用(P-amyloidprecursorproteintransgenicmicethatharbordiffuseAPdepositsbutdonotformplaquesshowincreasedischemicvulnerability:Roleofinflammation),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2002年2月5日，99(3)，第1610-1615页；ZhangF和其他4名作者，it^达淀粉样蛋白前体蛋白的转基因小鼠局部缺血性脑损害的易感性增加(Increasedsusceptibilitytoischemicbraindamageintransgenicmiceoverexpressingtheamyloidprecursorprotein),Thejournalofneuroscience，1997年10月15日，17(20)，第7655國7661页)、脑血管性痴呆(例如参见SadowskiM和其他6名作者，阿尔茨海默病和血管性痴呆病理学间的联系(LinksbetweenthepathologyofAlzheimer'sdiseaseandvasculardementia),NeurochemicalResearch,2004年6月，29(6),第1257-1266页)、眼肌麻痹(例如参见O'RiordanS和其他7名作者，早老素-1突变(E280G)，痉挛性下肢轻瘫和颅MRI白质异常(presenilin-lmutation(E280G)，spasticparaparesis,andcranialMRIwhite-matterabnormalities),Neurology,2002年10月8日，59(7)，第1108-1110页)、多发性硬化(例如参见GehrmannJ和其他4名作者，多发性硬化损害中的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)表达(Amyloidprecursorprotein(APP)expressioninmultiplesclerosislesions),Glia,1995年10月，15(2)，第141-51页；ReynoldsWF和其他6名作者，髓过氧化物酶多形性与性别特异性的阿尔茨海默病风险之间的关系(MyeloperoxidasepolymorphismisassociatedwithgenderspecificriskforAlzheimer'sdisease),ExperimentalNeurology,1999年1月，155(1)，第31-41页)、头部损伤、颅损伤(例如参见SmithDH和其他4名作者，夕卜伤性脑损伤中的蛋白蓄积(Proteinaccumulationintraumaticbraininjury),NeuroMolecularMedicine,2003，4(1-2)，第59-72页)、失用症(例如参见Matsubara-TsutsuiM和其他7名作者，家族性早发性痴呆中早老素l突变的分子学证据(Molecularevidenceofpresenilin1mutationinfamilialearlyonsetdementia),AmericanjournalofMedicalGenetics,2002年4月8日，114(3)，第292-298页)、阮病毒病、家族性淀粉样病、三核苷酸重复疾病(tripletrepeatdisease)(例如参见KirkitadzeMD和其他2名作者，阿尔茨海默病和其他神经变性病症的变更:新涌现的低聚組件的作用(ParadigmshiftsinAlzheimer'sdiseaseandotherneurodegenerativedisorders:theemergingroleofoligomericassemblies),JournalofNeuroscienceResearch,2002年9月1日，69(5)，第567-577页；EvertBO和其他8名作者，膨胀的表达ataxin-3的细胞系和脊髓小脑性共济失调3型脑中炎症基因上调(Inflammatorygenesareupreglulatedinexpandedataxin画3画expressingcelllinesandspinocerebellarataxiatype3brains),TheJournalofNeuroscience,2001年8月1日，21(15)，第5389-5396页；MannDM等，除阿(Depositionofamyloid(A4)proteinwithinthebrainsofpersonswithdementingdisordersotherthanAlzheimer'sdiseaseandDown，ssyndrome,NeuroscienceLetters,1990年2月5日，109(1-2)，第68-75页)、帕金森病(例如参见PrimaveraJ和其他4名作者，非阿尔茨海默病神经变性中卩-淀粉样蛋白的脑蓄积(Brainaccumulationofamyloid-j3inNon-AlzheimerNeurodegeneration)，JournalofAlzheimer'sdisease,1999年10月，1(3)，第183-193页)、Lewy体痴呆(例如参见GiassonBI和其他2名作者，淀粉样蛋白基因蛋白的才目互作用(Interactionsofamyloidogenicproteins).NeuroMolecularMedicine,2003，4(1-2),第49-58页；MasliahE和其他6名作者，P-淀粉样蛋白肽增强了结合阿尔茨海默病和帕金森病的转基因小鼠才莫型中的a曙synuclein蓄积和神经元短缺(j3画amyloidpeptidesenhancea-synucleinaccumulationandneuronaldeficitsinatransgenicmousemodellinkingAlzheimer'sdiseaseandParkinson'sdisease),ProceedingNationalAcademyofScienceUSA,2001年10月9日，98(21)，第12245-12250页；BarrachinaM和其他6名作者，Lewy体痴呆中大脑皮层中P-淀粉样蛋白沉积伴有含有Kunitz蛋白酶抑制剂的APPPmRNA亚型的相对增加(Amyloid-卩depositioninthecerebralcortexinDementiawithLewybodiesisaccompaniedbyarelativeincreaseinA(3PPmRNAisoformscontainingtheKunitzproteaseinhibitor),NeurochemistryInternational,2005年2月,46(3)，第253-260页；PrimaveraJ和其他4名作者，非阿尔茨海默病神经变性中P-淀粉样蛋白的脑蓄积，JournalofAlzheimer'sdisease,1999年10月，1(3)，第183-193页)、帕金森-痴呆综合征(例如参见SchmidtML和其他6名作者，Guam肌萎缩性侧索硬化/帕金森-痴呆综合征中的淀粉样蛋白斑含有(AmyloidplaquesinGuamamyotrophiclateralsclerosis/parkinsonism画dementiacomplexcontainspeciesofsimilartothosefoundintheamyloidplaquesofAlzheimer'sdiseaseandpathologicalaging)，ActaNeuropathologica(Berl)，1998年2月，95(2)，笫117-122页；ItoH和其他3名作者，Guam上帕金森-痴呆综合征中含有P淀粉样蛋白的神经原纤维缠结的论证(DemonstrationofPamyloidprotein-containingneurofibrillarytanglesinparkinsonism-dementiacomplexonGuam)，Neuropathologyandappliedneurobiology,1991年10月,17(5)，第365画373页)、与染色体17有关的额颞性痴呆和帕金森综合征(例如参见RossoSM和其他3名作者，具有T突变的遗传性额颞性痴呆中共存的T和淀粉样蛋白病状(Coexistenttauandamyloidpathologyinhereditaryfrontotemporalwithtaumutations),AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2000，920，第115-119页)、具有嗜银性颗粒的痴呆(例如参见TolnayM和其他4名作者，低淀粉样蛋白(AP)斑负荷和扩散性斑的相对优势将嗜银性颗粒病与阿尔茨海默病区另，J开(Lowamyloid(Ap)plaqueloadandrelativepredominanceofdiffuseplaquesdistinguishargyrophilicgraindiseasefromAlzheimer'sdisease),Neuropathologyandappliedneurobiology,1999年8月，25(4)，第295-305页)、尼-皮二氏病(例如参见JinLW和其他3名作者，C型尼-皮二氏病缺陷(3-淀粉样蛋白前体蛋白的淀粉样蛋白生成片段在神经原中的细胞内蓄积与内涵体异常的关系(Intracellularaccumulationofamyloidogenicfragmentsofamyloid-PprecursorproteininneuronswithNiemann-PicktypeCdefectsisassociatedwithendosomalabnormalities),AmericanJournalofPathology,2004年3月，164(3)，第975-985页)、肌萎缩性侧索硬化(例如参见SasakiS等，(3-淀粉样蛋白前体蛋白在肌萎缩性侧索石更化中的免疫反应性(Immunoreactivityof|3-amyloidprecursorproteininamyotrophiclateralsclerosis),ActaNeuropathologica(Berl)，1999年5月，97(5)，第463-468页；TamaokaA和其他4名作者，肌萎缩性侧索硬化患者皮肤中P淀粉样蛋白增加(Increasedamyloid|3proteinintheskinofpatientswithamyotrophiclateralsclerosis),Journalofneurology,2000年8月，247(8)，第633-635页；HamiltonRL等，肌萎缩性侧索硬化中的阿尔茨海默病病理学(Alzheimerdiseasepathologyinamyotrophiclateralsclerosis),ActaNeuropathologica,2004年6月，107(6)，第515-522页；TurnerBJ和其他6名作者，表达突变型超氧化物歧化酶l的转基因小鼠脑中的(3-淀粉样蛋白蓄积(Brain(3-amyloidaccumulationintransgenicmiceexpressingmutantsuperoxidedismutase1)，NeurochemicalResearch,2004年12月，29(12)，第2281醫2286页)、脑水胂(例如参见WellerRO，CNS的脑脊液和间质液的病理学对阿尔茨海默病，阮病毒病和多发性石更化的意义(PathologyofcerebrospinalfluidandinterstitialfluidoftheCNS:SignificanceforAlzheimer'sdisease,priondisordersandmultiplesclerosis),JournalofNeuropathologyandExperimentalNeurology,1998年10月，57(10)，第885画894页；SilverbergGD和其他4名作者，阿尔茨海默病，正常压脑积水和CSF循环生理学中的生理变化假说(Alzheimer'sdisease,normal-pressurehydrocephalus,andsenescentchangesinCSFcirculatoryphysiology:ahypothesis),Lancetneurology,2003年8月，2(8)，第506-511页；WellerRO和其他3名作者，大脑淀粉样血管病A(3在阿尔茨海默病中间质液引流途径中的蓄积(Cerebralamyloidangiopathy:AccumulationofAPininterstitialfluiddrainagepathwaysinAlzheimer'sdisease),AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2000年4月，903，第110-117页；YowHY等，心脑血管疾病在决定阿尔茨海默病中P-淀粉样蛋白沉积模式中的作用(Aroleforcerebrovasculardiseaseindeterminingthepatternof|3-amyloiddepositioninAlzheimer'sdisease),Neurologyandappliedneurobiology,2002，28,第149页；WellerRO和其他4名作者，脑血管疾病是Aj3不能由老化人脑消除的主要因素(CerebrovasculardiseaseisamajorfactorinthefailureofeliminationofA(3fromtheaginghumanbrain)，AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2002年11月，977，第162-168页)、下肢轻瘫(例如参见0'RiordanS和其他7名作者，早老素-l突变(E280G)，痉挛性下肢轻瘫和颅MRI白质异常(presenilin-lmutation(E280G),spasticparaparesis,andcranialMRIwhite-matterabnormalities),Neurology,2002年10月8日，59(7)，第1108-1110页；Matsubara-TsutsuiM和其他7名作者，家族性早发性痴呆中早老素l突变的分子学证据(Molecularevidenceofpresenilin1mutationinfamilialearlyonsetdementia),AmericanjournalofMedicalGenetics,2002年4月8日，114(3)，第292-298页；SmithMJ和其他ll名作者,伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病的可变表型(VariablephenotypeofAlzheimer'sdiseasewithspasticparaparesis),AnnalsofNeurology,2001，49(1)，第125-129页；CrookR和其他17名作者，伴有痉挛性下肢轻瘫的阿尔茨海默病变型和由于早老素1外显子9缺失产生的不寻常斑块(AvariantofAlzheimer'sdiseasewithspasticpararesisandunusualplaquesduetodeletionofexon9ofpresenilin1)，NatureMedicine,1998年4月;4(4),第452-455页)、进4亍性核上性麻痹(例如参见BarrachinaM和其他6名作者，Lewy体痴呆中大脑皮层中P-淀粉样蛋白沉积伴有含有Kunitz蛋白酶抑制剂的A(3PPmRNA亚型中的相对增加(Amyloid-(3depositioninthecerebralcortexinDementiawithLewybodiesisaccompaniedbyarelativeincreaseinApPPmRNAisoformscontainingtheKunitzproteaseinhibitor),NeurochemistryInternational,2005年2月，46(3)，第253誦260页；PrimaveraJ和其他4名作者，非阿尔茨海默病神经变性中P-淀粉样蛋白的脑蓄积，JournalofAlzheimer'sdisease,1999年10月，1(3)，第183-193页)、脑出血(例如参见AtwoodCS和其他3名作者，对封闭剂、抗凝剂和考虑维持血管完整性和血液供应的改型分子的脑血管需求(Cerebrovascularrequirementforsealant,anti-coagulantandremodelingmoleculesthatallowforthemaintenanceofvascularintegrityandbloodsupply),BrainResearchReviews,2003年9月，43(1)，第164-78页；LowensonJD和其他2名作者，蛋白老化细胞外淀粉样蛋白形成和细胞内修复(Proteinaging:Extracellularamyloidformationandintracellularrepair),Trendsincardiovascularmedicine,1994，4(1),第3-8页)、痉挛(例如参见SingletonAB和其他13名作者，携带Thrll3-114ins早老素-l突变的早发性阿尔茨海默病病例的病理学(Pathologyofearly-onsetAlzheimer'sdiseasecasesbearingtheThrll3-114inspresenilin画lmutation),Brain,2000年12月，123(Ptl2)，第2467-2474页)、轻微认知缺损(例如参见GattazWF和其他4名作者，阿尔茨海默病和温和i人知缺损中的血小板磷脂酶A2活性(PlateletphospholipaseA2activityinAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairment),JournalofNeuralTransmission,2004年5月，111(5),第591-601页；AssiniA和其他14名作者，具有温和认知缺损的女性体内(3-淀粉样蛋白42的血浆水平增加(Plasmalevelsofamyloid|3-protein42areincreasedinwomenwithmildcognitiveimpairment),Neurology,2004年9月14日,63(5)，第828-831页)、动J^5更化(例如参见DeMeyerGR和其他8名作者，在动脉粥样硬化中作为巨噬细胞活化机理的(3-淀粉样蛋白前体蛋白的血小板吞噬作用和处理(PlateletphagocytosisandprocessingofP画amyloidprecursorproteinasamechanismofmacrophageactivationinatherosclerosis),CirculationReserach，2002年6月14日，90(11)，第1197-1204页)。术语"d-3烷基"是指具有l至3个碳原子的烷基，其优选的实例包括直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基和异丙基。术语"C3-6环烷基"是指具有3至6个碳原子的环状烷基，其优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语"Ci-6烷基"是指具有l至6个碳原子的烷基，其优选的实例包括直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、l-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、l-乙基-2-曱基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二曱基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。本文所用的术语"d-6酰基，，是指具有l至6个碳原子的酰基，其优选的实例包括曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和己酰基。表述"W和ie和与其相连的碳原子一起形成一种C3-6环烷基"特别是由例如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>取代基A1是指下面的基团。取代基A1:(1)卤素原子，(2)羟基，(3)絲，(4)C3—8环烷基，(5)C3_8环烷氧基，(6)d.6烷基(该Cw烷基可以被l至5个鹵素原子或l至3个Cw烷氧基所取代)，(7)可以被l或2个d-6烷基取代的^J^(该C^6烷基可以被l至5个卤素原子所取代)，(8)C"烷氧基(该d-6烷lL&可以被l至5个卤素原子所取代)，和(9)可以被l或2个d-6烷基取代的氨基曱酰基(该d-6烷基可以被l至3个卣素原子所取代)。本文中的术语"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等并且优选地是氟原子、氯原子或溴原子。术语"C3-8环烷基，，是指具有3至8个碳原子的环状烷基，并且其优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语"05.8环烷氧基，，是指具有3至8个碳原子并且其中一个氢原子被氧原子代替的环状烷基，并且其优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。术语"d-6烷基，，是指具有l至6个碳原子的烷基，并且其优选的实例包括直链或支链烷基如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、l-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、l-乙基-2-曱基丙基、1，1，2-三甲基丙基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二曱基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。术语"C^烷氧基"是指具有1至6个碳原子并且其中一个氢原子被氧原子代替的烷基，其优选的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氡基、叔丁氧基、正戊lL基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、l-甲基-2-乙基丙氧基、l-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三曱基丙氧基、1，1,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二曱基丁M、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。术语"可以被l或2个d-6烷基取代的氨基"是指其中一个(一些)氢原子被l或2个具有1至6个碳原子的烷基替代的氣基，并且其优选的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基和二正丙基氨基。术语"可以被l或2个d-6烷基取代的氨基甲酰基"是指其中一个(一些)氢原子被1或2个具有1至6个碳原子的烷基替代的氨基曱酰基，并且其优选的实例包括曱基M甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基M曱酰基、二乙基氨基甲酰基、正丙基氛基甲酰基和二正丙基氛基曱酰基。在本说明书中，对"药理学可接受的盐"并无特别限制，只要其形成被用作预防或治疗可归因于AP的疾病的活性剂的通式(I)所示化合物的药理学可接受的盐的形式即可。其特别优选的实例包括氢卤化物(例如，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氩盐)、有机羧酸盐(例如，乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氩基酸盐(例如，天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如，镁盐和钓盐)。下面将对本发明式(I)所示的化合物进行解释。式(I)所示的化合物优选地是其中(1)W表示Cw烷基，W表示氢原子或Cw烷基，或者(2)I^和I^和与其结合的碳原子一起形成一种C3-6环烷基的化合物或其药理学可接受的盐；并且式(I)所示的化合物更优选地是其中(l)Ri表示甲基，W表示氢原子或曱基，或者(2)W和I^和与其结合的碳原子一起形成一种环丙基的化合物或其药理学可接受的盐。选自i代基Al的取代基取代的苯基或p比咬基"化合物或其药:i可二受的盐；并且式(I)所示的化合物更优选地是其中Ar表示可以被l至3个卤素原子取代的苯基的化合物或其药理学可接受的盐。式(I)所示的化合物优选地是其中X表示可以被1或2个选自取代基A1的取代基取代的亚甲基或亚乙烯基、氧原子或者可以被d-6烷基或d-6酰基取代的亚M，且n和m相同或不同并且是0至2的整数的化合物或其药理学可接受的盐；并且式(I)所示的化合物更优选地是(1)其中X表示亚甲基(该亚曱基可以被l或2个相同或不同并选自d，6烷基和羟基的取代基所取代)且n和m是l的化合物或其药理学可接受的盐，(2)其中X表示氧原子且n和m是l的化合物或其药理学可接受的盐，或(3)其中X表示亚曱基，n是l，且m是O的化合物或其药理学可接受的盐。例如，特别优选选自下组的化合物或其药理学可接受的盐并且其可用作治疗或预防可归因于p淀粉样蛋白的疾病例如阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征和淀粉样变性病的活性剂。1)(Z)誦(lR，6R，9aR)誦3-[3誦甲氧基-4陽(4-曱基咪唑陽l-基)亚爷基]-l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢-[l，4哺嗪并[3，4-c[l，41哺嗪-4-酮，2)(Z)-(lS，6R，9aR)腸3誦[3-甲氧基画4-(4-甲基咪唑-l-基)亚千基陽l画甲基醫6-(3，4,5-三氟苯基)四氢-[l，4]哺嗪并[3,4-c[l，4r恶溱-4-酮，3)(Z)-(lS，6R，9aR)-6-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4画甲基咪唑國l誦基)亚苄基-l-甲基四氢画[l，4嗜嗪并[3，4画c][l，4哺溱-4画酮，4)(乙)-(68，83议)-6-(4-氟苯基)-3-3-曱緣-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚千基]-l，l-二曱基四氢吡咯并[2，l-c[l，4哺溱-4-酮，5)(Z)画(lS，6R，9aR)-3國[3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l陽基)亚节基]-l画甲基-6-(4-氯苯基)六氢吡啶并[2,l-c[l，4I嗜漆-4-酮，6)(Z)-(lS，6S，8aR)-6画(4-氟苯基)-3-[3画甲氧基-4-(4-甲基咪唑國l-基)亚苄基]-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c[1，4]嗜噪-4-酮，7)(Z)-(lR，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱緣-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基]-l-甲基四氢吡咯并[2，l-cl[l，4f恶唤-4-酮，8)(Z)-(6S，8aR)-6國(4-氯苯基)-3曙3-甲氧基-4-(4陽甲基咪唑-l-基)亚节基-l，l-二甲基四氢吡咯并[2，l-c[l,4嚅唤-4-酮，9)(2)-(18,68，831^)-6-(4-氯苯基)國3誦[3-甲錄-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基四氢吡咯并2，l-cl，4哺溱-4-酮，3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚千基]-l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c[l，4哺唤-4-酮，13)(Z)-(lR，6S，8aR)-3-[3曙甲|t^-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚节基國l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c[l，4嚅唤-4-酮，14)(Z)誦(6S，8aR)画6國(3,4-二氟-苯基)-3-[3-曱氧基誦4-(4-曱基咪唑画l誦基)亚苄基-l，l-二甲基四氢吡咯并[2，l-c][l，4]哺嗪-4-酮，15)(Z)-(lS，6S，8aR)-6-(3，4-二氟-苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑画l-基)亚千基-l-甲基四氢吡咯并[2，l-cl[l，4嚅唤-4-酮，16)(Z)-(lR，6S,9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚节基]-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并2，l-cl，4P恶唤-4-酮，17)(Z)-(lS，6S，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑陽1-基)亚千基-1画甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l-c[l，4哺溱-4-酮，18)(Z)-(6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4画(4-甲基咪唑-l國基)亚千基I-l,l-环丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并2，l-c[1，4]哺唤-4-酮,和19)(6R，9aR)-3-[l-[3-曱fU>-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亚曱基-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4[嘌嗪并[3，4-c[l，4喁嗪-4-酮。上面是上述通式(I)所示化合物的优选实施方案。但是，本发明药物的活性成分并不限于本说明书所述的特定化合物，而是在最大程度上可以选择通式(I)所示化合物范围内所包括的任何实施方案。下面将对制备本发明通式(I)所示化合物的方法进行说明。其中R1、R2、X和Ar具有上面所定义含义的通式(I)所示的化合物:[式3是根据例如下面所述的一般制备方法1或2来合成的。为了方便地制备本发明的化合物，在各个步骤中显然将选择本领域技术人员已知的优选保护基团(例如，参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",JohnWiley&Sons.Inc.,NewYork,1981)并适宜地包括保护反应步骤和去保护反应步骤。此外，为了方便地制备本发明的化合物，将意识到在各个步骤可以用本领域技术人员已知的技术将所有异构体如几何异构体、以不对称碳为基础的光学异构体、立体异构体和根据该化合物的结构存在的互变异构体以及异构体混合物制备为单一化合物形式，所述技术如优选的分级结晶和柱色谱法。一般制备方法l下面将对本发明通式(I)所示化合物的代表性的一般制备方法l进行说明。[式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1、R2、X、m、n和Ar具有上面所定义的含义。上面所示的一般制备方法1是制备通式(I)所示化合物的方法的一个实例，其包括在步骤l-l使醛化合物(l)和内酰胺化合物(2)进行羟醛反应从而将其转化成羟醛加合物(3)，然后使其进行脱7jC反应。通式(I)所示化合物的制备通式(I)所示的化合物可以通过使羟醛加合物(3)进行步骤l-2的反应来进行制备。即，根据起始材料改变步骤l-2的脱7jC反应并且其不受特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用许多公开物中所述的已知技术(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I，，，MaruzenCo.,Ltd"1992年6月，第194-226页中进行了描述)。其优选的实例包括i)一种包括优选地用例如O.l至100.0当量的酸处理羟醛加合物(3)的方法(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,笫19巻，OrganicSynthesis[I，，，MaruzenCo.，Ltd"1992年6月，第194画226页中进行了描述)和ii)一种包括将羟醛加合物(3)的醇基团转化成离去基团如羧酸酯基团如乙酰基、磺酸酯基团或卣素原子，然后优选地用例如1.0至10.0当量的碱处理该羟醛加合物(3)的方法(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I"，MaruzenCo"Ltd.,1992年6月，第198-205页中进行了描述)。在i)的方法中，所用的酸、溶剂和温度条件可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选实例包括盐酸、硫酸、磷酸、氩硫化钾、草酸、对甲笨璜酸、三氟化物硼酸醚^物、亚石克酰氯和氧化铝。该反应可以在不使用溶剂的情况下进行，但是可以使用不抑制反应并且在一定程度上溶解起始材料的溶剂或其混合物。其优选的实例包括非极性溶剂如甲苯和苯；极性溶剂如丙酮、二甲基亚砜；和六曱基磷酰胺；面化溶剂如氯仿和二氯甲烷以及水。此外，在一些情况中，优选可以改善反应速率和反应收率的例如酸和有fe^如吡咬的组合。反应温度应^L以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如室温至200。C。在优选的反应M下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色i脊技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。在ii)的方法中，离去基团的优选实例包括乙酰基、甲磺酸酯基团、对甲M酸酯基团、氯原子、溴原子和碘原子。转化成这些离去基团的技术可以根据起始材料来进行变化，对其没有特别限制，可以使用本领域技术人员已知的方法。例如，可以使用卣化溶剂如二氯甲烷和氯仿；非极性溶剂如甲苯和苯；醚溶剂如四氢呋喃和乙二醇二甲醚；或混合溶剂。其优选的实例包括1.0至10.0当量的乙酰化剂如乙酰氯和乙酸酐；磺酸酯化剂如甲磺酰氯和对甲^t酰氯；或卣化剂如亚>5危酰氯。此外，当在这一步优选地使用例如1.0至10.0当量的碱如吡咬或三乙胺或用其作为反应溶剂时，可有效获得目标化合物。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至100。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨:技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。在该消除反应，第二步中，可优选地使用例如卣化溶剂如二氯甲烷和氯仿；非极性溶剂如甲苯和苯；极性溶剂如乙腈、二曱基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃和乙二醇二甲醚，或其混合溶剂。就碱而言，优选地使用例如1.0至10.0当量的有机碱如二氮杂二环十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡咬和三乙胺；季铵盐如氢氧化四丁基铵；醇的碱金属盐如曱醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢氧化物如氢氧化钠；碱金属碳酸盐如碳酸锂和碳酸钾；有机金属试剂如二异丙基氨基化锂。此外，可以用有fe^如吡咬作为溶剂。反应温度应H以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至100。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色谱、技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。羟醛加合物(3)的制备羟醛加合物(3)例如可以根据步骤l-l，由醛化合物(l)和以醛化合物(I)计1.0至5.0当量的内酰胺化合物(2)来进行制备。即，步骤l-l的羟醛反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用本领域技术人员已知的技术(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[II]",MaruzenCo"Ltd"1992年7月，第94-100页中进行了描述)。优选的实例包括i)一种其中优选地用例如1.0至5.0当量的碱(其优选的实例包括二异丙基J(J^化锂、丁基锂、M化钠、氢化钠、甲醇钠和叔丁醇钾)将内酰胺化合物(2)转化成碱金属烯醇化物，然后将其与醛化合物(l)反应的技术(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[H"，MaruzenCo"Ltd"1993年7月，第97-98页中进行了描述)和ii)一种其中优选地用例如1.0至5.0当量的碱(优选的实例包括二异丙基M化锂、丁基锂、M化钠、氩化钠、甲醇钠和叔丁醇钾)将内酰胺化合物(2)转化成碱金属烯醇化物，使其与离代的硅试剂(优选的实例包括三曱基氯珪烷和叔丁基二甲基氯硅烷)反应，从而将其转化成甲硅烷基烯醇醚，然后将其与醛化合物(1)反应(优选地在例如0.05至5.0当量的路易斯酸(优选的实例包括四氯化钛和三氟化硼)的情况下进行反应)的技术(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[II]",MaruzenCo.,Ltd.,1993年7月，第96-97页中进行了描述)。所用溶剂和反应温度根据起始材料而进行变化，不受特别限制，可以使用不会抑制反应并能在一定程度上溶解起始材料的溶剂或混合溶剂。其优选的实例包括醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二恶烷和乙醚；卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非极性溶剂如甲苯和苯。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78。C至室温。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。醛化合物(l)的制备醛化合物(l)可以用WO2005/115990中所述的已知方法来进行制备。酰胺化合物(2a)的制备[式5ArOO(4)(2a)其中R1、R2、X、m、n和Ar具有上面所定义的含义，并且I^表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、磺酸酯基团如三氟甲磺酸酯、三烷基锡基团、硼酸或硼酸酯基团。上面的反应式是制备酰胺化合物(2a)的方法的一个实例，其包括根据步骤2-l将氨基醇化合物(4)和化合物(5)缩合以构建氧代吗啉环。化合物(2a)的制备步骤2-l的反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用本领域技术人员已知的方法。该反应优选方便地通过例如在使用由有机溶剂和碱性水溶液组成的两相反应溶剂的情况下剧烈搅拌化合物(4)和以化合物(4)计1.0至10当量的化合物(5)来进行。所用溶剂和反应温度根据起始材料而进行变化，不受特别限制，但优选使用不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料的溶剂或其混合物。其优选的实例包括醚溶剂如乙醚；卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非极性溶剂如甲苯和二甲苯。可以使用的碱性水溶液的优选实例包括碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠的水溶液。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78。C至室温。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色语技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色语技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。此外，该反应优选可方便地通过在碱性条件下混合例如化合物(4)和以化合物(4)计1.0至10当量的化合物(5)来进行。所用溶剂和反应温度根据起始材料而进行变化，不受特别限制，但优选使用不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料的溶剂或其混合物。其优选的实例包括醚溶剂如乙醚和四氢呋喃；卣化溶剂如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非极性溶剂如甲苯和二曱苯。所用碱可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但以化合物(4)计，可优选地使用1.0至10当量的碱。其实例包括碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠和有机喊如二氮杂二环十一碳烯、吡咬、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78。C至室温。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色i脊技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。化合物(5)的制备化合物(5)是可商业获得的或者可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备。其优选的实例包括氯乙酰氯和溴乙酰溴。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R1、R2、X、m、n和Ar具有上面所定义的含义，L2表示可以具有保护基团的羟基、酯基团如甲酯、乙酯、叔丁酯或千酯、醛基团或M，L3表示羧酸、酯基团如甲酯、乙酯、叔丁酯或节酯、醛基团、M曱酸酯基团如甲氧基甲基酰胺基团或吡咯烷酰胺基团或氰基，L4表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基团如三氟甲磺酸酯，Ls表示氟原子、氯原子、溴原子、硪原子或磺酸酯基团如三氟甲磺酸酯、或可以具有保护基团的羟基，Xi表示可以具有保护基团的氧原子、硫原子或氮原子，P!表示氨基甲酸酯保护基团如氛基甲酸甲酯、氨基曱酸叔丁酯、氛基甲酸节酯或氛基甲酸9-药基酯、烷基保护基团如爷基、烯丙基或三苯甲基、或酰基保护基团如甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。化合物(4)的制备化合物(4)可以通过使化合物(6e)根据步骤3-l进行i)还原反应或ii)与有机金属试剂进行的反应来进行制备。i)的反应，即步骤3-l的还原反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用许多公开物中所述的已知方法(例如参见日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第26巻，OrganicSynthesis[VIII],，，MaruzenCo.,Ltd.,1992年4月，第159-266页)。优选的实例包括一种包括以化合物(6e)计，在存在1.0至10.0当量还原剂的情况下在溶剂中对化合物(6e)进行搅拌的方法。所用还原剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括硼氩化锂、硼氢化钠、氩化铝、二异丁基氢化铝和二硼烷。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但优选使用不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料的溶剂或其混合物。其优选的实例包括醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和l，4-二恶烷；和非极性溶剂如甲苯和二甲苯。反应温度应M以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78。C至室温。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色谱^L术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色语技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。ii)的反应，即，在步骤3-l与有机金属试剂进行的反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用许多公开物中所述的已知方法(例如参见日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第25巻,OrganicSynthesis[VII"，MaruzenCo"Ltd,，1991年9月，第9-82页)。其优选的实例包括一种以化合物(6e)计，在存在1.0至10.0当量有机金属试剂的情况下在溶剂中对化合物(6e)进行搅拌的方法。所用有机金属试剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机锂试剂如甲基锂和乙基锂；格氏试剂如曱基溴化镁和乙基溴化镁；和有机锌试剂如二甲基锌。此外，在一些情况中，以化合物(6e)计，该反应可方便地通过加入0.1至1.0当量的路易斯酸如三氟化硼、四异丙醇钛或高氯酸锂来进行(例如参见RussianJournalofOrganicChemistry,2005，41，第70-74页)。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特別限制，但优选使用不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料的溶剂或其混合物。其优选的实例包括醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和l，4-二恶烷以及非极性溶剂如甲苯和二曱苯。反应温度应U以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78。C至室温。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色谱技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。化合物(6e)的制备化合物(6e)可以通过使化合物(6h)根据步骤3-2进行环化反应来制备。或者，化合物(6e)可以通过使化合物(6g)根据步骤3-3进行分子内还原胺化来制备。或者，化合物(6e)可以通过使有机金属试剂与化合物(6d)进行反应并使产物根据步骤3-4进行还原反应来制备。步骤3-2的环化反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用许多公开物中所述的方法，包括i)分子内亲核取代反应(例如参见日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻,OrganicSynthesis[11，，，MaruzenCo"Ltd"1993年7月，第187-194页和第284-288页)和ii)由二醇或氛基醇进行的成环反应(例如参见JournalofFluorineChemistry,1997，2，第119页；ScientiaPharmaceutica，1996，64，第3页；Petrochemia，1990，30，第56页，WO2003/076386;和TetrahedronLetters,1982，23，第229页)。i)的反应，即，步骤3-2的分子内亲核取代反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用本领域技术人员已知的方法。其优选的实例包括一种包括以化合物(6h)计，在存在1.0至10当量碱的情况下在溶剂中对用本领域技术人员已知的方法适当去保护了的化合物(6h)(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",JohnWiley&Sons.Inc.,纽约，1981)(其中，Ls表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基团如三氟甲磺酸酯，X!表示氧原子、硫原子或氮原子)进行搅拌的方法。所用碱可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂二环十一碳烯、吡啶、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、氬化钠、氢化锂、叠氮化钠和二异丙基氨基化锂。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。反应温度应M以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。ii)的反应，即，步骤3-2中由二醇或氨基醇成环的反可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用本领域技术人员已知的方法，并且其优选实例包括包含以化合物(6h)计，在存在0.1至10当量碱的情况下在溶剂中对用本领域技术人员已知的方法适当去保护了的化合物(6h)(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团"，JohnWiley&Sons.Inc"纽约，1981)(其中，Ls表示羟基且Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)进行搅拌的方法。所用酸可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机酸如对甲M酸和樟脑磺酸以及无机酸如硫酸和盐酸。所用金属试剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括四(三苯基膦)钯和三(三苯基膦)钌。所用溶剂可以根据所用起始材料和实际进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括二氯曱烷、氯仿、1,4-二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、曱苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、曱醇和水、以及其混合溶剂。此外，还可以用上述酸作为溶剂。反应温度应U以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且其优选地为例如冰冷至100。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色谱技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色谱技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。步骤3-3的分子内还原胺化可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用许多公开物中所述的方法(例如参见日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第20巻，OrganicSynthesis[II]，，，MaruzenCo"Ltd"1993年7月，第300-302页)，并且其优选实例包括包含以化合物(6g)计，在存在1.0至30.0当量酸的情况下，在溶剂中，以化合物(6g)计与1.0至10.0当量的还原剂一起对用本领域技术人员已知的方法适当去保护的化合物(6g)(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团"，JohnWiley&Sons.Inc.,纽约，1981)(其中，^表示氢原子或烷基保护基团如节基、烯丙基和三苯甲基)进行搅拌的方法。所用酸可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机酸如盐酸、甲酸和乙酸以及路易斯酸如三氟硼烷醚络合物和四氯化钛。所用还原剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括硼氢化钠、氰基硼氩化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氢化铝锂。所用溶剂可以根据所用起始材料和试剂进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括醚溶剂如乙醚和四氢呋喃；卣化溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂如甲苯和二甲苯；和醇溶剂如曱醇和乙醇。此夕卜，还可以用酸如乙酸作为溶剂。反应温度应H以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0,5至24小时内完成的，并且可以用已知的色谱技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。或者，步骤3-3的分子内还原胺化还可以通过接触还原法来进行。其优选的实例包括一种包含以化合物(6g)计，在存在O.Ol至l.O当量金属催化剂(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团"，JohnWiley&Sons.Inc.,纽约，1981)(其中，P!表示氢原子)与氢源一起进行搅拌的方法。所用金属催化剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括把-碳、铑-碳、钌-碳、氩氧化把、氧化柏、阮内镍和Wilkinson催化剂。氢源可以根据所用起始材料和金属催化剂进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括氢气、甲酸、甲酸铵和环己二烯。所用溶剂可以根据起始材料和金属催化剂进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、THF、1，4-二恶烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。此外，为了高效地进行反应，可适宜地加入有机酸、无机酸或有机碱。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如室温至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色"i普技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色语技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。步骤3-4的反应包括用有机金属试剂对Ar基团进行加成反应，随后对产物进行还原反应。用有机金属试剂对Ar基团进行的加成反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用许多公开物中所述的已知方法(例如参见日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第25巻，OrganicSynthesis[VII"，MaruzenCo.,Ltd.,1991年9月，第9-82页)，并且其优选实例包括包含以化合物(6d)计，在溶剂中将化合物(6d)与1.0至5.0当量的有机金属试剂一起进行搅拌的方法。所用有机金属试剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机镁试剂如苯基溴化镁、有机锂试剂如苯基锂和有机锌试剂如苯基溴化锌。所用溶剂可以根据起始材料和金属催化剂进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括甲苯、THF、1，4-二恶烷、醚、以及其混合物。此外，为了高效地进行反应，可适宜地加入路易斯酸如三氟硼烷醚络合物。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色谱技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。第二阶段，即笫法类似的方法来进行，化合物(6h)的制备化合物(6h)可以通过使化合物(6a)和化合物(6f)根据步骤3-5进行还原胺化反应来制备。即，步骤3-5的反应可以用与上述步骤3-3的那些分子内还原胺化技术类似的技术来进行。优选的实例包括在以化合物(6a)计，在存在1.0至30.0当量酸的情况下，在溶剂中，将用本领域冲支术人员已知的方法适宜地去保护了的化合物(6a)(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团，，JohnWiley&Sons.Inc.，纽约，1981)(其中，P，表示氩原子或烷基保护基团如苄基、烯丙基或三苯甲基)与以化合物(6a)计1.0至3.0当量的化合物(6f)和以化合物(6a)计1.0至10.0当量的还原剂一起进行搅拌的方法。所用酸可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机酸如盐酸、甲酸和乙酸以及路易斯酸如三氟硼烷醚络合物和四氯化钬。所用还原剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其实例包括硼氢化钠、M硼氢化钠、三乙酰fL&硼氢化钠和氢化铝锂。所用溶剂可以根据所用起始材料和试剂进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括醚溶剂如乙醚和四氢呋喃；卣化溶剂如二氯甲烷、l，2-二氯乙烷和氯仿；非极性溶剂如甲苯和二甲苯；和醇溶剂如甲醇和乙醇。此外，还可以用酸如乙酸作为溶剂。反应温度应U以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色傳技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。或者，步骤3-5的还原胺化可以用接触还原法来进行。其优选的实例包括在以化合物(6a)计，在存在0.01至1.0当量金属催化剂的情况下，在溶剂中，将用本领域技术人员已知的方法适当去保护的化合物(6a)(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团"，JohnWiley&Sons.Inc.,纽约，1981)(其中，P!表示氢原子)和以化合物(6a)计1.0至3.0当量的化合物(6f)以及氩源一起进行搅拌的方法。所用金属催化剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括把-碳、铑-碳、钌-碳、氢氧化钯、氧化铂、阮内镍和Wilkinson催化剂。氬源可以根据所用起始材料和金属催化剂进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括氢气、甲酸、曱酸铵和环己二烯。所用溶剂可以根据起始材料和金属催化剂进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括曱醇、乙醇、乙酸乙酯、曱苯、THF、1，4-二恶烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。此外，为了高效地进行反应，可适宜地加入有机酸、无机酸或有枳减。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如室温至150°C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色i脊技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。化合物(6g)的制备化合物(6g)可以通过使化合物(6a)和化合物(6f)根据步骤3-6进行缩合反应来制备。或者，化合物(6g)可以通过使有机金属试剂与化合物(6c)根据步骤3-8进行反应来制备。步骤3-6的反应可以用与步骤3-2所用那些方法相似的方法来进行。即，步骤3-6可以通过i)亲核取代反应或ii)由二醇或氛基醇进行的环形成反应来进行。i)的反应，即，步骤3-6的亲核取代反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用本领域技术人员已知的方法，并且其优选实例包括将化合物(6a)(其中，Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)和化合物(6f)(其中，Ls表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基团如三氟甲磺酸酯)在溶剂中在以化合物(6a)计存在1.0至10当量碱的情况下进行搅拌的方法。所用碱可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂二环十一碳烯、吡啶、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、氬化钠、氢化锂、叠氮化钠和二异丙基氨基化锂。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色语技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。ii)的反应，即，步骤3-6的由二醇和氨基醇进行的环形成反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些^Hf下进行即可。可以使用本领域技术人员已知的方法，并且其优选实例包括将化合物(6a)(其中，Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)和以化合物(6a)计1.0至3.0当量的化合物(6f)(其中，Ls表示羟基)在溶剂中在以化合物(6a)计存在0.1至10当量的酸或有机金属试剂的情况下进行搅拌的方法。所用酸可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机酸如对甲笨璜酸、樟脑磺酸和无机酸如硫酸和盐酸。所用金属试剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括四(三苯基膦)钯和三(三苯基膦)釕。所用溶剂可以根据所用起始材料和试剂进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括二氯曱烷、氯仿、1，4-二恶烷、1，2-二甲氡基乙烷、二曱基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、水、以及其混合溶剂。此外，还可以用上述酸作为溶剂。反应温度应A^以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如水冷至100。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色i普技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。步骤3-8的反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用许多公开物中所述的已知方法(例如参见日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第25巻，OrganicSynthesis[VII〗"，MaruzenCo"Ltd"1991年9月，第9-82页)，并且其优选实例包括将化合物(6c)和以化合物(6c)计1.0至5.0当量的有机金属试剂在溶剂中进行搅拌的方法。所用有机金属试剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机镁试剂如苯基溴化镁、有机锂试剂如苯基锂和有机锌试剂如苯基溴化锌。所用溶剂可以根据起始材料和金属催化剂进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括甲苯、THF、1，4-二恶烷、醚、以及其混合物。此外，为了高效地进行反应，可适宜地加入路易斯酸如三氟硼烷醚*物。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色谱技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。此外，当化合物(6c)的L3是醛基团时，进行所产生的醇化合物的氧化反应作为第二步反应。该氧化反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制。可以使用许多公开物中所述的已知方法(例如参见日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第21巻,OrganicSynthesis[III]",MaruzenCo"Ltd"1991年2月，第196-240页)，并且其优选实例包括将第一步所产生的醇化合物与以该醇化合物计1.0至50.0当量的氧化剂一起在溶剂中进行搅拌的方法。所用氧化剂根据溶剂、反应温度和起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括铬酸氧化剂如氧化铬和二铬酸、活性二氧化锰、二曱基亚砜、过碘酸氧化剂如Dess-MartinPeriodinane，以及有机胺N-氧化物如4-甲基吗啉N-氧化物和过钌酸四丙基铵。就所用溶剂而言，可以使用不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料的溶剂或其混合溶剂，并且其优选实例包括醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二恶烷和乙醚；囟化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非极性溶剂如甲苯和苯。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色语技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。化合物(6d)的制备化合物(6d)是可商业获得的或者可以通过使化合物(6c)根据步骤3-9进行分子内酰胺化反应来制备。即，步骤3-9的分子内酰胺化反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用许多公开物中所述的已知技术(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第14巻，SynthesisandReactionofOrganicCompounds[II]"，MaruzenCo"Ltd.,1978年2月，第1136-1162页中进行了描述)，并且优选的实例包括i)其中将用本领域技术人员已知的方法适宜地去保护了的(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团"，JohnWiley&Sons.Inc.，纽约，1981)的化合物(6c)(其中，"表示羧酸)转化成酰卣，然后将该酰卤在碱性条件下反应的技术(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第14巻，SynthesisandReactionofOrganicCompounds[II]"，MaruzenCo"Ltd.,1978年2月，第1142國1145页中进行了描述)和ii)其中将用本领域技术人员已知的方法适宜地去保护了的(参见GreeneT等人，"有机合成中的保护基团"，JohnWiley&Sons.Inc.,纽约，1981)的化合物(6c)(其中，L3表示羧酸、酯基团如甲酯、乙酯、叔丁酯或节酯、氨基甲酸酯基团如甲氧基甲基酰胺基团或吡咯烷酰胺基团或氰基)用缩合剂进行反应的技术(例如，在"有机化学实验手册(ExperimentManualforOrganicChemistry)[4，，，Kagaku陽dojinPublishingCompany,Inc.，1990年9月，第27-52页中进行了描述)。在i)的方法中，由化合物(6c)向酰卣的转化反应可优选地用例如其中将化合物(6c)在溶剂中在以化合物(6c)计存在1.0至10.0当量卣化剂的情况下进行搅拌的方法。所用囟化剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括亚硫酰氯、五氯化磷和草酰氯。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可，并且其优选实例包括二氯甲烷、氯仿和甲苯。此外，以化合物(6c)计，适宜地加入0.1至1.0当量有;Ml如吡啶或二曱基甲酰胺可有效促进该反应。反应温度应AA以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如冰冷至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。的偶合反应可优选地通过例如其中将酰面在溶剂中在以该囟化物计存在1.0至100.0当量碱的情况下进行搅拌的方法进行。所用碱可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、卢剔咬、壹啉和异*啉。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃和1，4-二恶烷。此外，也可以用一种碱作为溶剂。或者，可使用一种两层的分配系统，该系统包括作为碱的碱性水溶液，优选例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液和卣化溶剂如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如水冷至100°C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。ii)的反应可优选地通过其中例如将化合物(6c)在溶剂中在以化合物(6c)计存在1.0至5.0当量缩合剂的情况下进行搅拌的方法来进行。所用缩合剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺、l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、苯并三峻-l-氧基三(二甲基絲)锈六氟磷酸盐、二乙基猛膦酸盐和二(2-氧代-3-嚅唑烷基)膦酰氯。为了有效促进该反应，例如以化合物(7)计，可优选地加入1.0至2.0当量的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑。此外，还可以用酸如盐酸、硫酸或甲磺酸作为缩合剂。考虑到操作性和搅拌效率，这一反应优选地是在存在溶剂的情况下进行的。所用溶剂可以才艮据所用起始材料和缩合剂进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括闺化溶剂如二氯曱烷和l,2-二氯乙烷以及极性溶剂如四氢呋喃和N,N-二甲基曱酰胺。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如冰冷至100°C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。化合物(6c)的制备化合物(6c)可以通过使化合物(6a)和化合物(6b)根据步骤3-7进行缩合反应来进行制备。步骤3-7的反应可以用与步骤3-2所用那些方法类似的方法来进行。即，步骤3-7的反应可以通过i)亲核取代反应或ii)由二醇或氨基醇进行的成环反应来进行。i)的反应，即，步骤3-7的亲核取代反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用本领域技术人员已知的方法，并且其优选实例包括将化合物(6a)(其中，Xi表示氧原子、硫原子或氮原子)和以化合物(6a)计1.0至3.0当量的化合物(6b)(其中，L6表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基团如三氟甲磺酸酯)在溶剂中以化合物(6a)计存在1.0至10当量碱的情况下进行搅拌的方法。所用碱可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂二环十一碳烯、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、氢化钠、氢化锂、叠氮化钠和二异丙基M化锂。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基p比咯烷、氯仿、二氯甲烷、水、以及其混合物。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150°C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色语技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。ii)的反应，即，步骤3-7由二醇或氨基醇进行的成环反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用本领域技术人员已知的方法，并且其优选实例包括将化合物(6a)(其中，X!表示氧原子、硫原子或氮原子)和以化合物(6a)计1.0至3.0当量的化合物(6b)(其中，L6表示幾基)在溶剂中以化合物(6a)计存在0.1至10当量的酸或有机金属试剂的情况下进行搅拌的方法。所用酸根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括有机酸如对甲苯磺酸和樟脑磺酸以及无机酸如硫酸和盐酸。所用金属试剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但其优选的实例包括四(三苯基膦)钯和三(三苯基膦)钌。所用溶剂可以根据所用起始材料和试剂进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括二氯曱烷、氯仿、1，4-二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、水、以及其混合溶剂。此外，还可以用上述酸作为溶剂。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如冰冷至100。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色谱技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。化合物(6a)的制备化合物(6a)是可商业获得的或者可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备(例如参见TetrahedronLetters,1993，34，第6513页或TetrahedronLetters,1995，36，第1223页)。化合物(6b)的制备化合物(6b)是可商业获得的或者可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备。其优选的实例包括溴乙酸酯衍生物。化合物(6f)的制备化合物(6f)是可商业获得的或者可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备。其优选的实例包括苯曱酰甲基溴衍生物。一般制备方法2下面将对本发明通式(I)所示化合物的代表性的一般制备方法2进行说明。[式7其中Ar、R1、R2、m、^和X具有上面所定义的含义，且L6表示三苯基锈基、亚磷酸酯基或曱硅烷基。上面所示的一般制备方法2是通过使醛化合物(l)和酰胺化合物(2b)进行步骤4-l的缩合反应来制备通式(I)所示化合物的方法的一个实例。步骤4誦1步骤4-l的缩合反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用许多公开物中所述的已知才支术，并且其实例包括Wittig反应、Horner-Emmons反应和Peterson反应(例如，在日本化学会编辑的"实验化学报告，第19巻，有机合成[I]"，MaruzenCo.,Ltd.,1992年6月，第57-85页中进行了描述)。所述Wittig反应优选地是通过例如将化合物(2b)(其中，U表示三苯基锬卣化物)和以化合物(2b)计0.8至1.5当量的醛化合物(l)在溶剂中在以化合物(2b)计存在1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌来进行的。这一反应是通过i)包括首先对化合物(2b)和碱进行处理形成磷叶立德，然后加入鼷化合物(l)的方法或ii)包括在同时存在化合物(2b)和醛化合物(l)的情况下加入碱的方法来进行的。所用溶剂根据所用起始材料和碱进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括极性溶剂如硝基曱烷、乙腈、l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基甲酰200880006622.8胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二恶烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂如乙醇和甲醇；卣化溶剂如氯仿和二氯甲烷、水、以及其混合溶剂。所用碱可以根据起始材料和溶剂进行变化，但其优选的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；磁<金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠；醇的碱金属盐如甲醇钠和叔丁醇钾；有机喊如三乙胺、吡啶和二氮杂二环壬烯；有机金属如丁基锂和二异丁基M化锂；和碱金属氢化物如氢化钠。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色语技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色i普技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。所述Horner-Emmons反应优选地是例如通过将化合物(2b)(其中，L6表示亚磷酸酯)和以化合物(2b)计0.8至1.5当量的^f匕合物(l)在溶剂中在以化合物(2b)计存在1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌来进行的。这一反应是用i)包括首先对化合物(2b)和碱进行处理从而形成一种负碳离子，然后加入醛化合物(l)的方法或者ii)包括在同时存在化合物(2b)和醛化合物(l)的情况下加入碱的方法来进行的。所用溶剂可以根据所用起始材料和碱进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括极性溶剂如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二恶烷和l，2-二曱氧基乙烷；非极性溶剂如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂如乙醇和甲醇、水、以及其混合溶剂。所用碱可以根据起始材料和溶剂进行变化，但优选的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠；醇的碱金属盐如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱如三乙胺、吡啶和二氮杂二环壬烯；有机金属如丁基锂和二异丁基M化锂；碱金属氢化物如氢化钠；和磁^金属氨盐如^J^化钠。反应温度应U以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。所述Peterson反应优选地是通过例如将化合物(2b)(其中，U表示甲硅烷基)和以化合物(2b)计0.8至L5当量的醛化合物(l)在溶剂中在以化合物(2b)计存在1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌来进行的。这一反应是通过i)包括首先对化合物(2b)或碱进行处理从而形成一种负碳离子，然后加入醛化合物(l)的方法或ii)包括在同时存在化合物(2b)和醛化合物(l)的情况下加入碱的方法来进行的。所用溶剂根据所用起始材料和碱进行变化，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可。其优选的实例包括极性溶剂如l-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二恶烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂如苯、曱苯和二曱苯；醇溶剂如乙醇和甲醇、水、以及其混合溶剂。所用碱可以根据起始材料和溶剂进行变化，但其优选的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠；醇的碱金属盐如曱醇钠和叔-丁醇钾；有机碱如三乙胺、吡咬和二氮杂二环壬烯；有机金属如丁基锂和二异丁基氨基化锂；碱金属氢化物如氢化钠；和碱金属氨盐如^J^化钠。反应温度应;l^以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至150。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如1至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。酰胺化合物(2b)的制备[式8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中Ar、LpR1、R2、m、n和L6具有上面所定义的含义，且R"表示低级烷基。上面所示的反应式表示了制备酰胺化合物(2b)的方法的一个实例。即，酰胺化合物(2b)可以根据起始材料进行变化并且可以用本领域技术人员已知的4支术来进行制备。其优选的实例包括其中根据步骤5-l用酰胺化合物(2a)作为起始材料制备酰胺化合物(2b)的方法和其中在步骤5-2将作为起始材料的化合物(4)转化成化合物(2c),然后在步骤5-3制备酰胺化合物(2b)的方法。由酰胺4匕合物(2a)向跣胺化合物(2b)转化^步骤5-l的反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可。可以使用本领域技术人员已知的方法，并且步骤5-l的优选实例包括i)Wittig反应(其中，L6表示三苯基锛基团)，一种其中用本领域技术人员已知的方法将酰胺化合物(2a)卤化(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I，，，MaruzenCo.，Ltd"1992年6月，第430-438页中进行了描述)并将其与三苯基膦反应(例如参见OrganicReaction,l965，l4，第J70页)的方法。或者，步骤5-l的反应是ii)Horner-Emmons反应(其中，U表示亚磷酸酯)，一种其中用本领域技术人员已知的方法将酰胺化合物(2a)卣化(例如，在曰本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第19巻，OrganicSynthesis[I"，MaruzenCo.,Ltd"1992年6月，第430-438页中进4亍了描述)，然后通过使用用亚膦酸烷基酯的Arbuzov反应(例如参见ChemicalReview,1981，81，笫415页)或通过使用金属亚膦酸盐的Becker反应(例如参见JournaloftheAmericanChemicalSociety,1945，67，第1180页)来制备酰胺化合物(2b)的方法。或者，步骤5-l的反应还可以用其中由酰胺化合物(2a)和氯磷酸酯在存在碱的情况下制备酰胺化合物(2b)的方法来进行(例如参见JournalofOrganicChemistry,1989，54，第4750页)。或者，步骤5國1的反应是iii)Peterson反应(其中，L6表示甲硅烷基)，一种其中由酰胺化合物(2a)和三烷基曱硅烷基氯在存在碱的情况下制备酰胺化合物(2b)的方法(例如参见JournalofOrganometallicChemistry,1983，248，第51页)。由酰胺化合物(2c)向酰胺化合物(2b)的转化步骤5-3的反应可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，只要其在如这种反应的那些条件下进行即可，并且可以使用本领域技术人员已知的方法。例如，步骤5-3的反应优选地是通过其中将酯的羰基部位还原成醇化合物(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第26巻，OrganicSynthesis[VIII"，MaruzenCo"Ltd"1992年4月，第159-266页中进行了描述)、然后将其转化成面代化合物(例如，在日本化学会编辑的"ExperimentalChemistryLecture,第14巻，SynthesesandReactionsofOrganicCompounds[I]"，MaruzenCo"Ltd.，1977年11月，第331-450页中进行了描述)、用Wittig试剂(2b)处理(其中，L6表示三苯基锛基团)(例如参见OrganicReaction,1965，14，第270页)或进行Arbuzov反应(例如参见ChemicalReview,1981，81，第415页)从而得到Horner-Emmons试剂(2b)(其中，L6表示亚磷酸酯)的方法。或者，可以使醇化合物与三烯丙基磷氢溴化物反应，从而将其转化成Wittig试剂(2b)(其中，L6表示三苯基锬基团)(例如参见Synth.Commun.，1996，26，第3091-3095页或TetrahedronLett"2001，42，第1309-1331页)。酰胺化合物(2c)的制备酰胺化合物(2c)可以根据起始材料进行变化并且可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备。例如，酰胺化合物(2c)可优选地用化合物(4)作为起始材料根据步骤5-2来进行制备。这一步骤优选地是通过例如将化合物(4)和以化合物(4)计1.0至10当量的化合物(7a)在由有机溶剂和碱性水溶液所組成的两相反应溶剂中剧烈搅拌来进行的。所用有机溶剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但可优选地使用不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料的溶剂或其混合溶剂。其优选的实例包括醚溶剂如乙醚；囟化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非极性溶剂如甲苯和二曱苯。以化合物(4)计，所ii^性水溶液的用量优选地为高于或等于1.0当量，并且其优选的实例包括碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氬钠的水溶液。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78。C至室温。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色镨技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色谱技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。或者，步骤5-2的反应优选地是通过例如将化合物(4)和以化合物(4)计1.0至5.0当量的化合物(7a)在溶剂中在以化合物(4)计存在1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌来制备的。所用碱的优选实例包括有机胺如三乙胺、异丙基乙基胺和吡啶。所用溶剂可以根据起始材料进行变化，对其没有特别限制，但优选不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料的溶剂。有机溶剂的优选实例包括醚溶剂如乙醚；卣化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；以及非极性溶剂如甲苯和二甲苯。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如-78至100。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色语技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。或者，步骤5-2的反应优选地是通过例如将化合物(4)和以化合物(4)计1.0至20当量的化合物(7b)在溶剂中搅拌来进行的。所用溶剂可以根据起始材料进行变化并且没有特别限制。对溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应并在一定程度上溶解起始材料即可，并且其优选实例包括醚溶剂如乙醚；卣化溶剂如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯苯；非极性溶剂如甲苯和二甲苯；极性溶剂如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇。或者，该反应可方便地在不使用溶剂的情况下进4亍。反应温度应是足以完成反应但又不促进不希望的副产物形成的温度，并且优选地为例如50至200。C。在优选的反应条件下，这一反应优选地是在例如0.5至24小时内完成的，并且可以用已知的色谦技术对反应进程进行监测。可以用本领域技术人员已知的技术如常用的色镨技术、萃取操作和/或结晶来除去不希望的副产物。或者，步骤5-2的反应优选地是通过例如将化合物(5c)和以化合物(5c)计l，0至5.0当量的化合物(7c)在溶剂中在上述反应条件或其组合下进行搅拌来进行的。此外，例如，该反应还可方^f更地用相转移催化剂例如季铵盐如氯化四丁基铵和氯化爷基三乙基铵或酸性化合物如，例如，对甲苯磺酸和樟脑磺酸来进行。化合物(7a)、(7b)和(7c)的制备化合物(7a)、(7b)和(7c)可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备。如果其不可通过商业途径获得，则这些化合物可以通过用本领域技术人员已知的方法对草酸衍生物进行酯化或卣化来制备。因为本发明通式(I)所示化合物或其药理学可接受的盐具有降低AP40和AJ342产生的作用，因此其可有效作为预防或治疗可归因于p淀粉样蛋白的疾病的活性剂，特别是可作为预防或治疗可归因于Ap的神经变性疾病如阿尔茨海默病和唐氏综合征的活性剂。此外，本发明所包括的化合物具有十分适宜作为药物的性质，例如体外活性、体内活性、溶解度、稳定性、药动学和毒性。本发明用于治疗或预防可归因于AP的疾病的活性剂可以用常规方法来进行配制，其剂型的优选实例包括片剂、粉剂、精细颗粒、颗粒、包衣片、胶嚢、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、滴眼剂、眼用软膏、滴鼻剂、滴耳剂、粘性皮肤贴剂和洗剂。为了进行配制，例如，可以使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色材料和矫味剂，并且如果需要的话可以使用稳定剂、乳化剂、促吸收剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧剂等。可以使用常用作药物制剂原料的成分通过常规方法对所述活性剂进行配制。这些成分的实例包括动物和植物油如豆油、动物脂和合成的甘油酯类；例如，烃类如液体石蜡、角篁烷和固体石蜡；例如，酯油类如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸异丙酯；例如，高级醇类如十六十八醇和山嵛醇；硅树脂类；例如，硅油；表面活性剂如聚氧化乙烯脂肪酸酯类、脱水山梨醇脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、硬化聚氧化乙烯蓖麻油和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；例如，水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸类、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；例如，低级醇如乙醇和异丙醇；例如，多元醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇和山梨醇；糖类如葡萄糖和蔗糖；例如，无机粉末如无7jc硅酸、硅酸镁铝和硅酸铝，以及净化水。赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧化乙烯-嵌段聚合物和葡甲胺。崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钾、碳酸氢钠、柠檬酸钾、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。着色材料的实例包括被允许加入到药物中的化合物。就矫味剂而言，可以使用可可粉、薄荷醇、芳香粉末、薄荷油、龙脑、肉桂粉等。例如，通过加入化合物、活性成分或其盐或7jC合物、赋形剂，并且如果需要的话进一步加入例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色材料和矫味剂来用常规方法将口服制剂制备为例如粉末、精细颗粒、颗粒、片剂、包衣片或胶嚢形式。例如可以用糖衣适宜地对片剂或颗粒进行包衣。通过加入例如pH调节剂、增溶剂和等渗剂和，如果需要的话，助溶剂、稳定剂等，用常规方法来配制糖浆、注射用制剂等。此外，可以用常规方法制备用于胃肠外应用的活性剂，并且对制备方法没有特别限制。可以用药物、准药物、化妆品等中常用的各种原料作为基质原料。其实例包括原料如动物和植物油、矿物油、酯油类、蜡类、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和净化水，并且如果需要的话，可以加入pH调节剂、抗氧剂、螯合剂、抗菌剂-杀真菌剂、人工颜料、矫味剂等。此外，如果需要的话，可以加入具有分化诱导作用的成分如血流促进剂、消毒剂、消炎药、细胞活化剂、维生素、氨基酸、增加湿度的物质和角质层分离剂。用于本发明的治疗或预防处理的活性剂的剂量取决于例如症状的严重程度、年龄、性别、体重、给药途径、盐的类型和特定的疾病类型，但是对于成人而言，口月良给药的常用日剂量为约30iLig至10g，优选100吗至5g，更优选100照至100mg本发明通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐，注射的常用日剂量为约30吗至lg，优选地为100吗至500mg，更优选地为100吗至30mg。该剂量可以每天一次地进行给药或者可以分成几次进行给药。本发明的最佳实施方式下面将更具体地参考下面的实施例和试验实施例对本发明进行说明。但是，这些实施例仅是实例，本发明用于预防或治疗可归因于AP的疾病的活性剂绝不限于下面的具体实施例。本领域技术人员不仅可以对下面的实施例和试验实施例进行各种变化，而且也可以对本说明书所定义的权利要求书进行变化从而最好地利用本发明，该类变化都被包括在本说明书所定义的权利要求书的范围内。在下面的实施例中，使用下面的缩写。DMF:二曱基曱酰胺THF:四氢吹喃LAH:氢化铝锂WSC:l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐HOBT:1-羟基苯并三唑DIEA:二异丙基乙基胺TEA:三乙胺TBAF:氟化四丁基铵DBU:1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯t:叔实施例1和实施例2(Z)-(lR,6R,9aR)-3-3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基卜l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢-〖l,41，嗪并3,4-cll,4l;g嗪-4-酮和(Z)-aS,6R,9aR)-3-3-甲氧基_4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l-曱基-6-(3,4，5-三氟苯基)四氢-l,4i;g唤并3,4-cl〖l,4i;g唤-4-酮的合成。'H國匪R(CDC13)5(ppm):3.43(dd，J=9.2，8.4Hz，1H)，3.55(dd，J-9.2,8.0Hz,1H)，3.63(dd，J=11.6，6.0Hz，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.87(dd，J-11.6,8.0Hz，1H)，4.11-4.21(m，2H)，4.51-4.57(m，2H),6.41(brs，1H)，7.30-7.39(m，5H)。(S)-3-苄絲曱基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成将二碳酸二-叔丁酯(95.2g)、三乙胺(81.1mL)和二曱基氨基吡咬(1.78g)加入到含有(S)-5-节氧基甲基-吗啉-3-酮(64.15g)的乙腈(600mL)溶液中。将其在室温下继续搅拌3小时。向该反应溶液中加入咪唑(13.9g)，将其在室温下继续搅拌30分钟，然后在真空下除去溶剂。将所得物用乙酸乙酯(700mL)稀释并将所得物用冷的O.lN盐酸(300mL)洗涤4次。将所得物进一步依次用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，使残余物通过一个二氧化硅垫(载体:ChromatrexTMNH700cc，洗脱溶剂乙酸乙酯2L)，在真空下除去溶剂，得到标题化合物(82.8g)。其物理性质值如下。iH-匪R(CDC13)S(ppm):1.50(s，9H)，3.57(ddd，J=8.8，4.8，0.8Hz，1H)，3.65-3.75(m，2H)，4.10-4.28(m，4H)，4.52-4.59(m，2H),7.25-7.38(m，5H)。"SVl-苄氧基曱基-2-2-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)乙氧基l乙基l絲曱酸叔丁酯的合成在氮气气氛下，将1-溴-3，4，5-三氟苯(2mL)加入到镁(6.87g)和碘(痕量)的乙醚(200mL)混悬液中并将所得物用加热枪加热至开始反应。进一步向其中滴加1-溴-3，4，5-三氟苯(31.7mL)。一旦停止回流，将其在室温下继续搅拌1.5小时。在-35。C或更低的温度下，在氮气气氛下，将之前制得的3，4，5-三氟苯基溴化镁滴加到已经被冷却至-40。C的(S)-3-苄氧基甲基-5-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(82.8g)的四氢呋喃(800mL)溶液中。将其在-40。C下继续搅拌2小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)和7jC(300mL)并将其温度升至室温。向其中加入曱苯(500mL)并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤。将水层合并，向其中加入乙酸乙酯(400mL)并将有机层分离出来。将有机层合并并用无7jC硫酸镁干燥，然后在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯9/148/23/1)，得到标题化合物(82.6g)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z476[M++Na。化匪R(CDC13)S(ppm):1.43(s，9H)，3.52-3.72(m，4H)，3.92-4.01(brm，1H)，4.51(s，2H)，4.61(s,2H)，5.00-5.06(brm，1H)，7.26-7.35(m，5H)，7.58(dd，J=7.6,6.8Hz,2H)。K3S,5R)-5-(3,4，5-三氟苯基)吗啉-3-基l曱醇的合成将((S)-l-苄氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3,4，5-三氟苯基)乙氧基乙基}#^甲酸叔丁酯(82.6g)用4N盐酸-乙酸乙酯溶液(500mL)稀释，并将所得物在室温下搅拌12小时。在真空下除去溶剂，将所得物溶解于曱醇(500mL)中。向其中加入10%4巴碳(8.5g，水含量为50%)并将其在氢气气氛下继续搅拌22小时。在硅藻土上滤掉催化剂，将滤液真空浓缩。将残余物用甲醇(500mL)稀释，向其中加入20%氢氧化钯/碳(8g,水含量为50%)并将其在氢气气氛下继续搅拌4小时。在硅藻土上滤掉催化剂并在真空下除去溶剂。向其中加入乙酸乙酯(600mL)和lN氩氧化钠溶液(250mL)并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无7jO克酸镁干燥。将残余物混悬于醚(80mL)中并将所得物滤出，得到标题化合物(22,34g)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z248[M十+H。力-匪R(CDC13)5(ppm):3.13-3.22(m，2H),3.33(dd，J=10.4，10.4Hz，1H),3.52(dd，J=10.8，6.4Hz，1H)，3.67(dd，J=10.8，4.0Hz，1H)，3.77(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.85(dd，J=10.8，3.2Hz，1H),3.96(dd，J=10.4，3.2Hz，1H)，7.01-7.09(m，2H)。(3S,5R)-3-羟基曱基-5-(3,4,5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基曱酯的合成将饱和碳酸氢钠水溶液(290mL)加入到[(3S，5R)-5-(3，4,5-三氟苯基)吗啉-3-基甲醇(21g)的四氢呋喃(290mL)溶液中。在水冷却的情况下，向其中加入9-芴基甲基氯甲酸酯(27.6g)。将其在这一温度下继续搅拌10分钟然后在室温下搅拌15小时。向该反应溶液中加入甲苯(300mL)和水(250mL)并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无7j^克酸镁干燥，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(160mL)，并在搅拌的同时，将所得物加热至60。C。其后，^f吏所得物逐渐冷却，向其中加入(3S，5R)-3-羟基曱基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸911-芴-9-基甲酯(2满勺微量刮勺)并将其在室温下继续搅拌l小时。向其中滴加800mL庚烷并将其继续在室温下搅拌l小时，然后在水冷却下搅拌2小时。通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(37.8g)。其物理性质值如下。iH-NMR(CDC13)S(ppm):2.80(brs，1H)，3.14(q，J=8.0Hz，1H)，3.45(dd，J=12.0，4.0Hz，1H)，3.59-3.63(m，2H)，3.89(d，J=11.6Hz，1H)，4.22-4.27(m，2H)，4.67(dd，J-10.8,4.4Hz，1H)，4.73(brs，1H)，4.89(dd，J=10.8，4.4Hz,1H)，6.97-7.01(brm，2H),7.31-7.41(m，4H)，7.57(d，J=7.2Hz，2H)，7.73(d，J=7.6Hz，2H)。l-『(3S,5R)-5-(3,4,5-三氟苯基)吗啉-3-基l乙醇的合成在氮气气氛下，将含有二甲基亚砜(212pL)的四氢呋喃(12.5mL)溶液冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加草酰氯(243^L)并将其在这一温度下继续搅拌5分钟。向该反应溶液中滴加含有(3S，5R)-3-羟基曱基-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-4-甲酸9H-芴-9-基曱酯(1g)的四氢呋喃(10mL)溶液并将其在这一温度下继续搅拌30分钟。向该反应溶液中加入三乙胺(1.48mL)。将其在这一温度下继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌l小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液并用甲苯对所得物进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将所得残余物用四氢呋喃(15mL)稀释并将其冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加甲基溴化镁(3.33mL，0.96M四氢呋喃溶液)。将其在室温下继续搅拌1小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无7jO危酸镁干燥。在真空下除去溶剂，向其中加入四氢呋喃(10mL)。在水冷却的情况下，向其中加入氟化四丁基铵(2.56mL，1M四氢呋喃溶液)并将其在这一温度下继续搅拌2小时。向其中加入水和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并将所得物用无7jC硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色i瞽进行纯化(庚烷/乙酸乙酯系统)，得到标题化合物(269mg)。其物理性质值如下。^誦匪R(CDC13)S(ppm):1.22(d，J=6.4Hz，0.75H)，1.23(d，J=6.0Hz，2.25H),2.88(ddd，J=9.6，6.4，3.6Hz，0.25H),3.03(ddd，J=10,4，3.6，3.6Hz，0.75H)，3.11-3.17(m，1H)，3.31(dd,J=10.4，10.4Hz，0.25H)，3.42(dd，J=10.8，10.8Hz,0.75Hz)，3.62-3.65(m，0.25H)，3.73-3.80(m，1.5H),3.74-3.93(m,0.75H),3.94-4.01(m，1.5H)，7.02-7.07(m，2H)。(6R,9aR)-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢-『1,41，唤并『3,4《1,41，溱-3,4-二酮的合成在冰冷却的情况下，将草酰氯(0.2711^)滴加到含有1-[(38，511)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗#>3-基]乙醇(269mg)和吡啶(5mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌l小时。加入水，将有机层分离出来并将所得物用无7jO克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将所得物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到标题化合物(136mg)。其物理性质值如下。ESI掘；m/z316[M+十H。^画匪R(CDC13)5(ppm):1.45(d，J=6.4Hz，1H)，1.55(d，J=6.8Hz，2H)，3.48-3.56(m，1H)，3.62-3.72(m，1H),4.04-4.21(m，2H)，4.50(ddd，J=11.2，4.0，3.6Hz，0.67H),4.63-4.81(m，2.33H),6.94-7.05(m,2H)。(Z)-(lR,6R,9aR)画3國『3画甲氧基-4-(4-甲基咪唑画l-基)亚苄基l國l-甲基曙6-(3,4,5-三氟苯基)四氢-l,41，唤并『3,4-cl『1,41，唤-4-酮和(ZWlS,6R,9aRV3-3國甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢41,41，唤并3,4-cl〖l,41，唤-4-酮的合成将含有(6R,9aR)-l-甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氢-[1，4嗜嗪并3，4-c[1，4哺溱-3，4-二酮(536mg)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-30。C。向其中滴加L-Selectride(2.35mL，1.06M四氢吹喃溶液)并将其在-20。C至-30。C下继续搅拌2小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(356iliL)并将其在-20°<:至0。<:下继续搅拌20分钟。接下来，向其中加入过氧化氩溶液(173pl，35%水溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(186mg)，将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7JO危酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(15mL)和溴化三苯基锬(624mg)。将所得物在回流下加热2小时。将所得物冷却至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(425mg)和三乙胺(494pl)并将其在室温下继续搅拌12小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化两次(载体ChromatrexTMNH，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯，和载体ChromatrexTMNH，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇)。得到标题化合物的非对映异构体混合物(404mg)。其物理性质值如下。ESI國MS;m/z500[M++H。将所得非对映异构体混合物(18.5mg)用Daicel制备的ChiralPakTMIB(2cmx25cm:过渡层；己烷/乙醇8/2)分离，得到保留时间为82分钟的旋光性标题化合物(4mg)和保留时间为92分钟的旋光性标题化合物。保留时间为82分钟的旋光性标题化合物的物理性质值如下。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.56(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.68(dd，J=12.4，6.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.96-4.02(m，1H)，4.07(dd，J=10.8,4.4Hz，1H)，4.20(dd，J=12.4，4.4Hz，1H)，4.29(dq，J=9.2，6.4Hz，1H)，4.81(dd，J=6.8，4.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.93(s，1H)，6.98(dd，J-7.6,6.8Hz，2H)，7.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.30(dd,J=8.0，1.2Hz，1H)，7.49(d，J=1.2Hz，1H)，7.74(s，1H)。保留时间为92分钟的旋光性标题化合物的物理性质值如下。'H画匪R(CDC13)S(ppm):1.49(d，J=6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.50(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.68(dd，J-12.4,8.0Hz，1H)，3.84(s,3H)，4.03(dd，J=11.2，4.0Hz，1H),4.19(dd，J=12.0，4.8Hz，1H)，4.41(ddd，J=11.6，3.6，3.6Hz,1H)，4.54(dq,J=13.2,3.2Hz，1H)，4.79(dd,J=8.0，4.8Hz，IH)，6.83(s，IH)，6.92(s，IH)，7.03(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)，7.20(d，J=8.8Hz，IH)，7.35(s，IH)，7.36(d，J=6，8Hz，IH)，7.72(s，IH)。实施例3(ZWlS,6R,9aRV6"3,4-二氟苯基V3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l-曱基四氢-l,41，溱并『3,4-cl『l,41，溱-4-酮的合成。(3R,5S)-3-(3,4-二氟苯基)-5-羟基甲基吗啉-4-曱酸9H-芴-9-基曱酯的合成将4N的盐酸/乙酸乙酯溶液(100mL)加入到{(S)-2-节氧基甲基-1-[2-(3，4-二氟苯基)-2-氧代乙氧基甲基乙基}氨基曱酸叔丁酯(26.8g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中。将其在室温下继续搅拌2.5小时。在真空下除去'溶剂，并将其与甲苯一起共沸蒸馏两次。向残余物中加入醚/庚烷混合溶液(1/1,300mL)，用刮伊搅动不溶物并使其固化。将上清液倾泻出来，将残余物真空干燥。向残余物中加入甲醇(200mL)和10。/。把碳(9.1g，7jC含量为50%)。将其在氢气气氛下继续搅拌18小时。通过过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂。向其中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层分离出来并将所得物用盐水洗涤。将所得物用无水石克酸镁进行千燥并在真空下除去溶剂。向所得残余物中加入四氢呋喃(120mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)。在水冷却的情况下，向其中加入氯甲酸9-芴基甲基酯(16.6g),将所得物升温至室温并将其搅拌14小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将有机层分离出来，在用盐水洗涤后，将所得物用无7jc硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释。向其中加入庚烷(5mL)，将所得物在4。C下放置4天。通过过滤收集沉淀出来的固体，得到标题化合物(7.19g)。将滤液用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/乙酸乙酯4/1~>1/1)，再次用乙酸乙酯使所得物固化。通过过滤得到标题化合物(3.69g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z4M+十H。(3R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-5-fl-羟基乙基)吗啉4-曱酸9H-芴-9-基甲酯的合逸在氮气气氛下，将含有二甲基亚砜(530^L)的四氢呋喃(35mL)溶液冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加草酰氯(608^L)并将其在这一温度下继续搅拌5分钟。向该反应溶液中滴加含有(3R，5S)-3-(3，4-二氟苯基)-5-羟基甲基吗啉-4-甲酸9H-药-9-基曱酯(2.5g)的四氢呋喃(25mL)溶液。将其在这一温度下继续搅拌30分钟。向该反应溶液中加入三乙胺(3.7mL)。将其在这一温度下继续搅拌30分钟并在室温下搅拌l小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液并继续用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水石克酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将所得残余物用四氢呋喃(15mL)稀释并将其冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加甲基溴化镁(8.33mL，0.97M四氢呋喃溶液)并将其在室温下继续搅拌l小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色i普进行纯化(庚烷/乙酸乙酯95/5—1/1)得到标题化合物(950mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z488[M++Na。l-『(3R，5R)-5-(3,4-二氟苯基)吗啉-3-基l乙醇的合成将二乙胺(4mL)加入到(3R，5R)-3-(3，4-二氟苯基)-5-(l-羟基乙基)吗啉4-甲酸9H-芴-9-基甲酯(950mg)的乙腈(16mL)溶液中。将其在室温下继续搅拌1小时。向该反应溶液中加入甲苯(20mL)并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色语进行纯化(庚烷/乙酸乙酯4/1~>1/1)，得到标题化合物(424mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z244[M++H]。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.4Hz，3H)，3.00-3.48(m，3H)，3.73-3.80(m，2H)，3"0画4.03(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)。aS,6R,9aR)-6画(3,4-二氟苯基、-l誦甲基四氢画『l,41，唤并3,4-cll,41，唤-3,4誦二酮的合成在水冷却的情况下，将草酰氯(417^L)滴加到l-[(3R，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吗#_3-基]乙醇(424mg)和吡咬(2mL)的二氯甲烷(8mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水，将有机层分离出来并将所得物用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色i脊进行纯化(庚烷/乙酸乙酯9/1—1/4),得到标题化合物(353mg)。其物理性质值如下《ESI隱MS;m/z298[M++H。！H-匪R(CDC13)S(ppm):1.52(d，J=6.4Hz，3H)，3.51(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.74(dd，J=10.8，8.4Hz，1H)，4.05(dd,J=11.2,4.4Hz，1H)，4，18(dd，J=12.4，4.0Hz，1H)，4.54(ddd，J=11.6，4.0，4.0Hz，1H)，4.66(dq，J=13.2，3.2Hz，1H)，4.86(dd，J=7.2，5.6Hz，1H),7.13-7.23(m，3H)。(Z)-(lS,6R,9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基卜l-曱基四氢-『l,41，嗪并3,4-cl『l,41，唤-4-酮的合成将含有(1S，6R，9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-l-甲基四氢-[1，4]哺嗪并[3,4-c[1，4嚅噪-3，4-二酮(353mg)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-30。C。向其中滴加L-Selectride(1.55mL，1.06M四氬咬喃溶液)并将其在-20。C至-30。C下继续搅拌2小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(235^L)。将其在-20。C至0。C下继续搅拌20分钟。接下来，向其中加入过氧化氢溶液(114^L，35%水溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氬钠(122mg),将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(IOmL)和溴化三苯基锈(410mg)并将所得物在回流下加热2小时。将所得物冷却至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(280mg)和三乙胺(326jnL)并将其在室温下继续搅拌12小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色i普进行纯化(载体ChromatrexNH，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到标题化合物(270mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z482[M++H]。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.4Hz，3H),2.29(s，3H)，3.51(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.73(dd，J=12.4，8.4z，1H)，3.83(s，3H)，4.00(dd,J=11.6，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J=12.0，4.8Hz，1H),4.41(ddd，J=11.6，3.6，3.6Hz，1H)，4.53(dq，J=13.2，2.8Hz，1H)，4.85(dd，J=8.4，4.4Hz,1H),6.82(s，1H)，6.91(s，1H),7.10-7.23(m，4H)，7.33-7.36(m，2H),7.69(d，J=1.6Hz，1H)。实施例4(Z)-(6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-曱氧基-4-"-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l,l-二甲基四氢吡咯并『2,l-cll,41，唤-4-酮的合成丙-2-醇(1.16g)和吡咬(5mL)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌l小时。加入水，将有机层分离出来并将所得物用无7jC硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用>^柱色傳进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.03g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z278[M十+H。^画麗R(CDC13)5(ppm):1.49(s，3H)，1.53(s，3H)，1.89-2.00(m，1H)，2.14-2.24(m，2H)，2.39-2.50(m,1H)，4.11(dd，J=11.2，5.6Hz，1H)，5.17(d，J=9.2Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)。fZW6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-『3-甲絲-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l,l-二甲基四氢吡咯并f2,l-cl『l,41，唤-4-酮的合成在冰冷却的情况下，将L-Selectride(4.52mL，1.02M四氢呋喃溶液)滴加到含有(4R，6S)-6-(4-氟苯基)-l，l-二甲基四氢吡咯并[2，l-c[1，4哺溱-3，4-二酮(1.03g)的四氢呋喃(30mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(686nL)并将其在0。C下继续搅拌20分钟，接下来向其中加入过氧化氢溶液(333nL，35%水溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氩钠(356mg)，将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO克酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(30mL)和溴化三苯基锬(1.2g)并将所得物在回流下加热l小时。将所得物冷却至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(817mg)和三乙胺(951nL)并将其在室温下继续搅拌10小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将所得物用无7jC^t酸镁进行干燥并在真空下除去溶剂。用硅胶柱色镨对残余物粗品进行纯化(载体:ChromatrexNH，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯~>乙酸乙酯/甲醇)。将所得固体混悬于乙酸乙酯中，向其中加入乙醚并使所得物在4。C下放置过夜。过滤，得到标题化合物(860mg)。其物理性质值如下。ESI曙MS;m/z462[M+十H。力-匪R(CDC13)5(ppm):1.45(s，3H),1.58(s，3H)，1.82-1.93(m，1H),2.02-2.14(m，2H)，2.29(s，3H)，2.33-2.44(m,1H)，3.84(s，3H)，3.94(dd，J=12.0，5.2Hz，1H)，5.16(d，J=9.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.91(dd，J=1.2，1.2Hz，1H),6.98-7.03(m，2H),7,17(d，J=8，4Hz，1H)，7.28-7.31(m，3H)，7.53(d，J=2.0Hz，1H)，7.69(d，J=1.2Hz，1H)。实施例5(ZV(lS,6R,9aR)-3-『3-曱絲-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l-甲基-6-(4-氯苯基)六氢吡啶并〖2,l-cl『l,41，溱-4-酮的合成。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.23(d，J=6.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.55-3.65(m，2H)，3.79-3.86(m，2H),4.39(d,J=11.2Hz,1H)，4.58-4.64(m，3H)，4.92(brd，J=9.2Hz，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，7.84(d，J=8.4z，2H)。(3R,5R)-3-aRM-苄氧基乙基)-5-(4-氯苯基)吗啉的合成将((lR，2R)-2-苄氧基-l-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基曱基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(2.61g)的4N盐^/乙酸乙酯溶液(40mL)在室温下搅拌l小时。在真空下除去溶剂并向其中加入曱醇(30mL)。在冰冷却的情况下，向其中加入ll^硼氢化钠(733mg)并将所得物在室温下搅拌一夜。在真空下除去溶剂，将所得物用乙酸乙酯稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后将有机层用无7jO危酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯95/53/2)，得到标题化合物(1.435g)。其物理性质值如下。ESI隱MS;m/z332[M++H。^-NMR(CDC13)5(ppm):1，20(d，J=6.4Hz，3H)，2.97(ddd，J=10.4，8.4,3.2Hz，1H)，3.18(dd，J=10.4，10.4Hz，1H)，3.24(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.74(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，4.42(d，J=11.2Hz，1H)，4.64(d，J=11.2Hz，1H)，7.26-7.31(m，9H)。(R)-l-『(3R,5R)-5-(4-氯苯基)吗t3-基l乙醇的合成将碘化三曱基甲珪烷(3.07mL)加入到(3R，5R)-3-((R)-l-千氧基乙基)-5-(4-氯苯基)吗啉(1.44g)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将其在室温下继续搅拌10小时。再向其中加入一些碘化三曱基甲硅烷(3.07mL)并将所得物在室温下搅拌4天。再进一步向其中加入一些碘化三曱基甲硅烷(3.07mL)并将其继续搅拌l天。再进一步加入一些碘化三甲基甲硅烷(3.07mL)并将其在室温下继续搅拌10小时。向其中加入5N氢氧化钠溶液并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥。将所得物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)。得到标题化合物(卯3mg)。其物理性质值如下。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.21(d，J=6.0Hz，3H)，2"0(ddd，J=10.0，5.6，2.4Hz，1H)，3.22(dd，J=10.4，10.4Hz，1H)，3.36(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.77(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.86(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.96(dd，J=10.4z，3.2Hz，1H)，7.26-7.36(m，4H)。4-硝基苯曱酸(S)-l-『(3R,5R)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基l乙酯的合成在氮气气氛下和在水冷却的情况下，将偶氮二甲酸二异丙酯(1.36mL)滴加到含有(R)-l-[(3R，5R)-5-(4-氯苯基)吗啉-3-基乙醇(卯3mg)、三苯基膦(1.81g)和4-硝基苯甲酸(1.16g)的四氢呋喃溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无7jO危酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯9/148/247/3)，得到标题化合物(1.46g)。其物理性质值如下。力画匪R(CDC13)S(ppm):1.44(d，J=6.4Hz，3H)，3.21(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.32(ddd，J=10.0,4.8，2.4Hz，1H)，3.40(dd，J=10.4,10.4Hz，1H)，3.78(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.97-4.02(m，2H)，5.18-5.24(m，1H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，7.33(d，J=8.4Hz，2H)，8.19(d，J=8.8Hz，2H)，8.30(d，J=8.8Hz，2H)。(S)-l-『(3R,5R)-5"4-氯苯基)吗^3基l乙醇的合成将甲醇钠(1.9mL，28%的甲醇溶液)加入到4-硝基苯甲酸(S)-l-[(3R，5R)-5-(4-氯苯基)吗^"3基乙酯(1.46g)的甲醇(40mL)溶液中。将其在室温下继续搅拌l小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和水并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并将所得物用无水硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/乙酸乙酯9/1—1/3)，得到标题化合物(833mg)。其物理性质值如下。ESI醫MS;m/z242[M+十H]。'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.8Hz，3H)，2.49(brs，1H)，3.03(ddd，J=10.0，3.2，3.2Hz，1H)，3.20(dd，J=10.4，10.4Hz，1H),3.46(dd，J=3.2，3.2Hz,1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.96(dd，J=11.2，3.2Hz，1H)，4.03(dd，J=10.0，3.2Hz，1H)，7.28-7.35(m，4H)。aS,6R,9aR)-6-(4-氯苯基)-l-曱基四氢41,41，唤并3,4-cm,41，溱-3,4-二酮的合成在水冷却的情况下，将草酰氯(833nL)滴加到(S)-l-[(3R，5R)-5-(4-氯苯基)吗啉_3-基乙醇(833mg)和吡咬(4mL)的二氯曱烷(15mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水并将有机层分离出来。将所得物用无7jC硫酸镁进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到标题化合物(686mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z296[M++H。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.51(d，J=6.4Hz，3H)，3.52(dd，J=12.0，12.0Hz，1H)，3.78(dd，J=12.4，8.0Hz，1H)，4.02(dd，J=11.6，4.4Hz，1H)，4.18(dd，J=12.4，4.8Hz，1H)，4.51(ddd，J=11.2，4.0，4.0Hz，1H)，4.61-4.67(m，1H)，4.89(dd，J=8.0，4.8Hz，1H)，7.32(s，4H)。(Z)-(lS,6R,9aRV3-3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l-甲基-6-"-氯苯基)六氢吡啶并2,l-cll，41，唤-4-酮的合成将含有(lS,6R，9aR)画6-(4-氯苯基)-l-甲基四氢-[l，4喵溱并[3，4-c][l，4r恶嚷-3，4-二酮(685mg)的四氩呋喃(20mL)溶液冷却至-30。C。向其中滴加L-Selectride(3.01mL，1.02M四氩呋喃溶液)并将其在-20。C至-30。C下继续搅拌2小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(460^L)并将其在-20。C至0。C下继续搅拌20分钟。接下来，向其中加入过氧化氢溶液(221nL，350/。溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚石危酸氢钠(237mg)，在将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO克酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(19.4mL)和溴化三苯基锛(796mg)并将所得物在回流下加热2小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(543mg)和三乙胺(633pL)并将其在室温下继续搅拌12小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(载体ChromatrexNH，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯■>乙酸乙酯)，得到标题化合物(640mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z480[M++H。^-NMR(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.51(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.74(dd，J=12.0，8.0Hz，1H)，3.83(s,3H)，3.99(dd，J=11.2，4.0Hz，1H),4.18(dd，J=12.4，4.8Hz，1H)，4.41(ddd，J=11.6,4.0，4.0Hz，1H)，4.50-4.56(m,1H)，4，86(dd，J=8.0,4.4Hz，1H),7.82(s，1H)，6.91(s，1H)，7.18(d，J=8.8Hz，1H)，7.32-7.35(m，6H)，7.69(s，1H)。实施例6和实施例7(Z)-(lS,6S,8aR)-6"4-氟苯基)-3-〖3-曱氧基1-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基卜l-曱基四氩他咯并2,l-cl『1,41，唤-4-酮的合成和(^)-(1仏68,8310-6-(4-氟苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l-甲基四氢吡咯并2,l-cl『1,41，唤-4-酮的合成[式13]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(2S,5R)-2-f4-氟苯基)-5-羟基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成将水冷的硼氢化锂(256mg)加入到实施例4获得的(2R，5S)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(2.64g)的四氢呋喃(30mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟并在室温下搅拌14小时。向其中加入水和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并将所得物用无7JO危酸镁干燥。在真空下除去溶剂，得到标题化合物(2.31g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z318[M++Na。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.21(s，9H)，1.56-1.70(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.22-2.30(m，1H),3.77-3.80(m，2H)，4.12-4.20(m，1H)，4.80(dd，J=6.8，6.8Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)。(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-((R)-l-羟基乙基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯和(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5画((S)-l-羟基乙基)画吡咯烷-l画甲酸叔丁酯的合成将含有草酰氯(752^L)的二氯曱烷(25mL)溶液冷却至-78。C并向其中滴加二曱基亚砜(670pL,二氯甲烷lmL溶液)。在将其在这一温度下搅拌5分钟后，向其中滴加(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.86g)的二氯曱烷(4mL)溶液。将其在室温下搅拌30分钟后，向其中加入三乙胺(3.48mL)并由-78。C至室温将其继续搅拌30分钟。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无7JO危酸镁干燥。在真空下除去溶剂，向残余物中加入四氢呋喃(40mL)并将所得物冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加甲基溴化镁(8.43mL，0.97M四氬呋喃溶液)并将其在室温下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并将所得物用石危酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谦进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)。得到低极性标题化合物(920mg)和高极性标题化合物(560mg)。其物理性质值如下。低极性标题化合物力-NMR(CDC13)S(ppm):1.21(s，9H)，1.23(d,J-6.4Hz，3H),1.64-1.71(m,1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.21-2.28(m，1H),3.77-3.84(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，4.79(dd，J=7.2，7.2Hz，1H)，5.12(brs，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)。高极性标题化合物，H-NMR(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.4Hz，3H)，1.27(s,9H)，1.88-1.99(m，3H)，2.16-2.26(m，1H)，3.92-4.0(brm,1H)，4.08-4.16(m，1H)，4.74-4.82(m,1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)。(S)-l-(2R,5S)-5-(4-氟笨基)吡咯烷-2-基l乙醇的合成将(28，51^)-2-(4-氟苯基)-5-((S)-l-羟基乙基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(708mg，高级性化合物)在4N盐^/乙酸乙酯(6.8mL)溶液中的溶液在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，向其中加入5N氢氧化钠并将其用二氯甲烷萃取两次。将有机层用无7JC硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(479mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z210[M+十H。aS,6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-l-曱基四氢吡咯并『2,l-cm,4i;g唤-3,4-二酮的合逸在冰冷却的情况下，将草酰氯(392laL)滴加到含有(S)-l-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙醇(479mg)和吡啶(lmL)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌l小时并在室温下搅拌l小时。加入水，将有机层分离出来并将所得物用无7JC硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯■>乙酸乙酯)，得到标题化合物(130mg)。其物理性质值如下。'H-NMR(CDCb)5(ppm):1.51(d,J=6.8Hz，3H)，1.89-2.00(m，1H),2.15-2.25(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，4.38-4.44(m，1H)，4.85-4.91(m，1H)，5.17(d，J=9.2Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.25-7.33(m，2H)。(Z)-(lS，6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-曱氧基-4<4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l誦曱基四氩吡咯并2,l-cl『l,41，溱-4-酮的合成在冰冷却的情况下，将L-Selectride(0.57mL，1.02M四氬吹喃溶液)滴加到含有(lS，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-l-甲基四氢吡咯并[2，l-cj[1,4嚅嗪-3，4國二酮(130mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(86.7juL)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。接下来，向其中加入过氧化氢溶液(42pL，35%的溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚石克酸氢钠(45mg)，将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO危酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(5mL)和溴化三苯基锬(151mg)，将其在回流下继续加热l小时。使所得物回复至室温并向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(103mg)和三乙胺(120^L)，将其在室温下继续搅拌10小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将所得物用无7jC硫酸镁进行干燥并将其在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(载体:ChromatrexNH，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯4乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(106mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z448[M++H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.46(d，J=6.8Hz，3H)，1.82-1.94(m，1H)，2.04-2.15(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.84(s，3H)，4.22-4.28(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，5.16(d，J=9.2Hz,1H),6.80(s，1H)，6.91(dd，J=1.6，0争8Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7,18(d，J=8.8Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.38(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.69(d,J=1.2Hz，1H)。fZVaR,6S,8aR)-6-(4-氟苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l-曱基四氢吡咯并『2,l-cl『1.4i;g唤-4-酮的合成用与实施例6相同的方式，由(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-((R)-l-羟基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.04g，低极性化合物)得到标题化合物(250mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z448[M+十H]。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.56(d，J=6.4Hz，3H)，1.73-1.84(m,1H)，1.92-1.97(m，1H),2.04-2.10(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.42(m,1H)，3.72-3.79(m，1H)，3.85(s，3H)，4.23-4.31(m,1H)，5.24(d，J=8.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.92(dd，J=0.8，0.8Hz,1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.32(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.54(d，J=1.6Hz，1H),7.70(d，J=0.8Hz，1H)。实施例8(ZW6S,8aRV6-(4-氯苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l,l-二曱基四氢吡咯并『2,l-cl『1,41，唤-4-酮的合成嚅嗪-3，4國二酮(850mg)的四氢呋喃(25mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氩氧化钠溶液(566nL)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。接下来，向其中加入过氧化氢溶液(275inL，35。/。溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(294mg)，在将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO克酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(25mL)和溴化三苯基锬(990mg)并将所得物在回流下加热l小时。使所得物回复至室温，向其中加A3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(674mg)和三乙胺(781^L)并将其在室温下继续搅拌10小时。向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将所得物用无水硫酸镁进行干燥，在真空下除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(lmL)并逐渐向其中加入乙醚(15mL)，通过过滤收集沉淀出来的固体，得到标题化合物(790mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z478[M+十H]。iH-NMR(CDC13)5(ppm):1.45(s，3H)，1.58(s,3H)，1.81-1.92(m，1H)，2.02-2.14(m，2H)，2.29(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.94(dd，J=11.6，5.2Hz，1H)，5.14(d，J=9.2Hz，1H)，6.78(s，1H),6.91(s，1H)，7.18(d，J=8.0Hz,1H)，7.24-7.32(m，5H)，7.53(d，J=9.6Hz，1H)，7.69(d，J=1.6Hz,1H)。实施例9和实施例10(乙)-(18,68,8310-6-(4-氯苯基)-3-3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l國甲基四氯吡咯并2,l-cUl,41，唤-4-酮和fZWlR,6S,8aRV6-(4-氯苯基V3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚爷基l-l-曱基四氢吡咯并2,l-cl『l,41，溱-4-酮的合成[式15ClCl(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-羟基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成将冰冷的硼氢化锂(277mg)加入到实施例8获得的(2R，5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-1，2-二曱酸1-叔丁酯2-乙酯(3g)的四氢呋喃(40mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟并在室温下搅拌13小时。向其中加入水和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无水石克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，得到标题化合物(2.64g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z318[M++Na]。力画匪R(CDC13)5(ppm):1.21(s，9H)，1.56-1.64(m，1H)，1.77-1.85(m,1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.22-2.31(m，1H)，3.78(dd，J=6.4，4.4Hz，2H)，4.11-4.20(m，1H)，4.80(dd，J=6.4，6.4Hz，1H),7.17(d，J=8.4Hz，2H)，7.25-7.29(m，2H)。(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-((R)-l-羟基乙基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯和(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-((SVl-羟基乙基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯的合成将含有草酰氯(1.07mL)的二氯甲烷(45mL)溶液冷却至-78。C并向其中滴加二甲基亚砜(951^L，二氯甲烷lmL溶液)。将其在这一温度下搅拌5分钟后，向其中滴加(2S，5R)-2-(4-氯苯基)-5-羟基甲基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(2.64g)的二氯甲烷(4mL)溶液。将其在室温下搅拌30分钟后，向其中加入三乙胺(4.94niL)并将其由-78。C至室温继续搅拌30分钟。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无7jO危酸镁干燥。在真空下除去溶剂，向残余物中加入四氢呋喃(55mL)并将所得物冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加甲基溴化镁(12mL，0.97M四氢吠喃溶液)并将其在室温下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，用疏酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(载体Chromatrex氨基，庚烷/乙酸乙酯)，得到低极性标题化合物(550mg)和高极性标题化合物(850mg)。他们的物理性质值如下。低极性标题化合物'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.22(d，J=6.8Hz，3H)，1.22(s，9H)，1.62-1.71(m，1H)，1.77-1.86(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，3.75-3.82(m,1H),3.86-3.91(m，1H)，4.78(dd,J=7.6，7.6Hz，1H)，5.11(m，1H)，7.21-7.29(m，4H)。高极性标题化合物1H-NMR(CDC13)S(ppm):1.23(d，J=6.4Hz，3H)，1.27(s，9H)，1.90-2.00(m,3H)，2.18-2.28(m，1H)，3.92-4.00(m，1H)，4.11-4.96(m，1H)，4.73-4.81(m，1H)，7.25-7.26(m，4H)。(S)-l-『(2R,5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-基l乙醇的合成将4N盐l乙酸乙酯(7.5mL)加入到(2S，5R)-2-(4-氟苯基)-5-((S)-l-羟基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(850mg，高级性化合物)的乙酸乙酯(7.5mL)溶液中。将其在室温下继续搅拌3小时。在真空下除去溶剂，向其中加入碳酸氢钠水溶液并用氯仿对所得物进行萃取。将有机层用无7jC硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(580mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z226[M++H。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.18(d，J=6.4Hz，1H)，1.51-1.61(m，1H)，1.71-1.80(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，3.26-3.31(m，1H)，3.79-3.84(m，1H)，4.19(dd，J=9.2,3.2Hz，1H)，7.25-7.32(m，4H)。(lS,6S,8aRV6-(4-氯苯基)-l-曱基四氢吡咯并2,l-cll,41，漆-3,4-二酮的合逸将草酸二乙酯(5mL)加入到(S)國l-[(2R,5S)-5-(4-氯苯基)吡咯烷-2曙基乙醇(570mg)中。将其在120。C下继续搅拌2小时。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到标题化合物(470mg)。其物理性质值如下。ESI誦MS;m/z280[M+十H。力画匪R(CDC13)S(ppm):1.51(d，J=7.2Hz，3H)，1.88-1.98(m，1H)，2.15-2.24(m，2H)，2.42-2.53(m,1H)，4.39-4.44(m，1H)，4.86-4.92(m，1H)，5.16(d，J=9.6Hz,1H)，7.25-7.33(m，4H)。(^)"18,68，8310-6"4-氯苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚爷基l-l曙甲基四氢吡咯并『2,l-cUl,41，噢-4-酮的合成在冰冷却的情况下，将L-Selectride(2.06mL，1.02M四氯呋喃溶液)滴加到含有(18，68，8311)-6-(4-氯苯基)-1-甲基四氢吡咯并[2，l-c][1，4嚅溱-3，4画二酮(470mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(313i!L)并将其在0。C下继续搅拌20分钟，接下来，向其中加入过氧化氢溶液(152nL，35。/。的溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(163mg)，在将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO克酸镁千燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(15mL)和溴化三苯基锛(547mg)并将所得物在回流下加热l小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(373mg)和三乙胺(434nL)并将其在室温下继续搅拌10小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将所得物用无7jC^酸镁进行干燥，在真空下除去溶剂，使残余物通过一个珪胶垫(载体ChromatrexNH，洗脱溶剂乙酸乙酯)并在真空下除去溶剂。将所得固体混悬于二氯甲烷(lmL)中，向其中加入乙醚(5mL),通过过滤收集固体，得到标题化合物(220mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z464[M++H]。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.81-1.卯(m，1H)，2.03-2.16(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.84(s，3H),4.23-4.28(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，5.14(d，J=9.2Hz，1H),6.80(s，1H)，6.91(s，1H)，7.18(d，J=8.8Hz，1H),7.25-7.32(m，4H)，7.38(s，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.69(d，J=1.2Hz，1H)。(Z)-aR,6S,8aR)-6-(4-氯苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚爷基l-l-甲基四氩吡咯并『2,l-cl『l,4i;g唤-4-酮的合成以实施例9所述方式，由(2S，5R)-2-(4-氯苯基)-5-((R)-l-羟基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(550mg，低极性化合物)得到标题化合物(93mg)。其物理性质值如下。ESI誦MS;m/z464[M十+H。^-醒R(CDC13)5(ppm):1.57(d，J=6.4Hz，3H)，1.73-1.81(m，1H)，1.94(dd，J=12.8，6.4Hz，1H)，2.04-2.11(m，1H)，2.30(s,3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.86(s,3H)，4.24-4.31(m，1H)，5.23(d，J=8.8Hz，1H)，6.73(s，1H),6.93(s,1H)，7.13(d,J=8.4z，2H)，7.20(d,J=8.0Hz，1H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)，7.33(dd，J=8.0,1.2Hz，1H)，7.55(d，J=1.2Hz，1H),7.72(d，J=0.8Hz，1H)。实施例ll(Z)-(6S,8aRV3-3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l,l-二曱基-6"3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并〖2,l-cl1,41，唤-4-酮的合成。(R)-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-211-吡^2-甲酸乙酯的合成将4N盐酸/乙酸乙酯(l63mL)加入到(R)-:2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯(22.2g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中并将其在室温下继续搅拌3小时。在真空下除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液并将有机层分离出来。在用盐水对有机层进行洗涤后，将所得物用无水發u酸镁干燥。在真空下除去溶剂，得到标题化合物(12.4g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z272[M十+H。^誦匪R(CDC13)5(ppm):1.32(t，J=7.2Hz，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，4.87-4.92(m，1H)，7.51(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)。(2R,5S)-5"3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成将10%钇碳(1.2g，7jC含量为500/o)加入到(R)-5誦(3，4，5-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.4g)的乙醇(170mL)溶液中。将其在氢气气氛下在室温下继续搅拌16小时。用硅藻土滤掉催化剂，将滤液浓缩，得到标题化合物(11.98g)。其物理性质值如下。(CDCb)S(ppm):1.31(t，J-7.2Hz，3H)，1.61-1.69(m，1H)，2.05-2.21(m，3H)，3.93(dd，J=8.0，5.6Hz，1H)，4.19(dd，J=7.2，7.2Hz，1H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)，7.11(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)。(2R,5S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-l,2-二曱酸l-叔丁酯2-乙酯的合成将含有(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(11.98g)、三乙胺(10.5mL)和二碳酸二-叔丁酯(13.4g)的二甲基甲酰胺(120mL)溶液在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入咪唑(1.79g)并将其在室温下继续搅拌20分钟。向其中加入水和乙酸乙酯，将有机层分离出来并将所得物依次用0.2N盐酸(两次)和盐水进行洗涤。将有机层用无7jO克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，使残余物通过一个二氧化硅垫，得到标题化合物(16.4g)。其物理性质值如下。ESI隱MS;m/z396[M++Na]。2画『(2R,5S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-基l丙-2-醇的合成在氮气气氛下和在水冷却的情况下，将甲基溴化镁(20.7mL，0.97M四氢呋喃溶液)滴加到(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-l，2-二曱酸l-叔丁酯2-乙酯(2.5g)的四氢呋喃(50mL)溶液中。在将其在这一温度下搅拌2小时后，向其中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，用石危酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯(7mL)和4N盐^/乙酸乙酯(20mL)并将其在室温下继续搅拌l小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，用无7jO克酸镁干燥并在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到标题化合物(745mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z260[M+十H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.49-1.58(m，1H),1.76-1.89(m，2H)，2.04-2.16(m,1H)，3.19(dd,J=8.4，7.2Hz，1H),4，18(dd，J=8.0,8.0Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)。(6S,8aRVl,l-二甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并2,l-cll,41，噢-3,4-二酮的合成在冰冷却的情况下，将草酰氯(320nL)滴加到含有2-[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]丙-2-醇(745mg)和吡啶(5mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中。在将其在室温下搅拌30分钟后，向该反应溶液中加入水并将有机层分离出来。在用盐水对有机层进行洗涤后，将所得物用无7JC硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色i普进行纯化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到标题化合物(580mg)。其物理性质值如下。ESI隱MS;m/z314[M+十H。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.52(s，3H)，1.54(s，3H)，1.83-1，95(m，1H)，2.14-2.22(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，4.11(dd,J=11.6，6.8Hz,1H)，5.08(d，J=9.6Hz，1H)，6.97(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)。(Z)-(6S,8aRV3-『3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基，-l,l-二甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并2,l-cl『l,41，唤-4-酮的合成在冰冷却的情况下，将L-Sdectride(2.55mL,1.02M四氢吹喃溶液)滴加到含有(6S，8aR)-l，l-二曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c[l，4喝溱-3，4-二酮(580mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中并将其在室温下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(386^L)并将其在0。C下继续搅拌20分钟，接下来，向其中加入过氧化氢溶液(188nL，35。/。的溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(201mg),在将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(20mL)和淡化三苯基锈(676mg)并将所得物在回流下加热l小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(460mg)和三乙胺(536jiL)并将其在室温下继续搅拌60小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7JC^酸镁干燥并在真空下除去溶剂，将残余物用珪胶柱色镨进行纯化(载体ChromatrexNH，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到标题化合物(570mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z498[M十+H。^-醒R(CDC13)S(ppm):1.47(s,3H)，1.58(s，3H)，1.77-1.88(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.29(s,3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.93(dd，J=11.6，5.6Hz，1H)，5.06(d，J-9.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.92(dd，J-0.8,0.8Hz，1H)，6.94(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H),7.32(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.52(d，J=2.0Hz，1H)，7.70(d，J=1.6Hz，1H)。实施例12和13(ZWlS,6S,8aR)-343-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚爷基卜l-甲基-6-(3,4.5-三氟苯基)四氢吡咯并〖2,1-<;1〖1,41，唤-4-酮和^>(111,68,8310-3-〖3-甲氣基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氬吡咯并『2,l-cl1，41，唤-4-酮的合成(S)-2-((R)-羟基曱基)-5-(3，4,5-三氟苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯的合成在冰冷却的情况下，将硼氢化锂(554mg)加入到实施例ll获得的(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-乙酯(6g)的四氬吠喃溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟并在室温下搅拌13小时。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无水石克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将所得物用硅胶柱色语进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.65g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z354[M+十Na。^画匪R(CDC13)5(ppm):1.26(s，9H)，1.60-1.70(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，2.24-2.30(m,1H)，3.71-3.83(m，2H),4.08-4.14(m，1H)，4.46(brs，1H)，4.75(dd,J=6.8，6.8Hz，1H)，6.88(dd，J=8.0，6.4Hz,2H)。(S)-2-"R)-l-羟基乙基)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成将含有二甲基亚砜(1.68mL)的四氢呋喃(90mL)溶液冷却至-78。C并向其中滴加草酰氯(1.88mL)。在将其在这一温度下搅拌5分钟后，向其中滴加(S)-2-((R)-羟基甲基)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(4.65g)的四氢呋喃(IOmL)溶液。在将其在这一温度下搅拌40分钟后，向其中加入三乙胺(8.7mL)并将其由-78。C至室温继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无7jO克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，向残余物中加入四氢呋喃(100mL)并将所得物冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加曱基溴化镁(17.3mL，0.97M四氢呋喃溶液)并将其在室温下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.71g)。其物理性质值如下。ESI國MS;m/z368[M++Na。m)-l-『(S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-基l乙醇的合成将4N盐^/乙酸乙酯(26.8mL)加入到(S)-2-((R)-l-羟基乙基)-5-(3，4，5画三氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.71g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中并将其在室温下继续搅拌2小时。在真空下除去溶剂，向其中加入5N氢氧化钠溶液和二氯甲烷并将有机层分离出来。将有机层用无7JCP克酸镁干燥并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(2.6g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z246[M++司(1S,6S,8aR)-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并2,l-cl〖l,41，溱-3,4-二酮和(！R,6S,8aR)-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并2,l-cll,41，唤-3,4-二酮的合成将草酸二乙酯(14.3mL)加入到(R)-l-[(S)-5-(3，4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-基]乙醇(2.6g)中并将其在120。C下继续搅拌4小时。^使所得物回复至室温并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到低极性标题化合物(1.6g)和高极性标题化合物(860mg)。他们的物理性质值如下。低极性标题化合物iH-NMR(CDC13)5(ppm):1.53(d，J=6.4Hz，3H)，1.74-1.85(m,1H)，2.03(dd，J=12.8，6.4Hz，1H)，2.12-2.18(m,1H)，2.41-2.52(m，1H)，3.92(ddd，J=10.8，10.8，5.2Hz，1H)，4.65-4.73(m，1H)，5.10(d，J=8.8Hz，1H),6.76-6.84(m，2H)。高极性标题化合物^-匪R(CDC13)5(ppm):1.54(d，J=6.8Hz，3H)，1.84-1.95(m，1H)，2.15-2.23(m，2H)，2.43-2.54(m，1H),4.39-4.44(m，1H)，4.87-4.93(m，1H)，5.08(d，J=9.2Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)。(Z)-(lS,6S,8aR)-3-3-曱氧基-4"4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l-曱基-6-f3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并〖2,l-cl〖l,41，唤-4-酮的合成在水冷却的情况下，将L-Selectride(3.78mL，1.02M四氢呋喃溶液)滴加到含有(lS，4R，6S)-l-曱基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c][l，4"恶溱-3，4-二酮(860mg，高级性化合物)的四氢呋喃(25mL)溶液中并将其在室温下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(570nL)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。接下来，向其中加入过氧化氢溶液(279pL，350/0的溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(298mg),在将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(25mL)和溴化三苯基锛(lg)并将所得物在回流下加热l小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-甲|^-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(683mg)和三乙胺(796^L)并将其在室温下继续搅拌10小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO克酸镁干燥并在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(两次，载体ChromatrexNH，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯■>乙酸乙酯和载体Chromatrex，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(700mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z484[M++H。^画匪R(CDC13)S(ppm):1.48(d，J=6.8Hz，3H),1.77-1.88(m，1H)，2.00-2.05(m,1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.84(s，3H)，4.24(ddd，J=9.2，4.8，4.8Hz，1H)，4.78-4.84(m，1H)，5.06(d，J=9.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.92(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，6.94(dd，J=8.4，6.0Hz，2H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.40(dd，J=8.0,1.6Hz，1H)，7.70(d，J=1.2Hz，1H)。(Z)-(lR,6S,8aR)-343-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基卜l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并2,l-cl『1,41，唤-4-酮的合成以实施例6和实施例7所述的方式，由(1R，4R，6S)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-cI[l，4r恶溱-3，4-二酮(1.6g，低极性化合物)获得含有几何异构体的标题，化合物(1.87g)。将三氟乙酸(5mL)和4N盐^/乙酸乙酯(1mL)加入到含有几何异构体的标题化合物(500mg)的氯仿(5mL)溶液中并将其在室温下继续搅拌10小时。在真空下除去溶剂，向其中加入2N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并将所得物用石危酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将所得物用珪胶柱色i普进行纯化(载体ChromatrexNH，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯~>乙酸乙酯)，得到标题化合物(480mg)。其物理性质值如下。1H-NMR(CDC13)5(ppm):1.57(d，J=6.4Hz，3H)，1.70-1.81(m，1H)，1.91(dd，J=13.2，6.4Hz，1H)，2.07-2.14(m，1H)，2.29(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.72-3.79(m,1H)，3.86(s，3H)，4.21-4.29(m，1H)，5.13(d，J=8.8Hz，1H),6.72(s，1H)，6.80(dd，J=8.0，6.0Hz，2H)，6.92(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.33(dd,J=8.4，1.6Hz，1H)，7.54(d，J=1.6Hz，1H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)。实施例14(Z)-(6S,8aRV6-(3,4-二氟苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-1-基)亚苄基l-l,l-二甲基四氢吡咯并2,l-cl『l,41，唤-4-酮的合成(R)-2-叔丁氧基餘猛-5-氧代-5-(3,4-二氟苯基)戊酸乙酯的合成3，4-二氟苯基溴化镁的制备在氮气气氛下，将l-溴-3，4，5-三氟苯基(2mL)加入到镁(1.7g)和碘(一小片)的乙醚(60mL)混悬液中并对所得物进行加热。进一步向其中滴加l-溴-3，4-二氟苯基(5.6mL)。在停止回流后，将其在室温下继续搅拌l小时。在氮气气氛下，将之前制得的3，4-二氟苯基溴化镁在-40。C下滴加到实施例4获得的(R)-5-氧代吡咯烷-l,2-二甲酸l-叔丁酯2-乙酯(15g)的四氩吹喃(200mL)溶液中。在将其在这一温度下搅拌l小时后，向其中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯对其进行萃取。在用盐7jC对有机层进行洗涤后，将所得物用无7jO克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，使残余物通过一个二氧化珪垫(载体Chromatrex400cc,洗脱溶剂乙酸乙酯)，得到标题化合物(21.2g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z394[M++Na。(R)-5-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢-211-吡^~2-曱酸乙酯的合成将4N盐酸/乙酸乙酯(156mL)加入到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4-二氟苯基)戊酸乙酯(21.2g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中并将其在室温下继续搅拌3小时。在真空下除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液并将有机层分离出来。在用盐水对有机层进行洗涤后，将所得物用无7JO克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，得到标题化合物(12.19g)。其物理性质值如下。ESI誦MS;m/z254[M+十H。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.32(t，J=7.2Hz，3H)，2.21-2.30(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，2.89-2.98(m,1H)，3.06-3.14(m，1H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，4.89(dd，J=8.4，6.8Hz，1H)，7.15-7，22(m,1H)，7.55-7.59(m，1H),7，73-7.78(m，1H)。(2R,5S)-5-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成将10。/。钯碳(1.2g，水含量为50。/。)加入到(R)-5-(3，4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.2g)的乙醇(160mL)溶液中并将其在氢气气氛下在室温下继续搅拌16小时。用硅藻土将催化剂滤出，将滤液浓缩，再次向残余物中加入乙醇(160mL)和10。/U巴碳(1.2g,水含量为50%)并将其在氢气气氛下在室温下继续搅拌15小时。用硅藻土将催化剂滤出，将滤液浓缩并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.86g)。其物理性质值如下。ESI誦MS;m/z256[M++H。，H-匪R(CDC13)5(ppm):1.31(t，J=7.2Hz,3H)，1.60-1.67(m，1H)，2.08-2.22(m，3H),3.92(dd，J=8.0，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J-7.2,4.8Hz，1H),4.23(q，J=7.2Hz，2H)，7.06-7.17(m，2H)，7.33(ddd，J=11.2，8.0,2.0Hz，1H)。(2R,5S)-5-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-l,2-二曱酸l-叔丁酯2-乙酯的合成将含有(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(8.86g)、三乙胺(7.77mL)和二碳酸二-叔丁酯(9.91g)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入咪唑(1.32g)并将其在室温下继续搅拌20分钟。向其中加入水和乙酸乙酯，将有机层分离出来并将所得物依次用0.2N盐酸(两次)和盐水进行洗涤并将有机层用无水石克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，使残余物通过一个二氧化硅垫，得到标题化合物(12.3g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z378[M++Na]。2-『(2R,5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l丙-2-醇的合成在氮气气氛下和在冰冷却的情况下，将甲基溴化镁(20.7mL，0.97M四氢呋喃溶液)滴加到(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-乙酯(2.5g)的四氢呋喃(60mL)溶液中。在将其在该温度下搅拌2小时后，向其中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，用石危酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯(7mL)和4N盐^/乙酸乙酯(20mL)并将其在室温下继续搅拌l小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，用无水石克酸镁干燥并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(1.66g)。其物理性质值如下。ESI國MS;m/z242[M十+H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.51-1.61(m，1H)，1.76-1.93(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，2.84(brs，1H)，3.19(dd，J=8.4，6.8Hz，1H)，4.20(dd，J=8.8，7.2Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.21(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)。(6S,8aR)-6-(3,4-二氟苯基)-l，l-二曱基四氢吡咯并〖2,l-cl『l,41，溱-3,4-二酮的合成在冰冷却的情况下，将草酰氯(713nL)滴加到含有2-[(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基丙烷-2-醇(1.66g)和吡咬(10mL)的氯仿(70mL)溶液中。在将其在室温下搅拌30分钟后，向该反应溶液中加入水并将有机层分离出来。在用盐7JC对有机层进行洗涤后，将所得物用无7JC硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将所得固体用St/庚烷(l/l)的混合物进行洗涤，得到标题化合物(L3g)。其物理性质值如下。ESI誦MS;m/z296[M++H。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.51(s，3H)，1.54(s，3H)，1.87-1，98(m，1H),2.16-2.22(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，4.12(dd，J=11.6，6.4Hz，1H)，5.14(d，J=9.2Hz，1H)，7.07-7.19(m，3H)。(ZV(6S,8aRV6-(3,4-二氟苯基)-3-3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)亚苄基l-l,l-二曱基四氢吡咯并2,l-cl『l，4l;g唤-4-酮的合成在冰冷却的情况下，将L-Selectride(5.71mL,1.02M四氢吹喃溶液)滴加到含有(6S，8aR)-6-(3，4-二氟苯基)-l,l-二甲基四氢吡咯并[2，l-c[l，4哺嗪_3，4-二酮(1.3g)的四氢呋喃(40mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(862^L)并将其在0。C下继续搅拌20分钟，接下来，向其中加入过氧化氢溶液(422inL，35。/。的溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(450mg)，在将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(40mL)和溴化三苯基锛(1.51g)并将所得物在回流下加热l小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(1.03g)和三乙胺(1.2mL)并将其在室温下继续搅拌50小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO克酸镁干燥并在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色语进行纯化(两次)(载体ChromatrexNH，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯；和载体Chromatrex，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(1.36g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z480[M十+H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.46(s,3H)，1.58(s，3H)，1.80-1.91(m，1H)，2.01-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，3.85(s,3H)，3.94(dd，J=12.0，5.2Hz,1H)，5.12(d，J=9.2Hz，1H)，6.79(s,1H)，6.92(s，1H)，7.04-7.17(m，3H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H),7.32(dd,J=8.0，1.6Hz，1H)，7.54(d，J=1.2Hz，1H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)。实施例15(ZWlS,6S,8aR)-6-(3,4-二氟苯基)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l-甲基四氢吡咯并2,l-cl『l，41，唤-4-酮的合成mV6-『(S)-3,4-二氟苯基l-l-甲基四氢吡咯并2,l-cll,41，唤-3,4-二酮在水冷却的情况下，将草酰氯(340^L)滴加到含有(S)-l-[(2R，5S)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l乙醇(602mg)和吡咬(5mL)的氯仿(25mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌30分钟。加入水，将有机层分离出来，然后用无7jCP危酸镁对其进行干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色语进行纯化(庚烷/乙酸乙酯4乙酸乙酯)，得到标题化合物(297mg)。其物理性质值如下。ESI誦MS;m/z282[M+十H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.52(d，J=6.8Hz，3H)，1.87-1.98(m，1H)，2.17-2.23(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.87-4.93(m，1H)，5.13(d，J=9.2Hz，1H),7,07-7.19(m，3H)。(Z)-(lS,6S,8aR)-6-(3,4-二氟苯基)-3-『3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚芊基l-l-曱基四氢吡咯并〖2,l-cll,41，唤-4-酮的合成在冰冷却的情况下，将L-Selectride(1.3mL,1.02M四氩呋喃溶液)滴加到含有(R)-6-[(S)-3，4-二氟苯基]-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c][l，4]喝嗪-3，4-二酮(297mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌1.5小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(197nL)并将其在0。C下继续搅拌10分钟，接下来，向其中加入过氧化氢溶液(96nL，350/。的溶液)并将其在0。C下继续搅拌10分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(103mg)，在将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水石危酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(IOmL)和溴化三苯基镇(345mg)并将所得物在回流下加热2小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(235mg)和三乙胺(274nL)并将所得物在室温下搅拌20小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水石克酸镁干燥并在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(载体ChromatrexNH和Chromatrex，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯4乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(260mg)。其物理性质值如下。ESI曙MS;m/z466[M++H。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.47(d，J=6.8Hz，3H)，1.80-1.91(m，1H)，2.02-2.07(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，3.84(s，3H)，4.23-4.28(m，1H),4.78-4.84(m,1H)，5.11(d,J=9.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.91(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.04-7.15(m，3H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.38(s，1H)，7.69(d，J=1.2Hz，1H)。实施例16和17(Z)-aR,6S,9aR)-3-3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l-曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氢吡啶并『2,l-cl『l,41，唤-4-酮和(ZV(lS,6S,9aR)-3-3-曱氣基-"4-曱基咪唑-1-基)亚苄基1-1-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氢吡啶并2,l-cl『l,4lg唤-4-酮的合成[式20](R)-6-氧代哌咬-l,2-二曱酸l-叔丁酯2-曱酯的合成在-20。C下，将亚石克酰氯(206mL)在l小时内加入到甲醇(750mL)中并将该反应溶液在-20。C下搅拌15分钟。在-20。C下，向该反应溶液中加入(R)-6-氧代派咬-2-甲酸(CAS弁72002-30-3)(26.0g)。将所得反应溶液在室温下搅拌13小时。其后，将该反应溶液真空浓缩。在0。C下，向残余物的乙腈(700mL)溶液中加入三乙胺(62.2mL)、DMAP(13.6g)，接下来加入碳酸二-叔-丁酯(146g)。将该反应溶液在室温下搅拌2天。将该反应溶液真空浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氬钠溶液，将有机层分离出来并将所得有机层进一步用盐水进行洗涤。在用硫酸镁对所得有机层进行干燥后，将所得物真空浓缩。通过用硅胶柱色i普对残余物进行纯化(洗脱溶剂庚烷-乙酸乙酯系统)，得到32.5g标题化合物。其物理性质值如下。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.50(s，9H)，1.65-1.85(m，2H)，2.00-2.09(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.45-2.63(m，2H)，3.77(s，3H),4.68-4.74(s，1H)。(2R,6S)-6-(3,4,5-三氟苯基)p底咬-2-曱酸甲酯的合成在氮气气氛下和在-78。C下，将3，4，5-三氟苯基溴化镁(由l-溴-3，4，5-三氟苯(11.7g)和镁(1.48g)根据Org.Synth"2001，79，176中所述方法制得的)在30分钟内加入到(R)-6-氧代哌咬-l，2-二甲酸l-叔丁酯(13.0g)的THF(140mL)溶液中。将该反应溶液由-78。C至-10。C搅拌2小时。其后，在-10。C下，将反应用饱和氯化铵水溶液淬熄。向该反应溶液中加入水并用乙酸乙酯对其进行萃取。将所得萃取溶液用石克酸镁干燥后，对其进行真空浓缩。在室温下，将4N盐酸乙酸乙酯溶液(150mL)加入到残余物的乙酸乙酯(150mL)溶液中。将所得反应溶液在室温下搅拌9小时。将该反应溶液真空浓缩，通过加入饱和碳酸氢钠溶液使残余物呈碱性后，向其中加入氯仿并将其在室温下继续搅拌2小时。将有机层分离出来，在用硫酸镁干;^，将所得物真空浓缩。向残余物的曱醇(200mL)溶液中加入10。/。钇碳(700mg)并将所得反应溶液在氢气气氛和室温下搅拌9小时。将该反应溶液用硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。通过用硅胶柱色镨对产物进行纯化(洗脱溶剂:庚烷-乙酸乙酯系统)，得到5.47g标题化合物。其物理性质值如下。ESI掘；m/z2M++H(2R,6S)-6-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-2-基l曱醇的合成在氮气气氛下，将(2R,6S)-6-(3,4，5-三氟苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(3.25g)的四氢呋喃(IOmL)溶液在-20。C下滴加到氢化铝锂(621mg)的四氩吹喃(50mL)混悬液中。在证实原料消失后，在这一温度下依次向反应溶液中加入7jc(0.62mL)、5N氢氧化钠溶液(0.62mL)和水(1.86mL)。将其在这一温度下搅拌15分钟后，向其中加入乙酸乙酯并用硅藻土对所得物进行过滤。4吏滤液通过一个二氧化硅垫(载体ChromatrexNH，洗脱溶剂乙酸乙酯)，通过在真空下除去溶剂，得到标题化合物(2.87g)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z246[M++H](2R,6SV2-羟基曱基-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-l-曱酸苄酯的合成将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到[(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基甲醇(500mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中并向其中加入氯甲酸苄酯(379ILiL)。在将其在室温下搅拌16小时后，向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并将所得物用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色语进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(670mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z380[M+十H。^-匪R(CDC13)5(ppm):1.51-1.59(m，1H)，1.68-2.04(m，4H),2.13-2.20(m，1H)，3.32-3.36(m，2H)，4.94-4.55(m,1H)，5.12-5.22(m，2H)，5.30-5.35(brm，1H)，7.00(dd,J-8.4,6.8Hz，2H)，7.25-7.36(m，5H)。(2R,6S)-2-((R)-l-羟基乙基)-6-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-1-甲酸爷酯和(2R,6S)-2-((S)-l-羟基乙基)-6-(3,4,5-三氟苯基)哌咬-l-曱酸芳酯的合成将含有二甲基亚砜(200^L)的四氢呋喃(12mL)溶液冷却至-78。C并向其中滴加草酰氯(227^L)。将其在这一温度下搅拌5分钟后，向其中滴加(2R，6S)-2-羟基甲基-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-l-甲酸千酯(670mg)的四氢呋喃(3mL)溶液。将其在这一温度下搅拌40分钟后，向其中加入三乙胺(1.25mL)并将其在-78。C至室温下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并将所得物用无J^克酸镁干燥。在真空下除去溶剂，向残余物中加入四氢呋喃(14.4mL)并将所得物冷却至-78。C。向该反应溶液中滴加甲基溴化镁(2.49mL，0.97M四氢呋喃溶液)并将其在室温下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，将所得物用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色傳进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物的非对映体混合物(600mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z380[M+十H]。(S)-l-(lR，6SV6-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-2-基l乙醇和(R)-l-『(2R,6S)-6-(3,4.5曙三氟苯基)哌啶-2-基l乙醇的合成将10%4巴碳(60mg，水含量为50%)加入到(2R，6S)-2-((R)-l-羟基乙基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌咬-1-曱酸爷酯和(2R，6S)-2-((S)-l-羟基乙基)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-曱酸节酯的非对映体混合物(600mg)的曱醇(6mL)溶液中并将其在氢气气氛下在室温下继续搅拌2小时。将所得物在硅藻土上过滤，通过在真空下除去溶剂得到标题化合物的非对映体混合物(380mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z260[M++H]。(lR,6S,9aRVl-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氢吡啶并2,l-cll,41，唤-3,4-二酮和(lS,6S,9aR)-l-甲基-6-a4,5-三氟苯基)六氢吡啶并2,l-cl『l,41，溱-3,4-二酮的合成在冰冷却的情况下，将草酰氯(189pL)滴加到吡咬(2mL)和(S)-l-[(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基乙醇以及(R)-1-(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌咬-2-基的非对映体混合物(380mg)的氯仿(10mL)溶液中。将其在室温下继续搅拌l小时。加入水，将有机层分离出来并将所得物用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到标题化合物的非对映体混合物(160mg)。其物理性质值如下。ESIMS;m/z314[M十+H。aR,6S,9aR)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氢吡啶并2,l-cl『l,41，唤-4-酮和(lS,6S，9aR)-3-『3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚苄基l-l-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)六氢吡啶并『2,l-cl1,41，唤-4-酮的合成在水冷却的情况下，将L-Selectride(0.70mL，1.02M四氩咬喃溶液)滴加到含有(1议，68，9311)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l-c[1，4p恶嗪-3，4-二酮和(18，68，9311)-1-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，1《[1，4喝溱_3,4-二酮的非对映体混合物(160mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，并将其在这一温度下继续搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(106nL)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。接下来，向其中加入过氧化氢溶液(52nL，35%的溶液)并将其在0。C下继续搅拌20分钟。向其中加入亚^L酸氢钠(55mg)，将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无7jO克酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(5mL)和溴化三苯基锛(186mg)并将所得物在回流下加热l小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(127mg)和三乙胺(148^L)并将其在室温下继续搅拌16小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将所得物用无7jc硫酸镁进行干燥，在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色镨进行纯4匕(载体ChromatrexNH和Chromatrex，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯~>乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物的非对映体混合物(135mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z498[M++H用由Daicel制备的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm:过渡相；己烷/乙醇7/3)对所得非对映体混合物(10mg)进行分离。得到保留时间为40分钟的旋光性标题化合物(2.7mg)和保留时间为61分钟的旋光性标题化合物(3.6mg)。保留时间为40分钟的旋光性标题化合物的物理性质值如下'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.33-1.70(m，3H)，1.50(d,J=6.0Hz，3H)，1.81-1.87(m,1H)，2.10-2.24(m，2H)，2.29(s，3H)，3.70-3.77(m，1H)，3.86(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，5.32(brs，1H)，6.78(s，1H),6.87(dd，J=8.4，6.4Hz，2H)，6.93(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.32(dd,J=8.0，1.6Hz，1H),7.53(d，J=1.2Hz，1H)，7.73(d，J=1.2Hz，1H)。保留时间为61分钟的旋光性标题化合物的物理性质值如下。力画匪R(CDC13)5(ppm):1.45(d,J=6.4Hz，3H)，1.60-1.85(m，4H)，2.09-2.29(m，2H)，2.29(s，3H)，3.84(s，3H)，4.00-4.07(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.02(dd，J=5.6，5.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.91(s，1H)，6.95(dd，J=8.0，6.4Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H)，7.36(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.40(d，J=1.6Hz，1H)，7.70(d，J=1.2Hz，1H)。实施例18(ZW6S,8aR)-3-『(3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基l-l,l-环丙基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并〖2,l-cUl,4i;g唤-4-酮的合成环丙醇(440mg)的氯仿(15mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌1小时。向该反应溶液中加入水，将有机层分离出来并用盐7jc对其进行洗涤。将有4几层用石危酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色i普进行纯化(庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，得到标题化合物(250mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z312[M十+H]。^画匪R(CDC13)S(ppm):0.88-0.94(m，1H)，1.14-1.21(m，1H),1.26-1.33(m，1H)，1.37-1.49(m，2H)，1.91(ddd，J=12.0,6.4，5.6Hz，1H)，2.02(dd，J=13.2，6.8Hz,1H)，2.43-2.54(m，1H)，4.72(dd，J=11.6，5.6Hz，1H)，5.15(d，J=8.8Hz，1H),6.84(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)。f6S,8aR)-3-『3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚爷基l-l,l-环丙基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢吡咯并『2,l-cll,41，唤-4-酮的合成在水冷却的情况下，将L-Selectride(1.3mL,1.02M四氢吹喃溶液)滴加到含有(6S，8aR)-l，l-环丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-cl[l，4r恶溱_3，4-二酮(377mg)的四氢呋喃(13mL)溶液中。将其在这一温度下继续搅拌40分钟。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(251nL)并将其在0。C下继续搅拌10分钟，接下来，向其中加入过氧化氢溶液(245nL，35。/。的溶液)并将其在0。C下继续搅拌10分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(260mg)，将其在室温下搅拌20分钟后，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(13mL)和溴化三苯基锬(439mg)并将所得物在回流下加热l小时。使所得物回复至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(299mg)和三乙胺(348jxL)并将其在室温下继续搅拌12小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和盐水，并将有机层分离出来。将所得物用无7jC硫酸镁进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物粗品用硅胶柱色镨进行纯化(载体:ChromatrexNH，洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)。得到包含标题化合物的粗品材料(100mg)。将所得粗品材料(20mg)用DaicelCHIRALPAK1A进行纯化(2cmx25cm:过渡相；己烷/乙醇1/1),得到标题化合物(3.8mg)。其物理性质值如下。ESI-MS;m/z49M++H。^-匪R(CDC13)5(ppm):0.91-0.96(m，1H)，1.01-1.13(m，2H)，1.32-1.41(m，2H)，1.82-1.94(m，2H)，2.29(s，3H)，2.37-2.46(m，1H)，3.83(s，3H)，4.61(dd，J=11.6，4.8Hz，1H),5.18(d，J=8.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.86(dd，J=8.0，6.0Hz，2H)，6.91(dd，J=1.2，1.2Hz，1H)，7.18(d，J=8.0Hz，1H)，7.26(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.36(d，J=1.2Hz，1H)，7.70(d，J=1.6Hz,1H)。实施例19(6R,9aR)-3-l-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亚甲基l-l,l画二甲基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氢『l,41，唤并〖3,4-cl『l,4i;g噢-4-酮的合成2-(3R,5R)-5-(3，4,5-三氟苯基)吗啉-3-基l丙烷-2-醇的合成在氮气气氛和0。C下，将甲基溴化镁(0.97M四氬呋喃溶液，4.63mL)滴加到l-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基l乙酮(529mg)的四氢呋喃(25mL)溶液中。在将其在这一温度下搅拌l小时后，向其中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤并用无水"琉酸镁干燥。在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶柱色语进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(330mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z276[M+十H]。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.25(s，6H)，2.00(s，1H),2.17(brs，1H)，2.91(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.11(dd，J=10.8，10.8Hz，1H)，3.35(dd，J=10.8，10.8Hz,1H)，3.73(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.卯-3.97(m，2H)，7.06(dd,J=8.4，6.4Hz，2H)。(6R,9aR)-l,l-二甲基-6-f3,4,5-三氟苯基)四氢〖l,41豐唤并『3,4-cl『1.41，凑-3，4-二酮的合成在冰冷却的情况下，将草酰氯(205pL)滴加到吡咬(2mL)和2-[(3R，5R)-5-(3，4，5-三氟苯基)吗啉-3-基丙烷-2-醇(330mg)的氯仿(10mL)溶液中。将该反应溶液在这一温度下搅拌l小时并将所得物在室温下进一步搅拌2小时。向该反应溶液中加入水并将有机层分离出来。将有机层用盐水洗涤，用无水石克酸镁干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用珪胶柱色镨进行纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(260mg)。其物理性质值如下。ESI隱MS;m/z330[M十+H]。'H-匪R(CDC13)5(ppm):1.50(s，3H),1.55(s，3H)，3.52(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.72(dd，J=12.0，7.6Hz，1H)，4.07(dd，J=11.2，4.4Hz，1H)，4.18(dd，J=12.4，4.8Hz，1H)，4.24(dd，J=11.2，4.4Hz，1H),4.84(dd，J=8.0，4.8Hz，1H)，7.03(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)。(6R,9aR)-3-『l-『3-曱氧基-4"4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亚曱基l-l,l-二曱基-6-(3,4,5-三氟苯基)四氢l,4i;g溱并3,4-cl『l,41，唤-4-酮的合成在冰冷却的情况下，将L-Selectride(1.14mL,1.02M四氢呔喃溶液)滴加到含有^R"aR)-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[1，4]嚅嗪并[3，4-c[1，4]p恶溱-3，4-二酮(260mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中并将该反应溶液在这一温度下搅拌l小时。向该反应溶液中加入5N氢氧化钠溶液(173^L)并将其在这一温度下搅拌20分钟，随后向其中加入过氧化氢溶液(305^L，35%的溶液)并将其在这一温度下搅拌20分钟。向其中加入亚硫酸氢钠(328mg)并将其在室温下搅拌20分钟，然后向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水^IL酸镁干燥并在真空下除去溶剂。向残余物中加入乙腈(IOmL)和溴化三苯基镇(302mg)并将其在回流下加热l小时。将该反应溶液回复至室温，向其中加入3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(206mg)和三乙胺(240^L)并将该反应溶液在室温下搅拌20小时。在真空下除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯和盐水并将有机层分离出来。将有机层用无水硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂，将残余物用硅胶色傳进行纯化(洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯—乙酸乙酯)，从而得到标题化合物(210mg)。其物理性质值如下。ESI画MS;m/z514[M+十H]。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.49(s，3H)，1.52(s,3H),2.29(d，J=1.2Hz，3H)，3.50(dd，J=7.2，7.2Hz，1H)，3.71(dd，J=12.4，7.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.05(dd，J=11.2,4.4Hz,1H)，4.15(dd，J=12.0，4.4Hz，1H),4.20(dd，J=12.4，4.4Hz，1H),4.85(dd，J=7.6，4.8Hz,1H),6.81(s，1H)，6.93(dd，J=0.8，0.8Hz，1H)，7.04(dd，J=8.0，6.4Hz，2H)，7.21(d，J=8.4Hz,1H)，7.30(dd,J=8.4，6.4Hz，1H)，7.48(d，J=1.6Hz，1H)，7.71(d,J=1.2Hz，1H)。本发明的发明人用下面的试验来证实本发明通式(I)化合物的有用性。试验实施例l得自大鼠胎儿脑的神经元细胞培养物中AB肽的定量(l)大鼠初级神经元细胞培养物由Wister大鼠(CharlesRiverJapan,Yokohama,日本)18-天的胚胎分离出大脑皮质并对其进行培养。更具体地说，在乙醚麻醉的情况下，将胚胎从怀孕大鼠体内无菌切除下来。从该胚胎切除下大脑并将其放置在冰冷的L-15培养基(InvitrogenCorp.Cat.#11415-064，Carlsbad,CA，USA或SIGMAL15181等)中。在立体显微镜下，由该切下的大脑收集大脑皮质。将所收集的大脑皮质碎片用含有0.25。/。胰蛋白酶(InvitrogenCorp.Cat.#15050-065，Carlsbad,CAUSA)和0.01%DNase(SigmaD5025,St.Louis,MO，USA)的酶溶液在37。C下处理30分钟以对细胞进行分敉。然后，通过加入灭活的马血清来终止该酶反应。将所得的酶处理溶液在1500rpm下离心5分钟以除去上清液。向所得细胞团块中加入培养基(5-10ml)。所用培养基为加有2%B27添加剂(InvitrogenCorp.Cat#17504-044，Carlsbad,CAUSA)、25nM2-巯基乙醇(2隱ME，WAKOCat.#139-06861，大阪，日本)、0.5mML-谷酰胺(InvitrogenCorp.Cat.#25030-081，Carlsbad,CA，USA)和抗生素-抗真菌药(InvitrogenCorp.Cat.#15240-062，Carlsbad,CA，USA)的NeurobasaI培养基(InvitrogenCorp.Cat.#21103-049，Carlsbad，CA，USA)(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，当进行试验时，使用不含2-ME的培养基(Neurobasal/B27)。将与该培养基混合了的细胞团块轻轻吸移以将细胞重新分散。将所得细胞分散体用40pm尼龙网(细胞滤网，Cat.#.35-2340，BectonDickinsonLabware，FranklinLakes,NJ，USA)过滤,从而通过除去细胞团块而得到神经元细胞混悬液。将所得神经元细胞混悬液用所述培养基稀释并将其以100^L/孔的数量接种到聚-L或D-赖氨酸涂布的96孑L聚苯乙烯培^jnHFalconCat.#.35-3075，BectonDickinsonLabware,FranklinLakes，NJ，USA，通过下面的方法用聚-L-赖氨酸涂布；或BIOCOATTM细胞环境聚-D-赖氨酸细胞制品96-孔板，Cat.#.35-6461，BectonDickinsonLabware，FranklinLakes,NJ,USA)中，从而使得最初的细胞密度为5x105个细胞/112。所述聚-L-赖氨酸涂布是如下那样进行的。无菌制备0.15M硼酸盐緩冲液(SIGMAP2636,St.Louis,MO，USA)溶液。将所得溶液以100吗/孔的数量加入到96孔聚苯乙烯培养亚中并将其在室温下培养1小时以上或在4。C下培养一夜以上。然后，将该涂布了的96孔聚苯乙烯培一用无菌水洗涤4次以上，干燥或用进行了灭菌的PBS或所述培养基清洗并将其用于接种细胞。将接种的细胞在37。C下在5%C02-95%空气下在恒温箱中培养l天后，将全部培养基代之以新鲜的Neurobasal/B27/2-ME培养基，并将其继续培养3天。(2)化合物的添加在培养的第4天，如下那样加入药物。将全部培养基抽吸出来，并以180nL/孔的数量向孔中加入含有2。/。B-27但是不含2-ME的Neurobasal培养基(Neurobasal/B27)。将试验化合物的二甲基亚砜(下文被缩写为DMSO)溶液用Neurobasal/B27稀释至最终浓度的10倍浓度。将所得的稀释液以20nL/孔的数量加入到孔中并对孔进行混合。DMSO终浓度为l。/。以下。对照组中仅加入DMSO。(3沐样在加入所述化合物后培养3天后，回收全部培养基。用由此获得的培养基作为ELISA样品。对于AI3x-42测量而言，不进##释，而对于A卩x-40测量而言，将样品用进行ELISA试验的ELISA试剂盒所附的稀释剂稀释5倍。(4)细胞活力评估用下面的MTT试验方法对细胞活力进行评估。将温热的培养基以100nL/孔的量加入到已除去了培养基的孔中并向各孔中以8^L/孔的量加入8mg/ml溶解于D-PBS(-)(DULBECCO'S磷酸盐緩冲生理盐水SIGMAD8537,St.Louis,MO，USA)中的MTT(SIGMAM2128,St.Louis,MO，USA)溶液。将这些96孔聚苯乙烯培养皿在37。C下在恒温箱中在5%(:02-95%空气下培养20分钟。然后，以100nL/孔的量向其中加入MTT溶解緩冲液，并在恒温箱中在5%C02-95%空气下在37。C下使MTT曱腊结晶充分溶解后，在550nm下测量各孔的吸收度。所述MTT溶解緩沖液的制备如下。将100gSDS(十二烷^P克酸钠(月桂1^危酸钠)，WAKO191-07145，大阪，日本)溶解于250mlN，N'-二曱基甲酰胺(WAKO045-02916，大P反，日本)和250ml蒸镏水的混合溶液中。此外，通过分别加入350^L浓盐酸和乙酸将该溶液的最终pH调至大约4.7。当进行测量时，将未用细胞接种而是加入了培养基和MTT溶液的孑L设定为背景(bkg)。将各测量值减去bkg,根据下面的公式计算与对照组(不用药物进行处理，CTRL)的比值(CTRL的°/。)以对细胞活力进行比较和评估。CTRL的％=(A550—样品-A550一bkg)/(A550一CTRL-bkg)x100(其中A550—样品:样品孔550nm处的吸光度，A550—bkg:背景孔550nm处的吸光度，A550—CTRL:对照组孔550nm处的吸光度)(5)ABELISAAPELISA是用人/大鼠(3淀粉样蛋白(42)ELISAKITWAKO(#2卯-62601，WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)或人P淀粉样蛋白(l画42)分析试剂盒(#27711，Immuno画BiologicalLaboratoriesCo.,Ltd.(IBL))进行的。该方法是根据制造商推荐的方案(包装说明书上所述的方法)来进行的。在这里，用p-淀粉样蛋白肽l-42，大鼠(Calbiochem，幷171596[A(342)来制备AP标准曲线。(6)结果如表1中所示，结果被表示为相对于对照组培养基中AP浓度的百分比(CTRL的0/0)。<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表l的结果证实了本发明化合物降〗"(342产生的活性。试验实施例2在大鼠脑脊液、脑和血浆中对B淀粉样蛋白产生的影响在开始实验前一天(第O天)，将动物转移到实验室中。用油基墨7jC在动物尾部印上试验ID号。测量动物体重，将其分成不同的治疗组，并重新附上ID号。从开始实验的当天(第l天)开始，每天一次地强迫给大鼠口月良施用载体或试验样品(5mL/kg)，给药3天。在最后一次给药后6小时，将戊巴比妥(DainipponSumitomoPharmaCo.，Ltd，大败)^Jt内给药(50mg/kg)。在麻醉下，在其颈部的背部切口，将一根25G针插入到小脑延髓池中以收集大约100pL脑脊液。将所收集的脑脊液放到一根含有l100mmol/Lp-ABSF的试管中以防止A(3降解并将其储存在冰里。随后，进行剖腹手术，用肝素处理的注射器由腹部主动脉收集大约2.5mL血液并将其储存在水头后，切下大脑，轻轻用生理盐水洗涤，测量各半脑的湿重并将大脑放置在15mL试管中在液氮中冷冻。将切下的大脑样品冷冻储存直至进行测量。将脑脊液在4。C下在7，000rpm下离心5分钟，回收上清液并对AP进4亍测量。将血液在4。C下在3，000rpm下离心5分钟，回收血浆并对AP进行测量。在测量AI340和AP42时，将脑脊液或血浆用AP测量试剂盒的稀释剂稀释。以lmL/100mg湿重的量向脑组织(右脑)中加入70。/。的甲酸，在超声后，通过用0.9mol/LTris緩冲液(pH12)稀释20倍来对其进行中和。将该中和了的溶液直接用于A(3测量。A(3测量是根据测量试剂盒所附的手册来进行的。即，将稀释的脑脊液、稀释的血浆样品或中和了的脑溶液的原始储备液(均为IOO^L)加入到AP40和AP42抗体固化的微量滴定板中。此外，在各浓度下还加入IOOpLAP标准溶液并使其在4。C下反应一夜。在用测量试剂盒的洗涤溶液洗涤5次后，加入HRP标记的次级抗体并使其在4。C下反应1小时。在反应后，将这些板用相同的洗涤溶液洗涤5次，用TMB溶液使其显色，在用终止溶液结束反应后，用SPECTRAMAX190(MolecularDevices,Sunnyvale,California,USA)测量450nm下的吸光度。由标准曲线计算各样品中Ap40和AP42的浓度。本发明的效果因为本发明通式(I)和(II)的化合物或其可药用的盐具有降低AP42等产生的活性，因此，本发明可提供用于可归因于AP的神经变性疾病，特别是阿尔茨海默病、唐氏综合症等的治疗剂或预防剂。工业实用性因为本发明通式(I)所示的化合物具有降低AP40和AP42产生的作用，因此，其特别是可作为预防或治疗可归因于AP的神经变性疾病如阿尔茨海默病和唐氏综合症的活性剂。权利要求1.式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐[式1]其中(1)R1表示C1-3烷基，R2表示氢原子或C1-3烷基，或者(2)R1和R2和与其相连的碳原子一起形成一种C3-6环烷基，Ar表示可以被1至3个相同或不同并选自取代基A1的取代基取代的苯基或可以被1至3个相同或不同并选自取代基A1的取代基取代的吡啶基，X表示可以被1或2个选自取代基A1的取代基取代的亚甲基或可以被1或2个选自取代基A1的取代基取代的亚乙烯基、氧原子或可以被C1-6烷基或C1-6酰基取代的亚氨基，并且n和m相同或不同并且是0至2的整数；取代基A1(1)卤素原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基(该C1-6烷基可以被1至5个卤素原子或1至3个C1-6烷氧基所取代)，(7)可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基(该C1-6烷基可以被1至5个卤素原子所取代)，(8)C1-6烷氧基(该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子所取代)，和(9)可以被1或2个C1-6烷基取代的氨基甲酰基(该C1-6烷基可以被1至3个卤素原子所取代)。2.如权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X表示亚甲基(该亚甲基可以被1或2个相同或不同并选自C^烷基和羟基的取代基所取代)，并且n和m是l。3.如权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X表示氧原子，并且n和m是l。4.如权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X表示亚甲基，n是l，并且m是0。5.如权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar是被l至3个囟素原子取代的苯基。6.如权利要求l所述的化合物或其药理学可接受的盐，其选自下组1)(Z)-(lR，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚爷基]-l-甲基國6誦(3，4，5陽三氟苯基)四氢-[l,4嚅嗪并[3，4画c[l，4f恶溱画4-酮，2)(Z)-(lS，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚千基]-l-甲基画6-(3，4,5-三氟苯基)四氢-[l，4]p恶嗪并[3，4-cl[l，4哺溱-4-酮，3)(Z)-(lS，6R，9aR)-6-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基]-1-甲基四氢-[1，4哺嗪并[3，4-c[1，4哺嗪-4-酮，4)(Z)-(6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚千基-l，l-二甲基四氢吡咯并[2，l-c[1，4嚅噪-4-酮，5)(Z)-(lS，6R，9aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-1-基)亚节基-1-甲基-6-(4-氯苯基)六氢吡啶并[2,1-<;][1，4哺溱-4-酮，6)(Z)-(lS，6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基]-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c][l，4喝溱-4-酮，7)(Z)-(lR,6S，8aR)-6-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c[l，4]哺噪-4-酮，8)(2)-(68，83议)-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚千基]-l，l-二甲基四氢吡咯并[2,l-c[l,4嚅嗪-4-酮，9)(2)-(18，68，83议)-6-(4-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基]-1-甲基四氢吡咯并[2，1《][1，4嚅#~4-酮，10)0)-(111，68，8310-6-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c[l，4]嚅嗪-4-酮，11)(Z)-(6S，8aR)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚千基-l，l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c[l,4f恶嚷-4-酮，12)(Z)-(lS，6S，8aR)-3國3-甲氧基誦4陽(4画甲基咪唑-l-基)亚苄基-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，1《[1，4哺漆-4-酮，13)(Z)-(lR，6S，8aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-l-基)亚苄基卜l陽曱基-6-(3，4,5-三氟苯基)四氢吡咯并2，l-c[l，4I哺^4-酮，14)(Z)-(6S,8aR)隱6-(3,4陽二氟画苯基)-3隱[3醫曱氧基-4國(4-曱基咪喳-l-基)亚苄基-l,l-二甲基四氢吡咯并[2，l-c[l，4lP恶,-4-酮，15)(Z)画(lS，6S，8aR)画6-(3，4-二氟画苯基)-3-[3-曱氧基-4画(4-曱基咪哇-l-基)亚千基]-l-甲基四氢吡咯并[2，l-c[l，4ff恶嚷-4-酮，16)(Z)-(lR，6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚千基卜l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l-c][1,4]"恶溱-4-酮，17)(Z)-(lS,6S，9aR)-3-[3-曱氧基-4陽(4誦甲基咪唑-l-基)亚千基-l-甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氢吡啶并[2，l-c[1，4]嗝唤-4-酮，18)(Z)-(6S，8aR)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑-l-基)亚千基]-l，l-环丙基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢吡咯并[2，l-c][l，4]"恶,-4-酮，和19)(6a，9aR)-3-[l-3-甲氧基-4-(甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亚甲基-l,l-二甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)四氢[l，4嗜、嗪并[3，4-c][l，4哺溱-4-酮。7.—种包含如权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分的药物。8.用于预防或治疗可归因于p淀粉样蛋白的疾病的如权利要求7所述的药物。9.如权利要求8所述的药物，所述可归因于p淀粉样蛋白的疾病是阿尔茨海默病、老年痴呆、唐氏综合征或淀粉样变性病。全文摘要本发明涉及式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐，以及其作为药物的应用，其中R¹表示C_1-3烷基，R²表示氢原子或C_1-3烷基，Ar表示可以被1至3个取代基取代的苯基等，X表示氧原子等，n和m相同或不同并且是0至2的整数。文档编号C07D498/04GK101622258SQ20088000662公开日2010年1月6日申请日期2008年2月27日优先权日2007年2月28日发明者伊藤康一,佐佐木健雄,佐藤信明,北泽则孝,土井江梨子,宫川武彦,川野弘毅,木村祯治,荻原博昭,金子敏彦,高石守申请人:卫材R&D管理有限公司