作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本发明要求2013年5月21日申请的美国临时专利申请号No. 61/855, 669的权益， 并全文引入作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及激酶的抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢 物，其制备方法，以及这些化合物在治疗激酶介导的诸如癌症的疾病和病症上的用途。
【背景技术】
[0004] 蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一个大家族酶。磷酸化通常是指磷 酸基团从ATP转移到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团附着在蛋白质底物上的常见位点包 括例如酪氨酸残基、丝氨酸残基或苏氨酸残基。由于在许多细胞过程中它们都有活性，蛋白 激酶已经成为重要的治疗靶点。
[0005] 表皮细胞生长因子（EGF)是在肿瘤中广泛分布的一类生长因子，能够刺激癌细胞 增生、阻断细胞凋亡、激活侵袭和转移以及刺激血管生成（Citri等，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol·7:505,2006;Hynes等，Nat·Rev·Cancer5:341，2005)。EGF受体（EGFR或ErbB)是 属于四种相关受体家族的一种跨膜的酪氨酸激酶受体。大多数的人类上皮性肿瘤通过这类 家族的生长因子和受体的功能性激活来标记（Ciardiello等，New Eng. J. Med. 358 :1160， 2008)，因此EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶体。人类表皮生长因子受体（HER)酪氨酸 激酶家族是由四种结构相关的细胞受体：表皮生长因子受体（EGFR ;HER1)、HER2(ErbB2)、 HER3(ErbB3)和 HER4。
[0006] 喹唑啉是一类已知的具有治疗癌症、血管增生疾病和炎性疾病用途的激酶抑制 剂。为此，已经进行了识别作为蛋白激酶抑制剂的小分子的努力。例如，喹唑啉衍生物（PCT WO 00177104 ;US20050250761 ;W02004069791)已经被描述为 HER激酶抑制剂。EGFR 抑制剂 埃罗替尼和吉非替尼以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼是FDA已批准的对于抑制多发性 实体瘤癌症有效的癌症药物。然而，它们的有效性还受限于抗药性，所述抗药性在后续治疗 中频繁出现。
[0007] 因此，高度期望一种具有改善的功效或者克服抗药性的、能够抑制蛋白质激酶 (如HER激酶）的化合物。
[0008] EGFR抑制剂埃罗替尼和吉非替尼以及双重EGFR/HER2抑制剂拉帕替尼是FDA批准 的对于多重实体瘤癌症有效的癌症药物。然而，它们的疗效同时受药物抗性的限制，这些药 物抗性随着治疗过程频繁出现。EGFR的激酶区域的点突变以及旁路信号途径的上调是在用 吉非替尼和埃罗替尼治疗的患者中经常观察到抗性机制。守门基因位置的一个点突变，在 EGFR激酶区域的T790M，占获得抗药性的将近50 %。
[0009] 因此，能够对抑制蛋白激酶（如EGFR T790M活性）具有提高的疗效或克服药物抗 性的化合物是极其渴望的。
[0010] 布鲁顿氏酪氨酸激酶（Btk)通过参与B细胞受体（BCR)信号通路在提高B细胞增 殖和存活中起到关键的作用，并且代表了一种有前景的药物靶标。抑制BCR信号的靶向治 疗在一些B细胞恶性肿瘤的治疗中作为有前景的制剂出现。为此，已经做了很多尝试来识 别哪些小分子起Btk的作用。例如，专利US 7, 982, 036描述了 4,6-双取代嘧啶化合物作 为针对Tec激酶家族有用的激酶抑制剂。披露的化合物中包括Btk抑制剂。另外一类Btk 抑制剂已经在专利US 8, 088, 781中披露。
[0011] 因此，极度需要能够能够抑制蛋白激酶活性，如布鲁顿氏酪氨酸激酶（Btk)活性 的化合物。
[0012] 发明概述
[0013] 在本发明的某些实施方式中提供了具有通式I的化合物：
[0015] 或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者立体异构体或者互变异构体或 者代谢物，其中：
[0016] R1、R2、R3、R4、R5和 R 6独立地为氢基、C「C6烷基、C「(：6烷氧基、F、Cl、CN 或 CF 3;
[0017] R7为氢基、CH 2NRSR9或 CH 2-N-哌啶；
[0018] R8和R9独立地为氢基或C fC6烷基；
[0019] 条件是当R7为氢基或者-CH 2N RV时，R \ R2、R3、R4、R5和R 6中的至少一个不是氢 基。
[0020] 本发明进一步提供了包含上述通式I的化合物和一种药学上可接受的载体的药 物组合物。
[0021] 本发明更近一步地提供了用于调节激酶信号传导的方法，包括向一个哺乳动物受 试者施用治疗有效量的具有上述通式I的任意一种化合物。
[0022] 本发明的具体描述
[0023] 在本发明的一些实施方式中提供了具有通式I的化合物：
[0024]
[0025] 或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者立体异构体或者互变异构体或 者代谢物，其中：
[0026] R1、R2、R3、R4、R5和 R 6独立地为氢基、C「C6烷基、C「(：6烷氧基、F、Cl、CN 或 CF 3;
[0027] R7为氢基、CH 2NRSR9或 CH 2-N-哌啶；
[0028] R8和R9独立地为氢基或C「C6烷基；
[0029] 条件是当R7为氢基或者-CH 2NRSR9时，R \ R2、R3、R4、R5和R 6中的至少一个不是氢 基。
[0030] 在一些实施方式中，R1和R4独立地为氢基、F或Cl。
[0031] 在另外的实施方式中，R1SfScl
[0032] 在一些实施方式中，R3或R4为F或Cl。
[0033] 在另外的实施方式中，R2为F或Cl。
[0034] 在其他的实施方式中，R3为CF 3。
[0035] 在一些实施方式中，R2、R3、R5、R 6和R 7独立地为氢基；R 1和R 4独立地为氢基、F或 Cl ;以及R1和R 4不同时为氢基。
[0036] 在某些实施方式中，提供了选自但不限于下组的化合物：
[0037] 1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2_丙烯-1酮；
[0038] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0039] (S) -1- (3- (4-氨基-3- (3-氟-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0040] 1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2_丙烯-1酮；
[0041] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0042] (S) -1- (3- (4-氨基-3- (3-氯-4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0043] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0044] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0045] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0046] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-基）-2_丙烯-1酮；
[0047] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0048] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0049] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0050] (R)-l_(3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0051] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0052] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0053] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0054] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氯-4-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0055] 1- (3- (4-氨基-3- (4- (4-氟苯氧基）-3-甲基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0056] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）-3-甲基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0057] (S)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）-3_ 甲基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0058] 1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；
[0059] (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）哌啶-1-基）-2-丙烯-1酮；