抑制hiv的5,6?取代的嘧啶类化合物的制作方法

抑制hiv的5,6?取代的嘧啶类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了具有HIV (人免疫缺陷病毒)复制抑制性质的5,6?取代的嘧啶衍生物、其制备方法和含这些化合物的药用组合物。本发明的化合物满足下式：，其中R1、R2、R3、R7和R8为氢或可为各种取代基；R4和R9为羟基；卤基；C3?7环烷基；C1?6烷氧基；羧基；C1?6烷氧基羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；一或二(C1?6烷基)氨基；多卤代C1?6烷基；多卤代C1?6烷氧基；?C(=O)R10；氰基；?S(=O)rR10；?NH?S(=O)2R10；?NHC(=O)H；?C(=O)NHNH2；?NHC(=O)R10；Het；?Y?Het；任选取代的C1?6烷基、C2?6烯基或C2?6炔基；R5为两者均被氰基、氨基羰基、一和二(C1?6烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或被1或2个C1?6烷氧基取代的C2?6烯基或C2?6炔基；Het；?C(=O)NR5aR5b；?CH(OR5c)R5d；X为?NR1?、?O?、?CH2?或?S?。
【专利说明】抑制ΗIV的5,6-取代的嘧啶类化合物
[0001 ] 本申请是申请号为200780048611.1 (国际申请号PCT/EP2007/064606)、申请日为 2007年12月28号、发明名称为"抑制HIV的5，6-取代的嘧啶类化合物"的发明专利申请的分 案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制性质的5，6_取代的嘧啶衍生物、 其制备方法和含这些化合物的药用组合物。
【背景技术】
[0003] 起初，HIV感染的治疗由核苷衍生物单一疗法组成，尽管该疗法成功抑制病毒复 制，但由于出现耐药株，这些药物迅速失效。很明显，高突变率和快速复制使得HIV成为抗病 毒疗法的特别有挑战性的目标。两种或多种抗HIV药物的联合疗法的引入改善了治疗结果。 通过引入HAART(高活性抗逆转录酶病毒疗法)导致强有力和持续的病毒抑制，取得显著进 步。HAART通常涉及核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTIs或NtRTIs)和非核苷逆转录 酶抑制剂(NNRTI)或蛋白酶抑制剂(PI)联合。抗逆转录病毒疗法的目前指导原则甚至对初 始治疗也推荐这种三联疗法方案。但这些多药物疗法不能完全清除HIV，且长期治疗通常导 致多药抗性。还发现，耐药病毒被携带到新感染个体，导致对于这些未曾用药治疗(drug-naive) 过的患者可选择的治疗极其有限。
[0004] 因此，不断需要新的有效抗HIV的联合药物。化学结构和活性特性不同的新型抗 HIV有效活性成分可用于新型联合疗法。因此，寻找此类活性成分是非常需要达到的目标。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的是提供具有抑制HIV复制性质的尤其新的嘧啶衍生物系列。W0 99/ 50250、W0 00/27825、W0 01/85700和W0 06/035067公开了具有抑制HIV复制性质的某些种 类的取代的氨基嘧啶。
[0006] 本发明化合物的结构、药理活性和/或药理效力不同于现有技术化合物。发现，在 特别取代的嘧啶的5-位和6-位引入某些取代基得到化合物，此类化合物的有利作用是它们 不仅具有抑制人免疫缺陷病毒(HI V)复制的能力，而且还具有提尚的抑制突变株，尤其对一 种或多种已知NNRTI药物呈现耐药性的株的能力，这些耐药株称为耐药或多药抗性HIV株。
【具体实施方式】
[0007] 因此，在一个方面，本发明涉及下式化合物、其药学上可接受的加成盐、药学上可 接受的溶剂合物和立体化学异构体
[0009]其中：
[001 0] 各R1独立为氢;芳基；甲酰基;&-6烷基羰基;&-6烷基;&-6烷氧基羰基；
[0011 ] R2、R3、R7和R8独立为氢;羟基過基;C 3-7环烷基;Ci-6烷氧基;羧基;6烷氧基羰基； 氰基;硝基;氨基;一-或二(&-6烷基)氨基；多卤代烷基;多卤代Cm烷氧基;-c( =0)R1(); 任选被卤基、氰基或_C(=0)R1()取代的Cm烷基;任选被卤基、氰基或-C(=0)R 1()取代的C2-6 烯基;任选被卤基、氰基或-C(=0)R1()取代的C2-6炔基；
[0012] R4和R9独立为羟基過基;C3-7环烷基;6烷氧基;羧基; 6烷氧基羰基；甲酰基;氰 基;硝基;氨基;一-或二(烷基)氨基;多卤代烷基;多卤代烷氧基;-C ( = 0 ) R1();氰 基；-S(=0)rR1();-NH-S(=0)2R 1();-NHC(=0)H;-C(=0)NHNH2;-NHC(=0)R 1();Het;-Y-Het;任 选被以下基团取代的6烷基：齒基、氰基、氨基、一-或二(&- 6烷基)氨基、-C(=0)-R1()、Het 或Cl-6烷氧基;任选被以下基团取代的C2-6烯基:齒基、氰基、氨基、一-或二(Cl-6烷基)氨基、- 烷氧基;任选被以下基团取代的C2-6炔基：卤基、氰基、氨基、一-或二 (&-6烷基)氨基、-C ( = 0) -R1Q、He t或&―6烷氧基；
[0013] R5为两者均被以下基团取代的C2-6烯基或C2- 6炔基:氰基、氨基羰基、一-或二(Ci-6 烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或一个或两个&-6烷氧基;或R5为Het; _C(= 0) NR5aR5b;或-CH (0R5c) R5d;其中
[0014] 1^为&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7环烷基;或被以下基团取代的烷基:羟基、氨基、 一-或二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、卤基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、四氢 呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、任选被d-6烷基、烷基羰基或羟基&-6烷基取 代的哌嗪基;或R 5a为被1或2个&-6烷氧基取代的烷基；
[0015] R5b为氢或Cl-6烷基;或
[0016] R5lPR5bW及它们取代的氮原子结合在一起形成吡咯烷基;任选被氨基羰基、羟基 或&- 6烷氧基取代的哌啶基;吗啉基;哌嗪基;任选被Ck烷基、烷基羰基或羟基(^-6烷基 取代的哌嗪基；
[0017] R5c 为氢、6 烷基、Het;
[0018] 心为&―6烷基、C2-6烯基、C 2-6炔基、芳基或Het;
[0019] R6为d-6烷氧基6烷基；
[0020] 各R1Q独立为&-6烷基、氨基、一-或二(&- 6烷基)氨基或多卤代&-6烷基；
[0021] X 为或-S-;
[0022] 各r独立为1或2;
[0023] 各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、卩恶唑基、异嗯唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑 基、噻二唑基j恶二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；它们各自可任选被一个或两个 取代基取代，所述取代基各自独立选自&-6烷基、齒基、羟基、氰基、&-6烷氧基，和被齒基、羟 基或氰基取代的C2-6烯基；
[0024] 各芳基独立为苯基或被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤 基、羟基、巯基、&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基6烷基、氨基6烷基、一或二(&-6烷基） 氣基Cl-6烷基、Cl-6烷基幾基、C3-7环烷基、Cl-6烷氧基、苯基Cl-6烷氧基、Cl-6烷氧基幾基、氣基 磺酰基、&-6烷硫基、Ci-6烷基磺酰基、氰基、硝基、多卤代&-6烷基、多卤代&-6烷氧基、氨基羰 基、苯基、Het或 -Y_Het。
[0025] 在前文或下文中作为基团或基团的一部分使用的CP4烷基定义为具有1-4个碳原 子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-丙基、 叔丁基;作为基团或基团的一部分的烷基定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃 基，例如在&-4烷基中定义的基团和1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、 3-甲基戊基等;&- 2烷基定义为甲基或乙基;C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和 环庚基的统称。优选的Cl-6烷基中有Cl-4烷基或Cl-2烷基。优选的C3-7环烷基中有环戊基或环 己基。
[0026] 作为基团或基团的一部分的"C2-6烯基"术语定义为具有饱和碳-碳键和至少一个 双键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基(或乙烯基）、1_丙烯基、2-丙烯基 (或稀丙基）、1 _丁烯基、2_ 丁烯基、3_丁烯基、2_甲基_2_丙烯基、1_戊烯基、2_戊烯基、3_戊 烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基等。优选具有一个双键的C 2-6烯基。其中有兴趣的C2-6烯基是C2-4烯基。术语 "C 3-6烯基"是例如C2-6烯基但限于具有3-6个碳原子的不饱和烃基。在C 3-6烯基与杂原子连接 的情况下，与杂原子连接的碳原子优选是饱和的。这例如是被羟基取代的C3-6烯基的情况， 其中羟基优选不在双键碳原子上。
[0027] 作为基团或基团的一部分的术语"C2-6炔基"定义为具有饱和碳-碳键和至少一个 三键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2_ 丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔 基、2-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。优选具有一个三键的C 2-6炔基。其中有兴趣的 C2-6炔基为C2-4炔基。术语"C3-6炔基"为例如C 2-6炔基但限于具有至少一个三键和3-6个碳原 子的不饱和烃基。在C3- 6炔基与杂原子连接的情况下，与杂原子连接的碳原子优选是饱和 的。这例如是被羟基取代的C3-6炔基的情况，其中羟基优选不在三键碳原子上。
[0028] 前文中使用的术语（=0)是指与碳原子连接的羰基部分、与硫原子连接的亚砜部 分和当两个所述术语与硫原子连接时的磺酰基部分。
[0029] 术语羧基或羟基羰基是指一 C00H基团。
[0030] 术语"卤基"是氟、氯、溴或碘的统称。
[0031] 作为基团或基团的一部分例如在多卤代(^6烷氧基中的术语"多卤代&-6烷基"定 义为一-或多卤代&- 6烷基，尤其被高达1、2、3、4、5、6或更多个卤原子取代的(^6烷基，例如 具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选为三氟甲 基。还包括全氟Cl-6烷基，它们是Cl-6烷基，其中所有氢原子均被氟原子置换，例如五氟乙基。 在大于1个的卤原子与多卤代Ci-6烷基的定义中的烷基连接的情况下，卤原子可相同或不 同。
[0032] 在Het定义中所述的任何杂环表示包含任何异构体，例如_二唑可以是1，2,4-P§ 二唑、1，3，4-_二唑或1，2，3-_二唑;对于噻二唑也同样，它们可以为1，2，4_噻二唑、1，3， 4-噻二唑或1，2,3-噻二唑;类似的，吡咯可以为1H-吡咯或2H-吡咯。Het基团可以为_唑基 或噻唑基，它们分别优选为1，3-_:,唑基或1，3-噻唑基。
[0033] 任何吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、尤其哌嗪基通过其氮原子与分子的其余 部分连接。任何被例如Ci-6烷基、Ch烷基羰基或羟基(^- 6烷基取代的哌嗪基优选在氮上取 代，哌嗪不通过该氮(在许多情况下为4-氮)与分子的其余部分连接。
[0034] 在一个实施方案中，各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、丨_唑基或噻唑基。
[0035] 无论何时基团出现在式（I)化合物或本文中具体描述的任何亚组的定义中，所述 基团独立为以上式（I)化合物的定义中，或在下文中具体描述的更限制性定义中具体描述 的基团。
[0036] 还应指出，在用于定义的任何分子部分上的基团的位置可在这种部分的任何地 方，只要它是化学稳定的。例如吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶;戊基包括1-戊基、2-戊基 和3-戊基。
[0037]当任何变量(例如卤素、&-6烷基、芳基、Het等)在任何部分出现一次以上时，各定 义独立。本文中所述基团的任何限制性定义将适用于式（I)化合物的基团和本文中定义或 所述的任何亚组。从取代基引入环系统的线表示键可与任何合适的环原子连接。
[0038] 可用合适的酸例如无机酸，例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸;硫酸、半硫酸、硝酸、磷 酸等酸;或有机酸例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳 酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸便利地制 备本发明化合物可形成的药学上可接受的加成盐形式。可通过用适当碱处理，将所述酸加 成盐形式可逆的转化为游离碱形式。
[0039] 可通过用适当有机和无机碱处理，将含酸性质子的式（I)化合物转化为其药学上 可接受的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐;碱金属和碱土金属盐例如 锂、钠、钾、镁、钙盐等;有机碱的盐例如伯、仲和叔脂肪胺和芳胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异 丙胺、4个丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌 啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、苄星青霉素 G、N_甲基-D-葡 糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3_丙二醇、哈胺青霉素 G盐;和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等 的盐。可通过用酸处理，将盐形式可逆的转化为游离酸形式。
[0040] 术语"药学上可接受的溶剂合物"表示包括其立体异构体在内的式(I)化合物可形 成的水合物和溶剂加成形式。此类溶剂化物的实例是例如水合物;醇化物例如甲醇化物、乙 醇化物、异丙醇化物、正丙醇化物等。
[0041 ]其式（I)化合物中可含一个或多个手性中心，因此可存在立体化学异构体。其中特 别有兴趣的是那些立体化学纯的式（I)化合物。本文中使用的术语"立体化学异构体"定义 为式（I)化合物、其药学上可接受的加成盐以及其药学上可接受的溶剂合物的所有可能的 立体异构体。除另有说明外，化合物的化学名称表示式（I)、其药学上可接受的加成盐和药 学上可接受的溶剂合物的所有可能的立体化学异构体的混合物，所述混合物含具有式（I) 基本分子结构的所有非对映体和对映体及各单一异构体，这些单一异构体基本上不含其它 异构体，即含小于10%，优选小于5%，尤其小于2%，最优选小于1%的其它异构体。因此，当 将式（I)化合物描述为例如（E)时，这表示该化合物基本上不含（Z)异构体。尤其是，手性 (stereogenic)中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺 或反式构型。
[0042] 具有双键的化合物可在所述双键上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立体化学。 本领域技术人员熟知术语顺、反、R、S、E和Z。
[0043]某些式（I)化合物还可能存在其互变异构形式。此类形式尽管未在上式中明确表 示，但将包括在本发明范围内。
[0044]本发明还包括存在于本发明化合物中原子的任何同位素。例如，氢同位素包括氚 和気，碳同位素包括C-13和C-14。
[0045]无论何时在上文或下文中使用，术语"式(I)化合物"、"本发明化合物"、"本发明的 化合物"或任何同等术语和类似术语、术语"式（I)化合物亚组"、"本发明化合物亚组"、"本 发明的化合物亚组"或任何同等术语表示包括通式（I)化合物或通式（I)的亚组化合物和它 们的盐、溶剂合物及立体异构体。
[0046] 无论何时在前文或下文中提及各取代基可从定义目录中独立选择，例如R1和1?5(1的 取代基，将包括在化学上可能或在标准药学方法中产生可具有这种化学稳定性的分子的任 何可能的组合。
[0047] 本发明的一个实施方案涉及下式化合物、其药学上可接受的加成盐、药学上可接 受的溶剂合物和立体化学异构体
[0049] 其中父、1^、1?4、1?5、1?6、1?7、1? 8和1?9定义同上。
[0050] 在一个实施方案中，式（I)或（I-a)化合物中的沪为(^6烷基、C2-6烯基或炔基， 它们各自被氰基取代。在另一个实施方案中，式（I)或（Ι-a)化合物中的妒为(：2烷基、C2烯基 或(： 2炔基，它们各自被氰基取代；其中该氰基特别在碳原子上取代，该碳原子不与苯基连 接。在后一种情况中，R8可由-A-CN基团代表，其中A为-CH 2-CH2-、-CH=CH-或-C=C-。
[0051 ]在本文中具体描述了式（I)或（I -a)化合物的特定亚组或式（I)或（I -a)化合物的 任何亚组，其中
[0052] (a) R9 为-CH2-CH2-CN 或-CH=CH-CN;或其中（b) R9 为-CH=CH-CN。
[0053]其中尤其有兴趣的是本文中定义的那些式（I)化合物或其任何亚组，其中R9为-CH =CH-，它被与R9的定义有关的上述任何C2-6烯基取代基取代，或其中R 9尤其为-CH=CH-CN， 其中在-CH = CH-部分上的取代基处于E-构型（即所谓的' E 异构体）。其中尤其有兴趣的 是本文中定义的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R9为(E)-CH=CH-CN。
[0054] 本发明实施方案是那些式（I)化合物或式（I)化合物的任何亚组，其中R1为氢。
[0055] 本发明的进一步实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
[0056] (a)R2、R3、R7和R 8独立为氢;羟基過基;&-6烷基;C3-7环烷基;&- 6烷氧基;羧基;Cu 烷氧基羰基;氰基；硝基；氨基；一-或二（Ci-6烷基）氨基；多卤代Ci-6烷基；多卤代Ci-6烷氧 基;-C(=0)R 10;
[0057] (b) R2、R3、R7和R8独立为氢；羟基；卤基；Ch烷基；Ch烷氧基；羧基;Ch烷氧基羰 基;氰基;硝基;氨基;一-或二(烷基)氨基;多卤代烷基;-C( = 0)R1();
[0058] (c) R2、R3、R7和R8独立为氢;羟基^基;Ci- 6烷基;Ci-6烷氧基;氰基;氨基；一-或二 (烷基)氨基;多卤代烷基；
[0059] (d) R2、R3、R7和R8独立为氢過素;6烷基;氰基；
[0060] (e)R2和R3为氢，R7和R8独立为氢；卤基;氰基。
[0061]本发明实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中 [0062] (a)R4和R9独立为卤基;羧基;6烷氧基羰基;氰基;_C( =0)R1Q; Het; -Y-Het;任选 被氰基、-c ( = 0) _R1()、He t取代的Ci-6烷基;任选被氰基、-c ( = 0) -R1()、He t取代的C2-6烯基;其 中各Het尤其独立选自噻吩基、呋喃基、囉唑基、噻唑基，它们任选被卤基、Cm烷基、氰基取 代;或
[0063] (b) R4和R9独立为氰基;-C ( = 0) R1Q; He t;任选被氰基-C (= 0) -R1Q、He t取代的6烧 基;任选被氰基、-C(=0)-R1()、Het取代的C2-6烯基;其中各Het尤其独立为噻吩基或呋喃基， 各自任选被氰基、-C ( = 0) -R1Q取代;或
[0064] (c)R4和R9独立为氰基;被氰基取代的烷基;被氰基取代的C2- 6烯基;或 [0065] (d)R4为氰基;R9为被氰基取代的C 2-6烯基。
[0066] 本发明实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
[0067] (a) R5为两者均被氰基、氨基羰基、一-和二(Ch烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基，或 被一个或两个6烷氧基取代的C 2-6烯基或C2-6炔基;Het; -C( =0)NR5aR5b ;-CH(OR5c:)R5d;其中
[0068] 1^为&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7环烷基;或被以下基团取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、被 烷基或羟基烷基任选取代的哌嗪基;或R5a为被1或2个&-6烷氧基取代的烷基；
[0069] R5b为氢或Ci-6烷基;或
[0070] R5lPR5bW及它们取代的氮原子结合在一起形成任选被氨基羰基或羟基取代的哌 啶基;任选被烷基或羟基烷基取代的哌嗪基；
[0071] R5c 为氢；
[0072] 心为&―6烷基、C2-6烯基、芳基、啦啶基或噻唑基;或其中
[0073 ] (b) R5为被氰基、氨基羰基、一-和二(烷基)氨基羰基、芳基或1或2个&-6烷氧基 取代的C2-6烯基;或被吡啶基或1或2个&-6烷氧基取代的C 2-6炔基:或R5为-C( =0)NR5aR5b; -CH (OR5c)R5d;其中
[0074] 1^为&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7环烷基;或被以下基团取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、被 烷基或羟基烷基任选取代的哌嗪基;或R5a为被1或2个&-6烷氧基取代的烷基；
[0075] R5b为氢或烷基;或
[0076] R5lPR5bW及它们取代的氮原子结合在一起形成任选被氨基羰基或羟基取代的哌 啶基;4-&- 6烷基-哌嗪基;或4_(羟基烷基)_哌嗪基；
[0077] R5c 为氢；
[0078]尺^为&―6烷基、C2-6烯基或噻唑基。
[0079] 本发明实施方案是那些式（I)化合物或式（I)化合物的任何亚组，其中R6为甲氧基 甲基。
[0080] 本发明实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中各R1Q独立为 烷基、氨基、一-或二(烷基)氨基。
[0081] 本发明实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
[0082] (aWS-NRi'-OiS
[0083] (b)X为-NR1-;或
[0084] (。)父为-叫&-6烷基)-;或
[0085] ((1)乂为-順-;或
[0086] (e)X为-NH-或-0-。
[0087] 本发明实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中各r为2。
[0088] 本发明实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
[0089] (a)各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、曙:唑基、异卩恶唑基、咪唑基、吡唑基、噻 唑基、噻二唑基、二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；它们各自可任选被1或2个取 代基取代，各取代基独立选自烷基、齒基、羟基、氰基、烷氧基、被齒基、羟基或被氰基 取代的C 2-6烯基；
[0090] (b)各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗯唑基、噻唑基;它们各自可任选被Ci-6 烷基、齒基取代；
[0091] (c)各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、囉唑基、噻唑基;或
[0092] (d)各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基。
[0093] 本发明实施方案是那些式(I)化合物或式（I)化合物的任何亚组，其中各芳基独立 为苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立选自上述那些或尤其选自：
[0094] (a)卤基、羟基、&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基6烷基、氨基6烷基、一或二 (Ci-6烷基)氨基Ci-6烷基、Ci-6烷基羰基、C3-7环烷基、Ci-6烷氧基、苯基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基 羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、氰基、硝基、多卤代(^- 6烷基、多卤代(^-6烷氧基、氨基羰 基、苯基、Het或-Y-Het;或
[0095] ( b )卤基、羟基、烷基、羟基烷基、氨基烷基、一或二(烷基)氨基烷 基、CP6烷氧基、苯基CP6烷氧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、氰基、多卤代&-6烷基、氨 基幾基；
[0096] ( C )卤基、羟基、Ci-6烷基、羟基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷基磺酰基、 氰基、硝基、三氟甲基；
[0097] ( d )卤基、羟基、&-6烷基、&-6烷氧基、&-6烷基磺酰基、氰基、硝基、三氟甲基。
[0098]式（I)或（I-a)化合物的特定亚组是那些化合物，其中适用以下一项、几项或所有 限制：
[0099] (a)R1 为氢；
[0100] (b-1) R2、R3、R7和R8独立为氢；卤基;6烷基;氰基;或
[0101 ] (b-2)R2和R3为氢，R6和R 7独立为氢過基;氰基；
[0102] (c-1 )R4和R9独立为氰基;被氰基取代的烷基;被氰基取代的C2- 6烯基;或
[0103] (C-2)R4为氰基;R9为被氰基取代的C2-6烯基；
[0104] (d-l)X 为-NR1-、-·}-;或（d-2)X 为-NH-;
[0105] (e-1 )R5为两者均被氰基、氨基羰基、一-和二(Ch烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基， 或1或2个&- 6烷氧基取代的C2-6烯基或C2-6炔基:Het; -C( =0)NR5aR5b; -CH(OR5c:)R5d;其中
[0106] 1^为&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7环烷基;或被以下基团取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、任 选被烷基或羟基烷基取代的哌嗪基;或R 5a为被1或2个&-6烷氧基取代的烷基；
[0107] R5b为氢或&-6烷基;或
[0108] R5lPR5bW及它们取代的氮原子结合在一起形成任选被氨基羰基或羟基取代的哌 啶基;任选被烷基或羟基烷基取代的哌嗪基；
[0109] R5c 为氢；
[0110] Κ5(%&-6烷基、C2-6烯基、芳基、吡啶基或噻唑基；
[0111] (e-2) R5为被氰基、氨基羰基、一-和二(Ch烷基)氨基羰基、芳基，或1或2个&-6烷 氧基取代的C 2-6烯基:或被吡啶基或一个或两个Cm烷氧基取代的C2-6炔基;或R 5为_C( =0) NR5aR5b;-CH(OR5c)R5d;其中
[0112] 1^为&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7环烷基;或被以下基团取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、任 选被烷基或羟基烷基取代的哌嗪基;或R 5a为被1或2个&-6烷氧基取代的烷基；
[0113] R5b为氢或Ci-6烷基;或
[0114] R5lPR5bW及它们取代的氮原子结合在一起形成任选被氨基羰基或羟基取代的哌 啶基;4-&- 6烷基-哌嗪基;或4_(羟基烷基)_哌嗪基；
[0115] R5。为氢；
[0116] 心为&―6烷基、C2-6烯基或噻唑基；
[0117] (f)各芳基独立为苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自
[0118] (f-1)卤基、羟基、烷基、羟基Ck烷基、氨基烷基、一或二(烷基)氨基 烷基、&-6烷基羰基、C3-7环烷基、&-6烷氧基、&-6烷氧基羰基、&-6烷基磺酰基、氰基、硝基、三 氟甲基、氨基羰基；
[0119] (f-2)卤基、羟基、Ci-6烷基、羟基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、一或二（Ch烷基）-氨基 &一6烷基、Ci-6烷氧基、苯基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基羰基、Ci-6烷基磺酰基、氰基、多卤代(^- 6烷 基、氣基幾基；
[0120] ( f-3 )齒基、羟基、Ci-6烷基、羟基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷基磺酰 基、氰基、硝基、三氟甲基；
[0121] ( f-4 )卤基、羟基、&-6烷基、&-6烷氧基、&-6烷基磺酰基、氰基、硝基、三氟甲基。
[0122] 可通过使其中W代表合适的离去基团例如卤素例如氯、溴或甲苯磺酰基、甲磺酰基 等基团的式(Π )中间体与式(III)中间体反应，制备式(I)化合物。
[0124] (II)与（III)的反应通常在合适的溶剂存在下进行。合适的溶剂是例如醇例如乙 醇、2-丙醇;偶极非质子溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基-乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮;醚例如四氢呋喃、1，4-二?恶烷、丙二醇单甲醚。可在酸性条件下进行反应，可通过 加入一定量的合适酸例如樟脑磺酸，或通过用酸溶剂例如溶于烷醇例如1-或2-丙醇的盐酸 得到该酸性条件。
[0125] 可按以下流程所示方法，通过使（IV-a)与(V-a)或使（IV-b)与(V-b)反应形成X键， 制备式(I)化合物。
[0127] 在该反应流程中，W代表合适的离去基团，该基团尤其同上所述。例如通过P0C13将 相应的羟基官能团转化为离去基团，也可原位引入(V-a)中的离去基团LX 1代表-NR1-、-0-、-S-。其中X1为NR1，优选在叔胺碱例如三乙胺的存在下进行以上反应。其中X 1代表0或S， 在碱例如1(20)3或叔丁醇钾(K0t-Bu)存在下进行以上反应。
[0128] 可通过Suzuki反应即在钯催化剂，尤其Pd(PPh3)4的存在下使6-卤代嘧啶衍生物 (VI)与杂环基硼酸Het-B(0H) 2或杂环基硼酸酯(尤其是烷基酯例如甲酯或乙酯）反应，制备 其中R5为He t基团的式(I)化合物，所述化合物由式(I -b)代表。
[0130] W1为卤基(例如I、Br或Cl)或拟卤基团（例如三氟甲磺酸酯基）。
[0131] 可在酰胺键形成反应中，通过使羧酸或其活性形式(VII)与胺(VIII)反应，制备其 中R5为-C (= 0) NR5aR5b的式(I)化合物，所述化合物由式(I -c)代表。
[0133] 可通过在偶合剂的存在下使原料反应，或通过将(VII)中的羧基转化为活化形式 例如酰卤例如酰氯或溴化物、羧酸叠氮化物、混合碳酸-羧酸酐(例如通过与氯甲酸异丁酯 反应）、活性酯（对-硝基苯基酯、五氯-苯基酯、N-羟基琥?自酰亚胺酯（succinic imido ester))，进行酰胺键形成反应。也可使胺(VIII)与羧酸低级烷基酯，尤其甲酯或乙酯反应。 偶合剂的实例包括碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺，或水溶性碳二亚胺例 如N-乙基-N'-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)或羰基二咪唑。可通过加入合适的催化剂， 例如在碳二亚胺方法中，通过加入1-羟基苯并三唑或4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)加强这些 方法中的某些方法。
[0134] 优选在惰性溶剂例如卤代烃例如二氯甲烷、氯仿;偶极非质子溶剂例如乙腈、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺;醚例如四氢呋喃中，进行酰胺键形成反应。在许多情况下，在合适 的碱例如叔胺例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或4-DMAP的 存在下进行偶合反应。
[0135] 可通过还原性胺化反应，以醛(IX)和胺(XI)为原料制备其中R5为-〇12_冊5(3俨的式 (I)化合物，所述化合物由式(I-d)代表。可在贵金属催化剂例如Pt或Pd的存在下，用氢或氰 基硼氢化物进行还原胺化。也可通过N-烷基化反应，以中间体(X)和胺(XI)为原料制备这些 化合物，其中W同上所述，且尤其为氯或溴。
[0137]可通过使式(XII)嘧啶醛与有机金属化合物(M_R5d)反应，制备式（I-f)化合物，该 化合物为其中R5为_CH( 0R5c:) R5d的式(I)化合物。可将由此得到的式(I-e)化合物转化为相应 的式（I-f)化合物，该化合物为其中R 5°不为氢的相应化合物。可通过醚形成反应例如与W1-R5%式剂进行〇-烷基化反应，将俨基团引入，其中W 1为离去基团例如齒基，尤其是氯、溴或碘， 或硫酸酯基或叠氮基。M-R5d中的Μ是金属例如碱金属，尤其是Li、Na或Κ，或镁衍生物例如格 氏试剂(M-R 5为卤素-Mg-R5)。这些反应通常在反应惰性溶剂例如醚（四氢呋喃、乙醚、二)_ 烷)或卤代烃(CH 2C12、CHC13)中进行。
[0139] 可通过使上述中间体(VI)与有机金属或有机硼稀(organoboric alkene)或炔衍 生物Rk-M1反应，制备式(I-g)化合物，该化合物为其中R5为R5e的式(I)化合物，后者被C 2-6稀 基或C2-6炔基取代。当M1代表硼酸(boronic acid)或硼酸酯时，该反应为Suzuki型反应。当M1 为三烷基锡烷，尤其是三丁基锡烷时，该反应为Stille反应。可使用的另一类型反应是Heck 反应，其中在钯催化剂的存在下使烯与(VI)反应。其它可使用的杂芳基卤化物的Pd-催化交 叉偶联是Kumada偶联、Hiyama偶联和Sonogashira偶联。
[0141] 一些中间体和原料是已知化合物，可能有市售或可按已知技术方法制备。
[0142]可通过在合适的溶剂例如四氢呋喃中，通常在合适的碱例如Na2C03的存在下，使其 中各W定义同上文的式(XIII)中间体与式(XIV)中间体反应，制备式（II)中间体。在以下流 程中，X1代表-NR 1-、"-或-s-。
[0144] 可如下制备中间体(V-a)和(V-b):
[0146] 使嘧啶衍生物(XV)例如2，4_二氯嘧啶与苯胺衍生物(XVI)反应，得到(V-a)，或按 类似方法，使嘧啶衍生物(XVII)与(XVI)反应，得到(V-b)。优选将(XVI)中的X 1基团保护，例 如如果X1为胺，用乙酰基、丁氧基羰基或苄基保护，或如果X1为0,用甲基、苄基或t-Bu基团保 护。和(XVI)反应后，将保护基除去，得到(V-b)。在反应惰性溶剂中，通常在碱的存在下，使 (XV)或(XVII)与(XVI)反应。
[0147] 可按以下流程制备其中X为NH的式(VI)中间体，在下文中由（VI-a)代表：
[0149] 在第一步中，使芳基胍(XVIII)与乙酰基乙酸（XIX)例如4-甲氧基乙酰基乙酸缩 合。将由此得到的羟基嘧啶(XX)用卤化剂例如P0C13转化为相应的卤代嘧啶(XXI)。将卤基 用苯胺衍生物(XXII)取代，得到嘧啶衍生物(XXIII)。将后者卤化，得到中间体(VI)。可用氯 化碘（IC1)将(XXIII)卤化，在该情况中，（vi-a)中的W 1为碘。可通过使(vi-a)或其前体之一 烷基化或酰化得到式(VI)中间体，其中X为非NH的NR1。使(XXI)与苯胺(XXII)的酚或巯基类 似物反应，得到中间体(VI -a)的类似物，其中X为0或S。
[0150] 可在催化剂例如Pd催化剂例如PdCl2(PPh3)2(即二(三苯基膦)氯化钯（II))的存在 下，在碱的存在下，在醇中，用一氧化碳将中间体(VI-a)转化为相应的羧酸酯（XXIV)。将 (XXIV)碱水解，得到酸(VI I-a)。
[0152]可在合适的溶剂例如乙酸的存在下，通过与合适的卤基-引入剂例如N-氯代琥珀 酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺反应，将其中R2、R3、R7或R8为氢的式（I)化合物转化为其中R 2、 R3、R7或R8为卤基的式(I)化合物。可通过与合适的碱例如氢氧化钠或甲醇钠反应，将其中R 1 代表烷氧基羰基的式(I)化合物转化为其中R1代表氢的式(I)化合物。当R1为叔丁氧基羰 基时，可通过用三氟乙酸处理，制备其中R 1为氢的相应化合物。
[0153]某些本发明式（I)化合物和某些中间体可含不对称碳原子。可用已知技术方法得 到所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体。例如，可通过物理方法例如选择性结晶 或色谱技术例如逆流分配、液相色谱等方法将非对映异构体分离。可通过先将所述外消旋 混合物用合适的拆分试剂例如手性酸转化为非对映体盐或化合物的混合物;然后通过例如 选择性结晶或色谱技术例如液相色谱等方法将非对映体盐或化合物的所述混合物物理分 离;最后将所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体，从外消旋混合物得到对 映体。也可由适当中间体和原料的纯立体化学异构体得到纯立体化学异构体，条件是涉及 的反应立体有择性发生。将式(I)化合物和中间体的对映体分离的备选方法涉及液相色谱， 尤其使用手性固定相的液相色谱。
[0154] 一些中间体和原料是已知化合物，可能有市售或可按已知技术方法制备。
[0155] 式(I)化合物显示抗逆转录病毒性质(抑制逆转录酶性质），尤其抗HIV的性质，HIV 是人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV病毒优先感染人T-4细胞，并摧毁它们或 改变它们的正常功能，尤其改变免疫系统的协调性。结果，被感染患者具有长期减少的T-4 细胞数目，此外，这些细胞表现还不正常。因此，该免疫防御系统不能抗感染和抗肿瘤，因此 被HIV感染的患者通常死于机会感染例如肺炎或癌症。与HIV感染有关的其它病症包括血小 板减少症、卡波西肉瘤和特征在于进行性脱髓鞘的中枢神经系统感染，导致痴呆和症状例 如进行性构音障碍、运动失调和定向力障碍。HIV感染还与外周神经病、进行性泛化淋巴结 病(PGL)和AIDS相关综合征(ARC)有关。
[0156] 本发明化合物还显示抗耐药和多药抗性HIV株，尤其多药抗性HIV株的活性，更尤 其是本发明化合物显示抗HIV株的活性，这些HIV株已获得对一种或多种已知技术非核苷逆 转录酶抑制剂，尤其已批准用于治疗的那些例如依法韦仑、地位韦啶和柰韦拉平的抗性。
[0157] 由于它们抗逆转录病毒的性质，尤其抗HIV性质，式(I)化合物、其药学上可接受的 加成盐和立体异构体可用于治疗被HIV感染的个体和预防这些感染。还发现本发明化合物 可用于治疗被病毒感染的温血动物，这些病毒的生存通过逆转录酶介导或取决于逆转录 酶。可用本发明化合物预防或治疗的病症，尤其与HIV和其它病原性逆转录病毒有关的病症 包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进行性泛化淋巴结病(PGL)和由逆转录病毒造成的慢性 中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
[0158] 因此，本发明化合物或其任何亚组可作为抗上述病症的药物使用。作为药物的所 述用途或治疗方法包括给予HIV感染的患者有效抵抗与HIV有关的病症和其它病原性逆转 录病毒，尤其HIV-1的量。尤其是，式（I)化合物可在治疗或预防HIV感染的药物的制备中使 用。
[0159] 在再一方面，本发明提供治疗遭受病毒感染，尤其HIV感染的包括人在内的温血动 物的方法，或提供预防包括人在内的温血动物遭受病毒感染，尤其HIV感染的方法。所述方 法包括给予，优选经口给予包括人在内的温血动物有效量的式（I)化合物、其药学上可接受 的加成盐、其药学上可接受的溶剂合物或其可能的立体异构体。
[0160] 本发明还提供治疗病毒感染的组合物，该组合物包含治疗有效量的式（I)化合物 和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0161] 可将本发明化合物或其任何亚组配制为用于给药目的的各种药物形式。作为合适 的组合物可引用的是用于全身给药的通常使用的所有组合物。为制备本发明药用组合物， 将有效量的作为活性成分的具体化合物，任选加成盐形式与药学上可接受的载体按紧密混 合物的形式组合，载体可采取各种形式，取决于给药所需要的制剂形式。这些药用组合物期 望为适合尤其口服、直肠、经皮或肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备口服剂型组合 物时，可使用任何常用药物介质，例如在口服液体制剂例如混悬液、糖浆、酏剂、乳液和溶液 的情况下，可使用水、二醇、油、醇等;或固体载体例如在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下 可使用淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给予，故片剂和 胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下，显然使用固体药物载体。在肠胃外组 合物中，载体通常含无菌水，至少大部分无菌水，尽管也可含其它成分例如来助溶。例如，可 制备注射液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备 注射混悬液，在该情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括在临用前可转化为液 体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选含渗透促进剂和/或合 适的湿润剂，任选与任何性质的较小比例的合适的添加剂组合，这些添加剂不会导致皮肤 显著有害作用。所述添加剂可促进给予皮肤药物和/或有助于制备需要的组合物。可按各种 方式例如透皮贴剂、定点制剂(spot-on)、软膏剂给予这些组合物。
[0162] 也可利用本领域中使用的通过该方式给药的方法和制剂，通过吸入或吹入给予本 发明化合物。因此一般而言，可按溶液、混悬液或干粉形式将本发明化合物给予肺。开发的 通过口或鼻吸入或吹入递送溶液、混悬液或干粉的任何系统适合给予本发明化合物。
[0163] 尤其最好，将前述药用组合物配制为便于给药和剂量均匀的单位剂型。本文中使 用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理分离单位，各单位含计算产生需要的疗效的预 定量的活性成分和组合应用的需要的药物载体。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或 包衣片）、胶囊剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其分隔的多个 单位。
[0164] 治疗HIV-感染的技术人员可通过本文中提供的试验结果确定有效日剂量。一般而 言，考虑有效日剂量为〇 .〇lmg/kg-50mg/kg体重，更优选0· lmg/kg-10mg/kg体重。可在全天 内合适的时间间隔，适合按2、3、4个或更多分剂量给予需要的剂量。可将所述分剂量配制为 单位剂型，例如每单位剂型含1 -1 〇〇〇mg，尤其5-200mg活性成分。
[0165] 如本领域技术人员熟知的那样，给药的确切剂量和频次取决于具体使用的式（I) 化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重和一般生理状况 和该个体可能使用的其它药物。另外，根据所治疗的患者的反应和/或根据开具本发明化合 物处方的医师的评价，可降低或增加所述有效日剂量也是显而易见的。因此，上文中所述有 效日剂量范围仅为指导原则，无意将本发明的范围或用途限制至任何程度。
[0166] 本发明式（I)化合物可单独使用，或与其它治疗药物例如治疗病毒感染的抗病毒 药物、抗生素、免疫调节剂或疫苗联用。也可单独用它们或与其它预防药物联用，以预防病 毒感染。本发明化合物可在长时间用于防止个体被病毒感染的疫苗和方法。所述化合物可 按在疫苗中与逆转录酶抑制剂的常规使用一致的方式，单独或与其它本发明化合物一起或 与其它抗病毒药物一起用于此类疫苗中。因此，本发明化合物可与通常用于疫苗的药学上 可接受的助剂组合，按长期防止个体被HIV感染的预防有效量给予。
[0167] -种或多种其它抗逆转录病毒化合物和式（I)化合物的组合也可作为药物使用。 因此，本发明还涉及产品，该产品含(a)式（I)化合物，和(b)-种或多种其它抗逆转录病毒 化合物，该产品作为组合制剂同时、分别或序贯用于抗HIV治疗。不同药物与药学上可接受 的载体一起可组合在单一制剂中。所述其它抗逆转录病毒化合物可以是任何已知的抗逆转 录病毒化合物，例如苏拉明（suramine)、喷他脒、胸腺喷丁、栗精胺、右旋糖苷(右旋糖苷硫 酸酯）、膦甲酸钠(膦甲酸三钠）；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)例如齐多夫定(AZT)、去羟肌 苷（ddl)、扎西他滨（ddC)、拉米夫定（3TC)、司他夫定（d4T)、恩曲他滨（FTC)、阿巴卡韦 (八8〇、氨多索韦（3111(1(?〇￥化）（0厶?0)、艾夫他滨（61￥11(^七31^116)以01-126,443)^￥父754 ((-)-(101'〇、福齐夫定替酯$21')、叠氮膦、皿?-990003、即-1461、]\0￥-210、以(^￥化(？51-5004)、UC-781等;非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI s)例如地位韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、柰 韦拉平（NVP)、dapivirine(TMC 120)、伊他韦恩（etravirine) (TMC125)、rilpivirine (丁1?：278)、0?(：-082、（ + )-红厚壳属植物提取物、811^-355等；核苷酸逆转录酶抑制剂 (NtRTIs)例如替诺福韦（（R)-PMPA)和富马酸替诺福韦酯（TDF)等；竞争核苷酸逆转录酶抑 制剂(NcRT I s)例如NcRT I -1等;反式激活蛋白抑制剂例如TAT-抑制剂，例如R0-5-3 33 5、BI -201等;REV抑制剂；蛋白酶抑制剂例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦（SQV)、洛匹那韦(ABT-378 或LPV)、茚地那韦（IDV)、氨普柰韦（VX-478)、TMC126、柰非那韦(AG-1343)、阿扎那韦（BMS 232,632)、地瑞那韦〇]\014)、福沙那韦（6财33908或￥父-175)、13代〇3仙￥化（6￥-640385、￥父-385)、P-1946、PL-337、PL-100、替拉那韦（PNU-140690)、AG-1859、AG-1776、R〇-0334649 等； 进入抑制剂，它们包括融合抑制剂(例如恩夫韦地(T-20 ))、附着抑制剂和共同受体抑制剂， 后者包括CCR5拮抗剂（例如ancriviroc、CCR5mAb004、马拉维若(maraviroc) (UK-427，857)、 PRO-140、TAK-220、TAK-652、vicriviroc(SCH-D、SCH-417，690))和CXR4拮抗剂（例如AMD-070、1(冊-27315)，进入抑制剂的实例是？1?0-542、了似-355、815-488,043、81〇〇1^1(16/〇??^? 21399、hM?)l、nonakine、VGV-l ;成熟抑制剂例如是PA-457;病毒整合酶的抑制剂例如帕潘 立酮(MK-0518)、elvitegravir(JTK-303、GS-9137)、BMS-538，158;核酶；免疫调节剂；单克 隆抗体;基因疗法;疫苗;s iRNAs;反义RNAs;杀微生物剂;锌指(z inc-f inger)抑制剂。
[0168] 这些联合药物可提供协同作用，从而可防止、基本上减少或完全消除病毒传染性 及其相关症状。
[0169] 也可将本发明化合物与以下药物联合给予:免疫调节剂(例如溴匹利明、抗人α干 扰素抗体、IL-2、蛋氨酸脑啡肽、α-干扰素和纳曲酮）、抗生素(例如依西酸喷他脒）、细胞因 子(例如Th2);细胞因子调节剂、趋化因子或趋化因子的调节剂、趋化因子受体(例如CCR5、 CXCR4)、趋化因子受体调节剂或激素(例如生长激素），以缓解、抵抗或消除HIV感染及其症 状。可同时、序贯或彼此独立地给予这种不同制剂的联合药物疗法。或者，可给予这种联合 药物的单一制剂，从而使该制剂中的活性成分同时或分别释放。
[0170] 也可在给予个体药物后，将本发明化合物与代谢调节剂联合给予。这些调节剂包 括干扰细胞色素例如细胞色素 P450的化合物。已知存在细胞色素 P450的几种同工酶，其中 一种是细胞色素 P4503A4。利托那韦是通过细胞色素 P450代谢的调节剂的实例。可同时、序 贯或彼此独立地给予这种不同制剂的联合药物疗法。或者，可给予这种联合药物的单一制 剂，从而使该制剂中的活性成分同时或分别释放。可按与本发明化合物相同或不同比例给 予这种调节剂。优选，这种调节剂相对于本发明化合物的重量比（调节剂:本发明化合物)为 1:1或更低，更优选该比例为1:3或更低，合适的比例为1:10或更低，更合适的比例为1:30或 更低。
[0171] 尽管本发明集中在本发明化合物预防或治疗HIV感染的用途上，但本发明化合物 也可作为其它依赖逆转录酶增殖的病毒的抑制剂使用。
[0172] 以下实施例用于举例说明本发明，无意限制其范围。
[0173] 实施例1
[0175] 在100°C下，将4-氰基苯胺(0.420mol)在2-甲氧基乙基醚(250ml)中的混合物搅拌 30分钟。然后在45分钟期间，分批加入氨腈(0.630mol)在水(30ml)中的混合物。在100°C下 搅拌24小时后，再次加入氨腈(0.210mol)。然后将混合物在10(TC下再搅拌48小时，然后蒸 发至干。使残留物在丙酮中结晶，得到70.5g A(85 %收率，熔点：225°C)。
[0177]向在实施例1中制备的中间体A( 0.0102mo 1)的乙醇(25ml)溶液中依次加入乙醇钠 (21%)(0.0153111〇1，1.5当量）、4-甲氧基乙酰基乙酸甲酯（0.0102111〇1，1当量）。将得到的混 合物搅拌，回流6小时，然后冷却至室温。加入水，将混合物用乙酸酸化(直至pH=6)。将得到 的沉淀过滤，得到1.5g中间体B(57 %收率）。
[0178] 将B(0.0056mol)和磷酰氯（10ml)的混合物搅拌，回流30分钟。冷却后，将磷酰氯蒸 发。加入水和10 % Κ2ω3，将混合物用CH2C12萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，将溶剂蒸发， 得到1.51g C(97%收率）。
[0179] 将中间体 c(0.00182mol)和 3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-丙烯腈(0.00182111〇1)的 混合物在熔化温度下加热5分钟，然后倾入水和10 %K2C03的混合物中。将得到的混合物用 CH2C12萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，将溶剂蒸发。残留物经硅胶柱层析(35-70μπι;洗脱 液:CH 2C12/甲醇97: 3)纯化。将纯流分收集，将溶剂蒸发，得到0.34g中间体D (46 %收率，熔 点:115。〇。
[0181 ] 向中间体D (15 · 3g，37 · 2mmo 1)的甲醇（500ml)和水（75ml)溶液中加入CaC03 (44.7mmol，1.2当量），然后滴加氯化碘(74.5mmol，2当量）。将得到的混合物在室温下搅拌 72小时。加入饱和Na 2S2〇3水溶液，将混合物搅拌30分钟。将甲醇蒸发，将得到的混合物用乙 酸乙酯萃取。合并的有机层经MgS0 4干燥，过滤。将溶剂蒸发，将得到的混合物E用于下一步 反应，无需纯化(20.6g，100 %收率）。
[0183] 向中间体E (0.25g，0.47mmo 1)的5:1的1，2-二甲氧基乙烷/甲醇混合物溶液（18ml) 中依次加入4-甲氧基-3-吡啶基硼酸（1.4mmol，3当量）、四（三苯基膦)合钯(0)(Pd(PPh 3)4) (0.094mmo 1，0.2当量)和2NK2C03溶液(2.4mmo 1，5当量）。将得到的混合物搅拌，回流过夜。加 入ιο%κ2ω3溶液，将混合物经硅藻土垫过滤，用ch 2ci2洗涤。残留物经ch2ci2/四氢呋喃萃 取。合并的有机层经MgS0 4干燥，过滤。将溶剂蒸发，得到的混合物经柱层析（5μπι，洗脱液： CH2C12/ 甲醇/ΝΗ40Η 99:1:0.1-95:5:0.5)纯化，得到0 · 151 g化合物 1 (62 % 收率，熔点 120 〇C)o
[0184] 在该表和以下表中，-[-标记的键代表将基团与分子的其余部分连接的键。Me和Et 分别是指甲基和乙基。
[0185] 藍

[0191] 向中间体E(14g，0.026mOl)的乙醇（100ml)溶液中加入二（三苯基膦）合氯化钯 (11)(?沉1 2(??113)2)(0.00522111〇1，0.2当量）和三乙胺（0.0112111〇1，4.3当量）。在25巴压力一 氧化碳下，将整个混合物在110 °C下加热48小时。然后使得到的混合物经硅藻土垫过滤，用 四氢呋喃冲洗。溶剂蒸发后，得到的混合物经柱层析(20_45μπι，洗脱液:CH 2C12/甲醇99:1)纯 化，得到10.65g中间体F(85 %收率，恪点：156 °C)。
[0192] 向？(5.48,0.0112!11〇1)的四氢呋喃/!120混合物溶液（501111/151111)中加入1^0!1-水 合物(0.0559mol，5当量）。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将四氢呋喃蒸发，加入 水，将混合物用3N HC1溶液酸化至pH 1。然后将沉淀过滤，真空干燥，得到4.55g中间体G (89%收率，恪点：220°C)，在下一步中使用，无需进一步纯化。
[0193] 向中间体G(0.15g，0.33mmol)的1:1的四氢呋喃/CH2C12混合物溶液(5ml)中依次加 入2_(氨基甲基)吡啶(0.5mmol，1.5当量）、1_羟基苯并三唑(0.5mmol，1.5当量）、1-(3_二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐化001)(0.5臟〇1，1.5当量)和三乙胺(0.5臟〇1，1.5当 量）。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将10%K2⑶3溶液加入混合物，将残留物用CH 2C12 萃取。合并的有机层经MgS04干燥，过滤。将溶剂蒸发，使得到的混合物(0.345g)在异丙醇中 结晶，得到0.087 8化合物20(48%收率）。
[0194]整



[0199]按照与实施例1中所述相同方法制备中间体Η和I。按照与实施例2中所述方法制备 化合物31和32:

[0204]按照相同方法，但以下式化合物为原料
[0206] 制备表4化合物。按照类似于实施例1中所述那些方法制备上式J原料，但在C转化 为D的过程中用相应的酚代替苯胺衍生物。
[0207] ^4

[0212] 在30巴压力的一氧化碳下，在100°C下，将中间体E(0.00372mol)、乙酸钯 (0.000746111〇1，0.2当量）、甲酸钠(0.0111111〇1，3当量)和一些]\%504在501111二甲基甲酰胺中 的混合物搅拌过夜。将混合物倾入水中。将沉淀滤出，干燥。粗产物经硅胶层析（洗脱液： CH2C12/甲醇/冊4〇11:99/1/0.1;15-4(^1〇纯化。将纯流分收集，将溶剂蒸发。收率 :0.41(^ (25%)中间体匕 [0213]方法 A
[0214] 在氮气氛下，在-78°C下，向中间体L(0.0008mol)在15ml四氢呋喃中的混合物中加 入甲基氯化镁(0. 〇〇279mol，3.5当量）。将混合物在-78°C下搅拌2小时，然后在室温下搅拌 过夜。将反应混合物倾入10 % NH4C1，然后用CH2C12萃取。有机层经MgS〇4干燥，过滤，将溶剂 蒸发。粗产物经硅胶层析(洗脱液:CH 2C12/甲醇/NH40H:从99:1:0.1到95:5:0.5)纯化。将纯 流分收集，将溶剂蒸发。得到:. 〇45g(12 %，213 °C)化合物37。
[0215] 方法 B
[0216] 在-78°C下，在氮气氛下，将正丁基锂（1.141111，3.5当量)滴加到噻唑（0.00159111〇1， 3.5当量）的10m 1四氢呋喃溶液中。将该混合物在-78 °C下搅拌1小时。然后滴加中间体L的 5ml四氢呋喃溶液，将混合物在-78°C下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物 倾入10 % NH4C1，用CH2C12/四氢呋喃/甲醇的混合物萃取。有机层经MgS〇4干燥，过滤，将溶剂 蒸发。粗产物经硅胶层析(洗脱液:CH2C12/甲醇/NH4〇H:从98:2:0.2到92:8:0.8)纯化。将纯 流分收集，将溶剂蒸发。得到:. 〇73g( 30 %，134°C)化合物38。
[0224] 向按实施例1中所述制备的E (0.5g，0.93mmo 1)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中依次 加入三丁基-(1-乙氧基乙烯基）_锡烷（1.86mmol，2当量）和PdCl 2(PPh3)2(0.19mmol，0.2当 量）。将得到的混合物在11 〇 °C下搅拌过夜。加入KF水溶液，将混合物搅拌15分钟，然后经硅 藻土垫过滤，用CH2C12洗涤。将残留物用CH 2C12萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后经MgS〇4 干燥，过滤。将溶剂蒸发，得到的混合物经柱层析（Kromasil 5μηι 250 X 30μηι，洗脱液： CH2C12/甲醇98:2)纯化，得到0 · 089g纯产物46 (20 %收率，恪点：102 °C)。
[0225] 方法 B:
[0227] 向E (0.27g，0.52mmol)的5:1的甲醚/甲醇混合物溶液（19ml)中依次加入(E) -3-甲 氧基丙稀硼酸（1 · 5mmol，3当量）、Pd(PPh3)4(0 · llmmol，0 · 2当量）和2N K2C〇3(2.5mmol，5当 量）。将得到的混合物搅拌回流过夜。加入10%K2C03溶液，混合物经硅藻土垫过滤，用CH 2C12 洗涤。将残留物用CH2C12/四氢呋喃萃取。合并的有机层经MgS04干燥，过滤。将溶剂蒸发，得 到的混合物经柱层析（ΙΟμπι，洗脱液:CH 2C12/甲醇99:1)纯化，得到0.079g纯产物39 (33 %收 率)。
[0228] 方法 C:
[0230]向E(lg，1 .9mmol)的二甲基甲酰胺（30ml)溶液中依次加入3-乙炔基吡啶 (5 · 7mmol，3 当量）、PdCl2(PPh3)2(0 · 19mmol，0.1当量）、〇111(3· 8 mmol，2当量）和三乙胺 (5.7_〇1，3当量）。将得到的混合物搅拌，回流过夜。加入10 %K2C03溶液，混合物经硅藻土垫 过滤，用CH2C1 2洗涤。将残留物用CH2C12/四氢呋喃萃取。合并的有机层经MgS〇4干燥，过滤。将 溶剂蒸发，得到的混合物经柱层析（1(^，洗脱液:〇12(：12/甲醇/顺0!198 :2:0.2)纯化，得到 0.29g纯产物48(30 %收率，熔点：210°C)。
[0231]方法 D:
[0233] 向E(0.25g，0.47mmOl)的乙腈（5ml)溶液中依次加入N，N-二甲基丙烯酰胺 (4.7111111〇1，10当量）、？(1((^。）2(0.05111111〇1，0.1当量）、三（4-甲基苯基）膦（？（〇1'〇1)3) (0.24111111〇1，0.5当量)和三乙胺（2.8111111〇1，6当量）。将得到的混合物在115°(：下搅拌过夜，然 后经硅藻土垫过滤，用水冲洗。将残留物用CH 2C12萃取。合并的有机层经MgS04干燥，过滤。将 溶剂蒸发，得到的混合物经柱层析（3.5μπι，洗脱液:CH 2C12/甲醇/NH40H 99 :1:0.1-93 : 7 : 0.7)纯化，得到0.098g纯产物40 (41 %收率）。
[0234] 方法 E:
[0236]向E (0.8g，1.5mmo 1)的二甲基甲酰胺（5ml)溶液中依次加入二硼酸二(频哪醇酯） (1.8謹〇1，1.2当量）、？(1(：12(^口汽？(1(：121，1'-二（二苯基膦基）二茂铁）（0.075111111〇1，0.05当 量)和乙酸钾(4.5mmo 1，3当量）。将得到的混合物在85 °C下搅拌过夜。然后加入3-溴-2-甲基 丙稀臆（3 · Ommol，2当量）、PdCl2dppf(0 · 075mmol，0 · 05 当量）和K2C〇3(7 · 5mmol，3当量）的二 甲基甲酰胺(5ml)溶液，将全部混合物在115 °C下搅拌24小时。冷却后，得到的混合物经硅藻 土垫过滤，用水冲洗。将残留物用CH2C12萃取。合并的有机层经MgS0 4干燥，过滤。将溶剂蒸 发，得到的混合物经柱层析（3.5μπι，洗脱液：CH2C1 2/甲醇100 : 0-98 : 2 ;然后5μπι，洗脱液： CH2CI2/ 甲醇/ΝΗ40Η 99:1:0.1 -95:5:0.5)纯化，得到0.028g纯产物42 (4 % 收率）。
[0237]塾
[0240] 抗病毒谱:
[0241] 测试了本发明化合物抗野生型病毒和临床上分离的HIV株的活性，这些病毒具有 潜在与对逆转录酶抑制剂耐药有关的一种或多种突变。用细胞测定法评价抗病毒活性，细 胞测定按以下方法进行。
[0242] 用绿荧光蛋白（GFP)和HIV特异性启动子、HIV-1长末端重复序列（LTR)将人T-细胞 系MT4工程化。可用命名为MT4LTR-EGFP的该细胞系体外评价试验化合物的抗HIV活性。在 HIV-1感染的细胞中产生Tat蛋白，该蛋白上调LTR启动子，最终导致刺激GFP报道基因产生， 使得可通过荧光法测量正在发生的HIV感染。
[0243] 类似的，用GFP和组成型巨细胞病毒(CMV)启动子将MT4细胞工程化。该细胞系命名 为MT4CMV-EGFP，可用于体外评价试验化合物的细胞毒性。在该细胞系中，GFP水平与感染 MT4LTR-EGFP细胞的那些相当。具有细胞毒性的试验化合物降低模拟感染MT4CMV-EGFP细胞 的GFP水平。
[0244] 可测定有效浓度值例如50%有效浓度(EC50)，通常以μΜ表示。EC50值定义为使HIV 感染的细胞的荧光减少50 %的试验化合物的浓度。50 %细胞毒浓度(CC50，μΜ)定义为使模 拟感染细胞的荧光减少50%的试验化合物的浓度。CC50与EC50的比率定义为选择性指数 (SI)，其为抑制剂抗HIV活性的选择性指标。用扫描显微镜对HIV-1感染和细胞毒性进行最 终监测。图像分析允许病毒感染非常灵敏的检测。在细胞坏死前进行测量，细胞坏死通常发 生在感染后约5天，测量尤其在感染后3天进行。
[0245] 在表中IIIB、L100I栏等中列出抗各种IIIB、L100I株等的pEC5〇(-log EC50)值;pSI 列出-log SI值。
[0246] IIIB株为野生型HIV株。
[0247] 〃MDR 〃是指在 HIV 逆转录酶中含突变 L100I、K103N、Y181C、E138G、V179I、L2214F、 V278V/I 和 A327A/V 的株。

【主权项】
1. 一种下式化合物、其药学上可接受的加成盐、药学上可接受的溶剂合物或立体化学 异构体 其中：各R1独立为氣;芳基；甲醜基;Cl-6烷基幾基;Cl-6烷基;Cl-6烷氧基幾基； R2、R3、R7和R8独立为氣;羟基；齒基;C3-7环烷基;Cl-6烷氧基;駿基;Cl-6烷氧基幾基;氛基； 硝基;氨基;一-或二(Ci-6烷基)氨基；多卤代Ci-6烷基；多卤代Ci-6烷氧基;-C (=0) R1();任选被 卤基、氰基或-C(=0)R1()取代的烷基;任选被卤基、氰基或-C(=0)R 1()取代的C2-6烯基;任选 被卤基、氰基或_C(=0)R1()取代的C 2-6炔基； R4和R9独立为羟基；齒基;C3-7环烷基;Ci-6烷氧基;駿基;Ci-6烷氧基幾基；甲醜基;氛基； 硝基;氨基;一-或二(&-6烷基)氨基;多卤代Ci-6烷基;多卤代Ci-6烷氧基;-C (=0) R1();氰基;-S (=0)41();-順-5(=0)21?1();-順(：（=0)11 ;-(：(=0)顺顺2;-順(：（=0)1?1();116扒-￥-1^扒任选被卤基、 氰基、氨基、一-或二(&-6烷基)氨基、-C (=0) -R1()、He t或被6烷氧基取代的6烷基;任选被 卤基、氰基、氨基、一-或二(Cu烷基)氨基、-C(=0)-R1()、H et或被&-6烷氧基取代的C2-6烯基； 任选被卤基、氰基、氨基、一-或二(&- 6烷基)氨基、-C( =0)-R1()、Het或被Cu烷氧基取代的C2-6 炔基； R5为两者均被以下基团取代的C2-6烯基或C2-6炔基:氛基、氣基幾基、一_或^ ( Cl-6烷基） 氨基羰基、芳基、啦啶基、噻吩基、呋喃基或1或2个&-6烷氧基;或R5为Het;-C(=0)NR5aR 5b;S-CH(OR5c)R5d;其中 R5aSCl-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7环烷基;或被以下基团取代的Cl-6烷基:羟基、氣基、一_或 二(Ci-6烷基)氨基、Ci-6烷基羰基氨基、卤基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃 基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、任选被&- 6烷基、烷基羰基或被羟基烷基取代 的哌嗪基;或R5a为被1或2个&-6烷氧基取代的Cp 6烷基； R5b为氢或Ci-6烷基;或 R5lPR5bW及它们取代的氮原子结合在一起形成吡咯烷基;任选被氨基羰基、羟基或被 Cm烷氧基取代的哌啶基;吗啉基;哌嗪基;任选被CP6烷基、CP6烷基羰基或被羟基CP6烷基 取代的哌嗪基； R5c为氢、6烷基、Het; ^为&―6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或He t; 护为&^烷氧基Ci-6烷基； 各R10独立为烷基、氨基、一-或二(烷基)氨基或多卤代烷基； X 为-NR1-、-0-、-CH2-或-S-; 各r独立为1或2; 各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、德:唑基、异II唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻 二唑基二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；它们各自可任选被1或2个取代基取 代，所述取代基各自独立选自Cm烷基、齒基、羟基、氰基、&-6烷氧基和被齒基、羟基或被氰 基取代的C2-6烯基； 各芳基独立为苯基或被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤 基、羟基、巯基、&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基6烷基、氨基6烷基、一或二(&-6烷基） 氣基Cl-6烷基、Cl-6烷基幾基、C3-7环烷基、Cl-6烷氧基、苯基Cl-6烷氧基、Cl-6烷氧基幾基、氣基 磺酰基、&-6烷硫基、&-6烷基磺酰基、氰基、硝基、多卤代&-6烷基、多卤代&-6烷氧基、氨基羰 基、苯基、Het或 -Y_Het。2. 权利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物具有以下结构：3. 权利要求1或2中任一项的化合物，其中R4和R9独立为氰基;被氰基取代的烷基;被 氰基取代的C2-6烯基。4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2、R3、R7和R8独立为氢;卤基;烷基;氰基。5. 权利要求1 _4中任一项的化合物，其中R9为基团-CH2-CH2-CN、-CH=CH-CN或-C=C-CN。6. 权利要求5的化合物，其中R9为基团(E)-CH=CH-CN。7. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4为氰基。8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1为氢。9. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中（a) R5为两者均被氰基、氨基羰基、一-和二 (&-6烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基，或被1或2个&- 6烷氧基取代的C2-6烯基或C2-6炔基;11的;-C (=0) NR5aR5b; -CH (0R5c) R5d;其中 R5%Cl-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7环烷基；或被以下基团取代的Cl-6烷基:一-和二(Cl-6烧 基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、任选 被&-6烷基或被羟基烷基取代的哌嗪基;或R 5a为被1或2个&-6烷氧基取代的烷基； R5b为氢或Ci-6烷基;或 R5lPR5bW及它们取代的氮原子结合在一起形成任选被氨基羰基或羟基取代的哌啶基； 任选被烷基或羟基烷基取代的哌嗪基； R5。为氢； 1^为&-6烷基、C2-6烯基、芳基、吡啶基或噻唑基。 1 〇.权利要求1 -9中任一项的化合物，其中X为-NH-。11. 权利要求1-10中任一项的化合物，其中各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、唑 基、噻唑基。12. -种药用组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1-11中任一项定义的式(I)化 合物和载体。
【文档编号】A61K31/505GK106045965SQ201610109305
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2007年12月28日 公开号201610109305.5, CN 106045965 A, CN 106045965A, CN 201610109305, CN-A-106045965, CN106045965 A, CN106045965A, CN201610109305, CN201610109305.5
【发明人】J·E·G·吉尔蒙特, C·I·摩丹特, B·A·斯米特
【申请人】爱尔兰詹森科学公司