环丙基聚合酶抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001 ] 本申请是申请日为2009年7月1日，申请号为200980125579.1(国际申请号为PCT/ EP2009/004748)，发明名称为"环丙基聚合酶抑制剂"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及作为丙型肝炎病毒化CV)抑制剂的核巧衍生物，W及其于HCV的治疗或 预防的用途。
【背景技术】
[0003] HCV为单链的正义RNA病毒，属于黄病毒科(Flaviviridae family)的肝炎病毒属 化epacivirus genus)。在初期急性感染后，大多数感染个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先 在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的。特别地，缺乏强健的T淋己细胞应答和病毒突变 的高倾向看起来促进了高比率的慢性感染。慢性肝炎可进展成肝纤维化，导致肝硬化、晚期 肝脏疾病及HCC(肝细胞癌），使其成为肝脏移植的首要原因。
[0004] 有六种主要的HCV基因型和超过50种亚型，其在地理上分布不同。在欧洲和美国， HCV基因型1为主要的基因型。HCV的广泛基因异质性具有重要的诊断和临床含意，可能解释 了疫苗开发的困难和目前疗法的有限功效。
[0005] HCV的传染可通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如在输血或静脉内药 物使用后。引进血液筛选所使用的诊断试验已导致输液后HCV发生的下降趋势。然而，在缓 慢进展至晚期肝病的情况下，现存感染将极长时间持续，从而造成严重的医疗和经济负担。
[0006] 目前抗肥V的护理标准基于聚乙二醇化(peg^ated)干扰素 -a(IFN-a)与利己韦林 (ribavirin)的组合。此组合疗法在约50%受HCV基因型1感染的患者和约80%受基因型2和3 感染的患者中产生持续的病毒学响应。除了对HCV基因型1的有限功效，此组合疗法还具有 显著的副作用且在许多患者中耐受性较差。主要的副作用包括类流感症状、血液异常和神 经精神病症状。因此，对于更有效、方便和更好耐受性的治疗存在需求。
[0007] 对于HIV药物，尤其HIV蛋白酶抑制剂，的经验已教导次优(sub-optimal)药物动力 学和复合的投药方案快速地造成非故意的遵从医嘱性失败。运意味着在HIV方案中，各个药 物的24小时药谷浓度(trough concentration)(最小血浆浓度)在一天中大部分时间经常 下降到低于IC9减抓90阔値。认为至少ICso的24小时药谷水平，和更实在地IC90或邸90的24小 时药谷水平，对于减缓药物逃逸变异的发展是必要的。达到必要的药物动力学和药物代谢 W实现如此的药谷水平提供了对于药物设计的急迫挑战。
[000引 RNA多基因的NS5B区域编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),其对于病毒复制为必要 的。因此，该酶已经引起医药化学家的显著关注。NS5B的核巧和非核巧抑制剂都是已知的。 核巧抑制剂可作为链终止剂或竞争性抑制剂，其干扰核巧酸结合至聚合酶。为了起到链终 止剂的功用，核巧类似物必须被细胞摄入，并在体内转化成=憐酸醋。向=憐酸醋的该转化 通常经细胞激酶介导，其对潜在的核巧聚合酶抑制剂提供另外的结构需求。此外，运限制了 作为HCV复制抑制剂的核巧对于能够原位憐酸化的基于细胞的检验的直接评估。
[0009] 对于开发核巧作为HCV Rd化的抑制剂已进行了若干尝试，但当少数化合物进入临 床开发时，都没有逐步进行到注册阶段。迄今为止，HCV祀向的核巧所遭遇的问题为毒性、突 变性、缺乏选择性、不良的效力、不良的生物可利用率、次优化剂量方案和随之高量药丸负 担、W及商品成本。
[0010] 若干专利和专利申请案W及科学出版物公开了具有HCV抑制活性的核巧类似物。 WO 2004/002999公开了用于治疗黄病毒感染的经修饰的2'和3'-核巧前药。WO 2008/ 043704公开了 4-氨基-1-((23,35,45,51〇-5-叠氮基-4-径基-5-径基甲基-3-甲基-四氨巧 喃-2-基）-lH-喀晚-2-酬和醋衍生物，作为HCV聚合酶抑制剂。Murakami Eisuke等人在 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Vol. 51，no.2，503-509页（2007)中公开了e-D-2'-脱氧-2'-氣-2'C-甲基胞巧和一些类 似物的HCV NS5B聚合酶的憐酸化和抑制。运些化合物中无一具有2'-螺环丙基取代基。
[0011] 对于可克服目前HCV疗法的一种或多种缺点的HCV抑制剂存在需求，所述缺点例如 为副作用、有限的功效、耐药性的出现、和遵从医嘱性失败，W及改善持续的病毒响应。
【发明内容】
[001^ 本发明设及HCV抑制性的4-氨基-1-(7-径基-6-径基甲基-5-氧杂-螺[2.4]庚-4-基)-lH-喀晚-2-酬类，具有关于一个或多个下列参数的有用性质:抗病毒效力、抗药性发展 的有利分布、有利的病毒学分布、有利的毒物学和基因毒物学分布、和有利的药物动力学和 药效学，并易于调配和给药。一种此类化合物，即4-氨基-1-((43,61?，75)-7-径基-6-径基甲 基-5-氧杂-螺[2.4]庚-4-基)-lH-喀晚-2-酬，也称为2'-脱氧-2'-螺环丙基胞巧已被描述 于Can. J. Chem., vol. 71，413-416页中，但并未作为HCV抑制剂。
[0013] 本发明的化合物还可引人注目的是它们缺乏抗其它病毒的活性的事实，尤其是抗 HIV。感染HIV的患者通常罹患诸如HCV之类的共同感染。用还抑制HIV的HCV抑制剂治疗此类 患者可能导致HIV抗性株的出现。
【具体实施方式】
[0014] 在一个方面中，本发明提供由式I表示的化合物：
包括其任何可能的立体异构体，其中： R2为氨或C广C4烷基； R3和R4为独立地选自氨、-C (=0) R哺-C (=0) CHR6-畑2;或 R3为氨且R4为单憐酸醋、二憐酸醋或S憐酸醋;或R3为氨、-(X=O)CHR 5或-(X=O)CHR6-N出 且R4为下式基团：
各R5独立地选自氨、Ci-(^烷基和C3-C7环烷基； R6为氨或C广Cs烷基； R7为苯基，任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自面素、Ci-Cs烷基、 C3-C6締基、C广Cs烷氧基、径基和氨基，或R7为糞基;或R7为吗I噪基； R8为氨、C广C日烷基、苄基； R8'为氨、烷基、苄基;或 R8和R8'与和它们连接的碳原子一起形成C3-C?环烷基； R9为Ci-Cs烷基、苄基或苯基，其中所述苯基可任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基 各自独立选自径基、Ci-Cs烷氧基、氨基、单-和^^Ci-Cs烷基氨基； 条件是R2、R3和R4不全为氨； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0015] 在另一方面，本发明设及式I化合物的用途，如本文所具体指出，包括其中R2、R3和 R4均为氨的式I化合物，用于抑制和治疗HCV感染。或者，提供式I化合物用于药物制造的用 途，如本文所具体指出，包括其中R 2、R3和R4不均为氨的化合物，用于抑制和治疗HCV感染。
[0016] 基团-NH-C(RS) (R8'）-"=0)-形成氨基酸残基，其包括天然和非天然的氨基酸残 基。受关注的是其中R8'为氨的那些氨基酸残基。在后述R 8不为氨的情况中，在不对称碳原子 处带有R8的构形可为k氨基酸的构形。该构形也可被指定为S-构形。实例为丙氨酸(Ala), 即在R 8'为氨且R8为甲基的情况中；或鄉氨酸(Val)，即在R8'为氨且R8为异丙基的情况中；亮 氨酸化eu)，即在R 8'为氨且R8为-C也CH(CH3)2的情况中；异亮氨酸（lie),即在R8'为氨且R 8为-CH(哪）CHsC出的情况中；和苯丙氨酸（Phe),即在R8'为氨且R8为苄基的情况中；尤其为レ ^曰、心￥曰1、1^-116和心口116。其中护和护'与和它们连接的碳原子一起形成〔3-〔7环烷基的氨基 酸残基的实例为1,1-环丙基氨基酸。在R 8和R8'两者均为氨时，基团-NH-C(R8)(R8'）-"=0)-形成甘氨酸(Gly)。
[0017] 基团-(X=O)CHR6-N也与不具有侧链(R6为氨)或C广Cs烷基侧链的氨基酸形成氨基酸 醋。此类氨基酸包含甘氨酸(护为氨）、鄉氨酸(护为异丙基）、亮氨酸(R 6为-邸2邸(邸3)2、或异 亮氨酸(R6为-CH(C也）C也C也），尤其为k立体异构形式护心化1-、护心1^日11-或护心116-。
[001引式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中R2为 氨。
[0019] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中护为 氨。
[0020] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中R4为 氨。
[0021] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中R3和 R4之一为氨，且R3和R4的另一个选自乙酷基、新戊酷基，优选为异下酷基;或R 3和R4之一为氨， 且R3和R4的另一个选自亮氨酷基、异亮氨酷基、和优选地鄉氨酷基；或R 3和R4两者均选自乙 酷基、新戊酷基、和优选地异下酷基;或R3和R4两者均选自亮氨酷基、异亮氨酷基、和优选地 鄉氨酷基。在一个实施方案中，R3为氨且R4如上述定义。在另一实施方案中，R4为氨且R 3如上 述定义。尤其是，式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物中R哺R哺 者均为异下酷基(-C(=0)-CH(CH3)2)的子组。
[0022] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中R3为 氨或-Cf=(I)RS.曰R 4责下立甚团.
[0023] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或式I化合物的子组，如此处定义的，其中 各R5为打-Cs烷基，尤其为甲基、异丙基（1-甲基乙基）、异下基(2-甲基丙基）、仲下基（1-甲基 丙基）。
[0024] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中R6为 氨或C1-C4烷基，尤其为氨、甲基或异下基。
[0025] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中： (a) R7为苯基，任选由1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自面素、Ci-Cs烧 基、C3-C6締基、Ci-Cs烷氧基、径基和氨基，或R 7为糞基;或R7为吗I噪基； (b) R7为苯基，任选由面素、C广Cs烷基、C3-C6締基或C广Cs烷氧基取代，或R 7为糞基； (C) R7为苯基，任选由面素或Ci-Cs烷基取代，或R7为糞基； (d) R7为苯基，任选由面素取代。
[0026] 在一实施方案中，在式I化合物或其任何子组中的吗I噪基为5-吗I噪基。
[0027] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中R8为 氨，且R8'为甲基或Ci-Cs烷基，诸如异丙基或异下基。式I化合物的子组为式I的那些化合物、 或如此处定义式I化合物的子组，其中
部分为甘氨酷基、丙氨酷基、或鄉氨酷基(Gly、Ala或化1;尤其为Gly、 心八1日或心￥日1)。
[0028] 式I化合物的子组为式I的那些化合物、或如此处定义式I化合物的子组，其中 (a) R9为C广Cs烷基或苄基； (b) R9 为。-Cs 烷基； k)R9为。-C4烷基;或 (d)R9为甲基、乙基、或叔下基。
[0029] 式I化合物具有数个手性中屯、，尤其是在1'、3'、和4'碳原子处。尽管在运些碳原子 处的立体化学是固定的，但是该化合物在各手中屯、处可显现至少75%，优选至少90%，例如超 过95%的对映异构体纯度。手性也可存在于取代基中，例如在R 3和/或R4为-C(=0)C皿S-N也， 其中R6不是氨的情况中；或例如在基团
中，其在带碳原子的R8(当R8和R 8'不 同时)和在憐原子处可具有手性。憐中屯、可呈现为Rp或Sp,或此类立体异构体的混合物，包括 外消旋物。也可存在由手性憐中屯、和手性碳原子所产生的非对映异构体。
[0030] 本发明的实施方案设及2'-脱氧-2'-螺环丙基胞巧(式I化合物，其中R2、R3和R 4均 为氨)所示化合物作为HCV抑制剂的用途;或双3 '，5 异下酷基-2 脱氧-2 螺环丙基胞巧 (式I化合物，其中R2为氨且R3和R4两者为-C(=0)R 5,其中R5为异丙基)所示化合物作为HCV抑 制剂的用途;两者为游离形式或其药学上可接受的酸加成盐或溶剂合物的形式;作为肥V的 抑制剂或HCV感染的治疗或预防。
[0031] 一个实施方案设及如下文实施例部分所述，指定为化合物l、2a、2b、2c、2d、3、4、5、 6和7的游离形式的化合物。另一实施方案设及运些化合物W及其药学上可接受的盐和溶剂 合物。一个特定实