嘧啶类激酶抑制剂的制作方法

专利名称：嘧啶类激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
别是涉及可用于治疗癌症的激酶抑制剂。
背景技术：
一类已经作为广泛研究的目标的重要酶为蛋白激酶，所述蛋白激酶参予多种影响细胞增殖、迁移、分化和代谢的细胞信号传导途径。激酶如下发挥作用在应答刺激(例如环境和化学应激信号(例如渗透压休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素)、细胞因子(例如白细胞介素-l和肿瘤坏死因子a)和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、转化生长因子和成纤维细胞生长因子))时从ATP移下磷酸基团并且对蛋白质的丝氨酸残基、苏氨酸残基和酪氨酸残基上的羟基进行磷酸化。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和嗜喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此，在药物化学领域中已经作出大量努力来寻找可有效作为治疗药物的蛋白激酶抑制剂。
Aurora激酶(Aurora kinase)是对于细胞增殖必不可少的丝氨酸/苏氨酸激酶家族。三种已知的哺乳动物家族成员即Aurora-A(也称作Aurora-2、Aur-2和STK-15)、 Aurora-B(也称作Aurora-l、 Aur-l和STK-12)和Aurora-C(也称作STK-13)是高度同源的蛋白质，这些蛋白质负责染色体分离、有丝分裂纺锤体功能和胞质分裂(cytokinesis)。 (Bischoff, J.R. & Plowman,G.D., Trends in Cell Biology 9:454, 1999; Giet R. and Prigent, C. Journal of CellScience 112:3591， 1999; Nigg, E. A., Nat. Rev, Mol. Cell Biol. 2:21， 2001;Adams, R. R. Carmena， M. and Eamshaw， W.C.， Trends in Cell Biology 11:49,2001)。 Aurora激酶在静息细胞中的表达是低的或检测不到的，而在细胞周期的G2期和分裂期中的表达和活性达到峰值(peaking)。在哺乳动物细胞中，针对Aurora激酶提出的底物包括组蛋白H3(—种参予染色体浓缩的蛋白质)、CENP-A、肌球蛋白II调节性轻链、I蛋白质磷酸酶1和TPX2，细胞分裂需要所有这些物质。Aurora-A通过对染色体在有丝分裂过程中的精确分离进行控制而在细胞周期中发挥作用，并且其误调节(misregulation)可导致细胞增殖和其它异常。
自从1997年发现哺乳动物Aurora激酶家族以来，由于该家族对遗传稳定性的影响，已将其与肿瘤发生紧密联系在一起。具有高水平这种激酶的细胞含有多个中心体和多极纺锤体，并迅速变成非整倍体(aneuploid)。事实上，已经在乳腺肺瘤和胃肺瘤中观察到Aurora-A基因座(locus)扩增和染色体不稳定性之间的关联(Miyoshi, Y., Iwao, K.， Egawa， C， and Noguchi, S. Int. J.Cancer 92:370, 2001; Sakakura, C,等人.British Journal of Cancer 84:824，2001)。而且，已经显示Aurora-A的过度表达使啮齿动物成纤维细胞发生变形(Bischoff, J. R.,等人.EMBO J. 17:3052, 1998)。
已经报道Aurora激酶在很多种人类肿瘤中过度表达。已经在超过50%的结肠直肠癌、卵巢癌和胃癌中检测到Aurora-A的提高表达，以及在94%的胸部侵入性导管腺癌中检测到Aurora-A的提高表达。也已经报道Aurora-A在肾脏肿瘤、宫颈肿瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、膀胱肿瘤、胰腺肿瘤和前列腺肿瘤中的扩增和/或过度表达，并与侵袭性临床行为有关。例如，对于患有淋巴结阴性乳癌(node-negative breast cancer)的患者来说，Aurora-A基因座(20ql 3)的扩增与差的预后相关(Isola， J. J.，等人.American Journal of Pathology 147:905, 1995)。 Aurora-B在多种人类肿瘤细胞系中高度表达，这些人类肿瘤细胞系包括结肠肿瘤细胞系、乳腺肿瘤细胞系、肺肿瘤细胞系、黑素瘤肿瘤细胞系、肾肿瘤细胞系、卵巢肿瘤细胞系、胰腺肿瘤细胞系、CNS(中枢神经系统)肿瘤细胞系、胃消化道肿瘤细胞系和白血病肿瘤细胞系(Tatsuka等人.1998 58， 4811-4816; Katayama等人.，Gene244:1)。同样地，已经显示在原发性结肠直肠癌中Aurora-B酶的水平作为Duke，s期的函凄史是增力口的(Katayama, H.等人.Journal of the National CancerInstitute 91:1160, 1999)。 Aurora-C(其通常仅在睾丸中发现)在高百分比的原发性结肠直肠癌和多种肿瘤细胞系(包括宫颈腺癌(cervical adenocarinoma)和乳癌细胞)中也是过度表达的(Kimura, M.，等人.，Journal of BiologicalChemistry 274:7334, 1999; Takahashi， T.,等人.，Jpn. J. Cancer Res.91:1007-1014， 2000)。
基于Aurora激酶的已知功能，对它们活性的抑制可破坏有丝分裂，这导致细胞周期停滞，使细胞增殖停止，因此可减慢很多种癌症中的肿瘤生长。

发明内容
本发明 一个方面提供具有通式(I)的新颖的Aurora激酶抑制剂
其中Q为-NR4-、 -NR4C(0)-、 -C(O)NRr、 -NR4C(0)0-、 -OC(0)NR4-、-S(0)2NR44 -NR4-C(0)-NR4-;
X为H、羟基、卣素、氨基、硝基、烷基或卣代烷基；Y不存在，或Y为O、 S或NR4;
Z为H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代卣素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团，以及其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被下列基团替代-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -NR4-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -SOrNR4-、-NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-;
A为羟基、卤素、氨基、氧代、硫酮基团(thione)、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团，以及其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被下列基团替代-O- 、 -S- 、 -S(O)- 、 -S(0)2- 、 -N(R4)-、-C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -S02-NRr、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-;R2为羟基、卣素、氨基或羧基，或R2为烷基、酰基、垸氧基或烷基硫
基，所述烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基任选被下列基团取代羟基、卣素、氧代、硫酮基团、氨基、羧基或烷氧基；
R4独立为H或烷基；
m为0至4;以及
n为0至3。
本发明另 一个方面提供了包含式I化合物和载体、稀释剂或赋型剂的组合物。
本发明另 一个方面提供了抑制细胞中Aurora激酶信号传导(Aurorakinase signalling)的方法,所述方法包4舌^吏所述Aurora蛋白(Aurora protein)与式I化合物接触。
本发明另 一 个方面提供了治疗哺乳动物中与Aurora激酶信号传导有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的式I化合物。
具体实施例方式
"酰基，，是指由式-C(O)-R所表示的含有取代基的羰基，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环基团取代的烷基或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯曱酰基)和杂芳酰基。
除非另有说明，"烷基"是指具有至多12个碳原子的、支化或非支化的、饱和或不饱和(即烯基、炔基)的脂肪族烃基。当用作另一术语例如"烷基氨基"的部分时，所述烷基部分可以是饱和的烃链，然而也包括不饱和的烃碳链，如"烯基氨基"和"炔基氨基"。具体的烷基的实例为曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-曱基丁基、2,2-二曱基丙基、正己基、2-曱基戊基、2，2-二曱基丁基、正庚基、3-庚基、2-曱基己基等。术语"低级烷基"、"C广C4烷基，，和"具有1至4个碳原子的烷基"是同义的，并且可交换使用，是指曱基、乙基、l-丙基、异丙基、环丙基、l-丁基、仲丁基或叔丁基。除非有说明，取代的烷基可含有例如一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。除非另有定义，取代基的实例为卣素、氨基、羟基、经保护的羟基、巯基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲基团、磺酰基、亚磺酰基、氨基磺酰基、烷 基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、酰基、 酰基氧基、碳环基团、杂环基团。上述取代的烷基的实例包括但不限于氰 基曱基、硝基曱基、羟基曱基、三苯曱基氧基曱基、丙酰基氧基曱基、氨 基曱基、羧基曱基、羧基乙基、羧基丙基、烷基氧基羰基曱基、烯丙基氧 基羰基氨基曱基、氨曱酰基氧基曱基、曱氧基曱基、乙氧基曱基、叔丁氧 基曱基、乙酰氧基曱基、氯曱基、溴曱基、碘曱基、三氟曱基、6-羟基己基、
2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨曱酰基氧基乙基等。烷基还可被碳 环基团取代。实例包括环丙基曱基、环丁基曱基、环戊基曱基和环己基曱 基以及相应的 乙基、 丙基、 丁基、~戊基、 己基等。取代的烷基包括取
代的曱基，例如被与就"取代的CVCm烷基"所述相同的取代基取代的曱基。 取代的曱基的实例包括基团如羟基曱基、经保护的羟基曱基(例如四氢吡喃 基氧基曱基)、乙酰氧基曱基、氨曱酰基氧基曱基、三氟曱基、氯曱基、羧 基曱基、溴曱基和碘曱基。
"脒基团"是指基团-C(NH)-NHR,其中R为H、烷基或芳烷基。具体的 脒基团为基团-C(NH)-NH2 。
"氨基"是指伯胺基团(即-NH2)、仲胺基团(即-NRH)和叔胺基团(即 -NRR)。具体的仲胺基团和叔胺基团为烷基胺基团、二烷基胺基团、芳基胺 基团、二芳基胺基团、芳烷基胺基团和二芳烷基胺基团，其中所述烷基如 本申请所定义并且任选被取代。具体的仲胺基团和叔胺基团为甲胺基团、 乙胺基团、丙胺基团、异丙胺基团、苯胺基团、千胺基团、二曱胺基团、 二乙胺基团、二丙胺基团和二异丙胺基团。
本申请使用的"氨基保护基"是指氨基的衍生基团，当反应在化合物的 其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来封闭(block)或保护氨基。所述 保护基的实例包括氨基曱酸酯基团、酰胺基团、烷基和芳基、亚胺基团以 及多种N-杂原子衍生基团，这些保护基可被除去以重新产生所期望的胺基 团。具体的氨基保护基为Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(芴曱氧羰基)和Cbz(千氧 羰基)。所述保护基的其它实例参见T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY， 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" J. G. W. McOmie, Ed" Plenum Press, New York, NY, 1973， Chapter 5;和T. W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY， 1981。术语"经保护的氨基"是指被上述氨基保护基之一取代的氨基。
当单独使用或作为另一术语的部分使用时，"芳基"是指具有指定碳原 子数目或在数目未指定时具有至多14个碳原子的、稠合或非稠合的碳环芳 香性基团。具体的芳基为苯基、萘基、联苯基、菲基、蒽基等(参见例如Lang's Handbook of Chemistry(Dean， J. A.， ed)13th ed. Table 7画2[1985])。具体的芳基 为苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一个、两个、三个、四个或五个 例如l-2个、1-3个或l-4个取代基取代的苯基或芳基，除非另有说明，所 述取代基选自卤素(F、 Cl、 Br、 1)、羟基、经保护的羟基、氰基、硝基、烷 基(例如d-C6烷基)、烷氧基(例如d-C6烷氧基)、千基氧基、羧基、经保护 的羧基、羧基曱基、经保护的羧基曱基、羟基曱基、经保护的羟基曱基、 氨基曱基、经保护的氨基曱基、三氟曱基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基 氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、 杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其它特定的基团。这些取代基中
基团取代。术语"取代的苯基"的实例包括但不限于单(卣代)苯基或二(卤代) 苯基，如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、 2-氟苯基等；单(羟基)苯基或二(羟基)苯基，如4-羟基苯基、3-羟基苯基、 2,4-二羟基苯基、它们的羟基经保护的衍生基团等；硝基苯基，如3-硝基苯 基或4-硝基苯基；氰基苯基，如4-氰基苯基；单(低级烷基)苯基或二(低级 烷基)苯基，如4-曱基苯基、2，4-二曱基苯基、2-曱基苯基、4-(异丙基)苯基、 4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单(烷氧基)苯基或二(烷氧基)苯基，如3，4-二曱氧基苯基、3-曱氧基-4-苄基氧基苯基、3-曱氧基-4-(1-氯曱基)千基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-曱氧基苯基等；3-三氟曱基苯基或4-三氟曱基苯基；单羧基苯基或二羧基苯 基或单(经保护的羧基)苯基或二(经保护的羧基)苯基，如4-羧基苯基；单(羟 基曱基)苯基或二(羟基曱基)苯基或单(经保护的羟基曱基)苯基或二(经保护 的羟基曱基)苯基，如3-(经保护的羟基曱基)苯基或3,4-二(羟基曱基)苯基； 单(氨基曱基)苯基或二(氨基曱基)苯基或单(经保护的氨基曱基)苯基或二(经保护的氨基曱基)苯基，如2-(氨基曱基)苯基或2,4-二(经保护的氨基曱基)苯 基；或单(N-(曱基磺酰基)氨基)苯基或二(N-(曱基磺酰基)氨基)苯基，如 3-(N—(曱基磺酰基)氨基)苯基。术语"取代的苯基"也表示取代基是不同的二
取代的苯基，例如3-曱基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-曱氧基-4-溴苯 基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及术 语"取代的苯基"也表示取代基是不同的三取代的苯基，所述取代基为例如 3—曱氧基-4-千基氧基-6-曱基磺酰基氨基、3-曱氧基-4-千基氧基-6-苯基磺酰 基氨基，并且术语"取代的苯基"也表示取代基是不同的四取代的苯基，所述 取代基为例如3-曱氧基-4-千基氧基-5-曱基-6-苯基磺酰基氨基。具体的取代 的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-曱氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-千基氧基苯基、4-曱氧基苯基、3-乙氧基-4-千基氧基苯基、3，4-二 乙氧基苯基、3-曱氧基-4-千基氧基苯基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基)千基氧基-苯 基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基)千基氧基-6-曱基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环 也可按与取代的烷基相同的方式被本申请具体说明的任何(例如1、 2或3 个)取代基取代。
"碳环基(carbocyclyl)"、"碳环的(carbocyclylic)"、"碳环基团(carbocycle)" 和"碳环(carbocyclo)"，当单独使用或作为复合基团(如碳环烷基)的部分使用 时，是指具有3至14个碳原子例如3至7个碳原子的单环、二环或三环脂 肪族环基团，其可以是饱和的或不饱和的、芳香性的或非芳香性的。具体 的饱和的碳环基团为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具体的饱和的碳 环基团为环丙基。另一种具体的饱和的碳环基团为环己基。具体的不饱和 的碳环基团是芳香性的，例如先前定义的芳基，例如苯基。术语"取代的碳 环基"、"取代的碳环基团"和"取代的碳环"是指被与就"取代的烷基"所述相 同的取代基取代的这些基团。
本申请使用的"羧基保护基"是指羧酸基团的酯衍生基团，当反应在化 合物的其它官能团上进行时，所述酯衍生基团通常用来封闭或保护羧酸基 团。所述羧酸保护基的实例包括4-硝基千基、4-曱氧基千基、3,4-二曱氧基 苄基、2,4-二曱氧基苄基、2，4,6-三曱氧基苄基、2，4,6-三曱基苄基、五曱基 千基、3,4-亚曱基二氧基千基、二苯曱基、4，4，-二曱氧基二苯曱基、2,2，,4，4，-四曱氧基二苯曱基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯曱基、4-曱氧基三苯曱基、 4,4，-二曱氧基三苯曱基、4,4，，4，，-三曱氧基三苯曱基、2-苯基丙-2-基、三甲基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、苯曱酰曱基、2,2,2-三氯乙基、(3-(三
曱基曱硅烷基)乙基、p-(二(正丁基)曱基曱硅烷基)乙基、对曱苯磺酰基乙基、
4-硝基千基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂酰基、l-(三甲基曱硅烷基曱基)丙-l-烯-3-基等。所使用的羧基保护基的种类不是关键的，只要经衍生的羧酸对 于随后在分子其它位置进行反应(或多步反应)的条件是稳定的，并且可在适 当的时候被除去而不瓦解分子的其余部分。具体地，重要的是不使羧基经 保护的分子与强亲核性碱(如氢氧化锂或NaOH)接触或与使用高度活化金属 氬化物(例如LiAlH4)的还原性条件接触。(当除去氨基保护基和下文讨论的 羟基保护基时，也要避免过于苛刻的除去条件)。具体的羧酸保护基是烷基 (例如曱基、乙基、叔丁基)、烯丙基、千基和对硝基千基。在头孢菌素、青 霉素和肽领域中使用的类似羧基保护基也可用来保护羧基取代基。所述保 护基的其它实例参见T, W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y.， 1991, chapter 5; E. Haslam， "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5;和T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5。术语"经保护的羧基"是指被上述羧基保护基之一取代的羧 基。
"胍基团"是指基团-NH-C(NH)-NHR,其中R为H或烷基或芳烷基。具 体的胍基团是基团-NH-C(NH)-NH2。
本申请使用的"羟基保护基"是指羟基的衍生基团，当反应在化合物的 其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来封闭或保护羟基。所述保护 基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯曱酰基、乙酰氧基、氨曱酰基氧基、千 基和曱硅烷基醚基团(例如TBS、 TBDPS)。所述保护基的其它实例参见T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY， 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5;禾口 T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY， 1981。术语"经保护的羟基" 是指被上述羟基保护基之 一 取代的羟基。
"杂环基团"、"杂环的"、"杂环基团(heterocycle)"、"杂环基"或"杂环(heterocyclo)"，当单独使用或作为复合基团(如杂环烷基)的部分使用时，可 交换使用，并且是指具有指定原子数目通常为5至约14个环原子的，单环、 二环或三环的，饱和的或不饱和的，芳族的(杂芳基)或非芳族的任何环基团， 其中环原子为碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)(例如1至4个杂原子)。通 常，5元环基团具有0至2个双键，而6或7元环基团具有0至3个双键， 并且氮或硫杂原子可任选被氧化(例如SO、 so2)，以及任何氮杂原子可任选 被季铵化。具体的非芳族的杂环基团为吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙 烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡 喃基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷 基(tetrahydrothietanyl)、氮丙咬基、氮杂环丁烷基、l-曱基-2-他咯基、哌。秦 基和哌啶基。"杂环烷基"是如上文定义的杂环基团，所述杂环基团与如上文 定义的烷基共价结合。具体的含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂 环基团为p塞唑基，具体为噻唑-2-基和N-氧化-遙唑-2-基；噻二唑基，具体 为1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；。恶唑基，例如碌、唑-2-基；和碌-二 唑基，如1，3,4-碌-二唑-5-基和1,2，4-噁二唑-5-基。具体的含有2至4个氮原 子的5元环杂环基团包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，如1,3，4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，如1H-四唑-5-基。具体的 与苯稠合的5元杂环基团为苯并噁唑-2-基、苯并p塞唑-2-基和苯并咪唑-2-基。 具体的6元杂环基团含有一至三个氮原子以及任选含有硫或氧原子，例如 p比咬基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧咬-2-基和嘧啶 -4-基;三嗪基，如1，3，4-三嗪-2-基和1,3,5-三。秦-4-基;哒嗪基，具体为哒嗪 -3-基；以及吡。秦基。N-氧化-吡啶基团和N-氧化-哒。秦基团以及吡啶基、嘧 啶-2-基、嘧啶-4-基、哒溱基和1,3，4-三。秦-2-基是具体的基团。就"任选取代 的杂环基团，，以及上文讨论的5和6元环系基团的其它实例而言的取代基可 参见W.Druckheimer等人的美国专利4,278,793。在一个具体的实施方案中， 所述任选取代的杂环基团被以下基团取代羟基、烷基、烷氧基、酰基、 卤素、巯基、氧代(=0)、羧基、酰基、卣素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、 脒基或胍基。应该理解的是，"任选取代"是指所述杂环基团可被一个或多个 相同或不同的明确指出的取代基取代。相似地，在本发明中被定义为"任选 取代"的其它基团可被一个或多个相同或不同的明确指出的取代基取代。
"杂芳基"，当单独使用或作为复合基团(如杂芳烷基)的部分使用时，是指具有指定原子数目的任何单环、二环或三环芳族环系基团，其中至少一
个环是含有一至四个杂原子的5、 6或7元环，所述杂原子选自氮、氧和硫， 并且在一个具体的实施方案中，至少一个杂原子为氮(Lang，s Handbook of Chemistry,如上所述)。在所述定义中包括任何二环基团，其中任何上述杂 芳基环与苯环稠合。具体的杂芳基含有氮或氧杂原子。以下环系基团是术 语"杂芳基"表示的杂芳基的实例(无论是取代的还是未取代的)p塞吩基、呋 喃基、咪唑基、p比。坐基、遙唑基、异漆峻基、。恶唑基、异碌唑基、三唑基、 p塞二唑基、碌、二唑基、四哇基、p塞三峻基、碌、三峻基、。比n定基、嘧。定基、。比 嗪基、哒嗪基、噻嗪基、。恶嗪基、三嗪基、噻二嗪基、。恶二嗪基、二噻嗪基、 二碌溱基、。恶漆口秦基、四嗪基、p塞三溱基、。恶三。秦基、二p塞二。秦基、咪唑啉 基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[l，5-b]哒嗪基和。票呤基以及与苯稠合 的衍生基团例如苯并。恶唑基、苯并呋喃基、苯并p塞唑基、苯并p塞二唑基、苯 并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。具体的"杂芳基，，为1，3-噻唑-2-基、4-(羧基 甲基)-5-曱基-l，3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基曱基)-5-曱基-1,3-噻唑-2-基、1,2，4-噻二唑-5-基、3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基、1,3，4-三唑-5-基、2-曱基 -1,3，4-三唑-5-基、2-羟基-l,3,4-三唑-5-基、其中成钠盐的2-羧基-4-甲基-l,3,4-三唑-5-基、 2-羧基-4-曱基-l,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1，3，4-碌二唑-5-基、 2-曱基-l，3,4-噁二唑-5-基、2-(羟基曱基)-l,3,4-。恶二唑-5-基、1,2,4-碌-二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-巯基-l,3,4-噻二唑-5-基、2-(曱基硫基)-l,3,4-噻二唑 -5-基、2-氨基-l,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-曱基-lH-四唑-5-基、 l-(l-(二曱基氨基)乙-2-基)-lH-四唑-5-基、l-(羧基曱基)-lH-四唑-5-基、其中 成钠盐的l-(羧基曱基)-lH-四唑-5-基、l-(磺基曱基)-lH-四唑-5-基、其中成钠 盐的l-(磺基曱基)-lH-四唑-5-基、2-曱基-lH-四峻-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-曱基-l,2,3-三唑-5-基、2隱曱基-l，2,3-三唑-5-基、4-曱基-l，2，3-三唑-5-基、N-氧化-吡啶-2-基、6-曱氧基-2-(N-氧化)-哒嗓-3-基、6-羟基哒。秦-3-基、1-曱基 吡啶-2-基、l-曱基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1,4，5,6-四氢-5,6-二氧代-4-曱基-偏三口秦-3-基(1，4,5，6-tetrahydro-5，6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl)、 1,4，5,6-四氢-4-(曱酰基曱基)-5,6-二氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氬-5-氧代-6-羟 基-偏三。秦-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三。秦-3-基、其中 成钠盐的2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-曱氧基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二 氢-5-氧代-2,6-二曱基-偏三。秦-3-基、四唑并[l，5-b]哒溱-6-基和8-氨基四唑并 [1,5-b]哒嗓-6-基。"杂芳基"的可选择基团包括4-(羧基曱基)-5-曱基-l，3-噻唑 -2-基、其中成钠盐的4-(羧基曱基)-5-曱基-l,3-噻唑-2-基、1，3,4-三唑-5-基、 2-曱基-l,3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、l-曱基-lH-四唑-5-基、l-(l-(二曱基氨 基)乙-2-基)-lH-四唑-5-基、l-(羧基曱基)-lH-四唑-5-基、其中成钠盐的l-(羧 基曱基)-lH-四唑-5-基、l-(磺基曱基)-lH-四唑-5-基、其中成钠盐的l-(磺基曱 基)-lH-四唑-5-基、1,2，3-三唑-5-基、1,4，5,6-四氢-5，6-二氧代-4-曱基-偏三溱-3-基、1,4，5，6-四氢-4-(2-曱酰基甲基)-5,6-二氧代-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的 2，5-二氲-5-氧代-6-羟基-2-曱基-偏三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-曱基 -偏三口秦-3-基、四唑并[l,5-b]哒。秦-6-基和8-氨基四唑并[l,5-b]哒。秦-6-基。杂芳 基任选如就杂环基团所述那样被取代。
"抑制剂"是指减少或防止Aurora激酶磷酸化的化合物，或是指减少或 防止Aurora激酶信号传导的化合物。可选择地，"抑制剂"是指使细胞停滞 在细胞周期G2期的化合物。
"可药用盐"包括酸加成盐和碱加成盐二者。"可药用酸加成盐"是指保持 游离碱的生物学有效性和性质并且不是生物学或其它方面不期望的那些 盐，所述盐用无机酸形成，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、 碳酸、磷酸等；以及所述盐用有机酸形成，所述有机酸可选自脂肪族类、 环脂肪族类、芳族类、芳脂肪族类(araliphatic)、杂环类、羧酸类和磺酸类有 机酸，如曱酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹 果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、天冬氨酸、 抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯曱酸(anthranilicacid)、苯曱酸、肉桂酸、扁桃 酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯乙酸、曱磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、水 杨酸等。
"可药用碱加成盐"包括从无机碱衍生的那些盐，如钠盐、钾盐、锂盐、 铵盐、钓盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐 为铵盐、钾盐、钠盐、4丐盐和镁盐。从可药用有机无毒碱衍生的盐包括以 下物质的盐伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环 状胺和石成性离子交换树脂(basic ion exchange resin)，如异丙胺、三曱胺、二 乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、 二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、 哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、曱基葡糖胺、可可碱 (theobromine),。票呤、哌溱、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机 无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆i咸和咖啡 因。
"磺酰基"是指-S02-R基团，其中R为烷基、碳环基团、杂环基团、碳
环烷基或杂环烷基。具体的磺酰基为烷基磺酰基(即烷基-S02-)，例如曱基磺
酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如千基磺酰基。 本发明提供具有通式I的新颖的化合物
其中Q、 X、 Y、 Z、 R,、 R2、 R4、 m和n如本发明所描述。应该理解的 是，本发明的化合物涵盖其盐和溶剂化物。在一个实施方案中，本发明的 化合物为水合物。在一个实施方案中，本发明的化合物为盐。
Q是-NR4- 、 -NR4C(0)- 、 -C(0)NR4- 、 -NR4C(0)0- 、 -OC(0)NR4- 、 -S(0)2NR4-或-NR4-C(0)-NR4;其中R4如本发明所定义。在一个实施方案中，Q为 -NR4C(0)-或-C(0)NR4-。在一个实施方案中，Q为-NR4C(O)-。在另一个实 施方案中，Q为-C(O)NR4-。在一个具体的实施方案中，Q是-NHC(O)-。在 另一个具体的实施方案中，Q是-C(O)NH-。在另一个实施方案中，Q是 -S(0)2NR4-。在另一个实施方案中，Q是-NR4-C(O)-NR4-。在另一个实施方 案中，Q是-NR4-。
X是H、羟基、卣素、氨基、硝基、烷基或卣代烷基。在一个实施方案 中，X是H。在另一个实施方案中，X是卣代烷基，例如X是CF3。在一个 实施方案中，X是OH。在一个实施方案中，X是卤素。在一个实施方案中， X是C1、 F或N02。在一个实施方案中，X是C1。在一个实施方案中，X 是F。在一个实施方案中，X是N02。Y不存在，或Y为O、 S或NR4，其中R4如本发明所定义。在一个实 施方案中，Y是S。在一个实施方案中，Y是O。在一个实施方案中，Y是 NR4，其中R4是H。在一个实施方案中，Y是NR4，其中R4是烷基。在一 个具体的实施方案中，Y是NR4，其中R4是曱基。在一个实施方案中，Y 不存在。
Z是H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基、碳环基团和杂环 基团任选被下列基团取代卣素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或 杂环基团，以及其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被如下基团替代 -O-、 -S-、陽S(O)-、 -S(0)2-、 -NR4-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -S02-NR4-、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-。在一个实施方案中，Z 是烷基、被碳环基团取代的烷基、被杂环基团取代的烷基、碳环基团或杂 环基团，所述烷基、被碳环基团取代的烷基、被杂环基团取代的烷基、碳 环基团或杂环基团各自任选被卣素、羟基、羧基、氨基或磺酰基取代。在
一个实施方案中，z是碳环基团。在一个具体的实施方案中，z是环丙基。
在一个具体的实施方案中，z是环己基。在一个实施方案中，z是环丁基。 在一个实施方案中，z是芳基。在一个实施方案中，z是苯基。在一个实施 方案中，z是被碳环基团或杂环基团取代的烷基。在一个实施方案中，z是
芳基烷基。在一个实施方案中，Z是苯基-(CH2)i—4-。在一个实施方案中，Z 是千基。在一个具体的实施方案中，Z是苯基-乙烯基(即Ph-CH-CH-)。在 一个实施方案中，Z是烷基。在一个具体的实施方案中，Z是4又丁基。在一 个实施方案中，Z是异丙基。
Rj是羟基、卣素、氨基、氧代、硫酮基团、烷基、碳环基团或杂环基 团，其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代卣素、羟 基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团，并且其中烷基中的一个或 多个CH2基团任选被如下基团替代-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -N(R4)-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -SOrNR4-、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-。应该理解的是，CH2基团可在沿烷基链的任何位置被 替代，包括末端CH2基团，在末端CH2基团的情况下，所述替代基团与在 前的碳原子和在后的氬相连。举例来说，丙基取代基中的CH2基团可被-0-按下述不同方式替代 -0-CH2-CH3、 -CH2-0-CH3或-CH2-CH2-0-H。也应该 理解的是，"烷基"是指在R!定义中的任何烷基。在一个具体的实施方案中，R,是任选被卣素、羟基、氨基、碳环基团或杂环基基团取代的烷基，以及
其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被如下基团替代-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -NR4-、 -C(O)-、 -C(0)-NR4-、 -NR4-C(0)-、 -SOrNR4-、 -NR4-S02-、 -NR4-C(0)-NR4-、 -C(O)-O-或-O-C(O)-。例如，R,是任选被氧代、硫酮基团、 氨基、羟基、羧基或氨基羰基取代的烷基。在一个实施方案中，！^是卣素、 氨基、氰基、烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、酰基、酰基氨基、氨 基羰基、碳环基团或杂环基团。在一个具体的实施方案中，R,是N-吗啉代、 l,l-二氧化-N-硫吗啉代、N-哌溱基团、4-(羟基乙基)-N-哌溱基团、1H-1,2，4-三唑基团、吡咯基团、吡唑基团、咪唑基团、异碌、唑基团、嗜二唑基团。
在一个实施方案中，R,是-NR4Rs、《(0^仗4-115或^114(:(0)-115，其中 Rs是烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基任选被氨基、羟基、氧代、 卤素、羧基、碳环基团或杂环基团取代；以及每个碳环基团和杂环基团任 选被氨基、羟基、氧代、卣素、羧基、烷基取代。在一个实施方案中，R, 是-C(0)NR4-Rs。在一个实施方案中，R,是-NR4C(0)-R5。在一个实施方案中， Rs是曱基、叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环己基、羟基环己基、羟 基异丙基、哌啶-4-基和N-曱基哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃基团。在另一个实 施方案中，R4和R5—起形成任选被如下基团取代的杂环氨基、羟基、氧 代、卣素、羧基、任选被碳环基团或杂环基团取代的烷基。在一个具体的 实施方案中，R4和Rs—起形成吗啉基团、硫吗啉基团、哌啶基团、哌。秦基 团、N-曱基-哌溱基团或噻唑烷-2-基。
R2是羟基、卣素、氨基或羧基，或R2是烷基、酰基、烷氧基或烷基硫 基，所述烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基任选被羟基、卣素、氧代、硫酮 基团(二S)、氨基、羧基或烷氧基取代。在一个具体的实施方案中，112是烷基、 烷氧基、羟基烷基、烷基硫基、烷氧基羰基或氨基羰基。在一个具体的实 施方案中，R2是卣素。在一个具体的实施方案中，R2是氯。在一个具体的 实施方案中，R2是CF3。在一个具体的实施方案中，112是烷基。在一个具 体的实施方案中，R2是曱基。
R4在每种情况下独立为H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷 基中的一个或多个CH2或CH基团任选被-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-、 -NH-或-C(O)-替代；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被如下基团取代 羟基、烷氧基、酰基、卣素、巯基、氧代、羧基、酰基、卣素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环 基团。在一个具体的实施方案中，R4是H或烷基。在一个具体的实施方案
中，R4是H。在一个实施方案中，R4是烷基。在一个实施方案中，R4是乙
基。在一个实施方案中，R4是曱基。
m是0至4。在一个实施方案中，m是l至3。在一个实施方案中，m 是1至2。在一个实施方案中，m是l。在一个实施方案中，m是O。
n是0至3。在一个实施方案中，n是0至2。在一个实施方案中，n是 0至1。在一个实施方案中，n是O。在一个具体的实施方案中，n是l。在 一个具体的实施方案中，n是O。
在一个实施方案中，本发明化合物具有通式I，其中X是C1， Y是NH, m是l,以及n是O。在一个实施方案中，本发明化合物具有通式I，其中X 是Cl, Y是O, m是l,以及n是O。在一个实施方案中，本发明化合物具 有通式I,其中X是F, Y是NH, m是1，以及n是O。在一个实施方案中， 本发明化合物具有通式I，其中X是F, Y是O， m是l，以及n是O。在 一个实施方案中，本发明化合物具有通式I，其中X是硝基，Y是NH， m 是l，以及n是O。在一个实施方案中，本发明化合物具有通式I,其中X 是C1， Y是NH， m是l，以及n是O。在一个实施方案中，本发明化合物 具有通式I，其中Q是-C(0)NR4-或-NR4C(0)-， X是Cl, Y是NH, m是l， 以及n是0。在一个实施方案中，本发明化合物具有通式I,其中Q是 -C(0)NR4-或-NR4C(0)-, X是C1， Y是O， m是l,以及n是0。在一个实 施方案中，本发明化合物具有通式I，其中Q是-C(0)NR4-或-NR4C(0)-， X 是F， Y是NH， m是l,以及n是0。在一个实施方案中，本发明化合物具 有通式I,其中Q是-C(O)NR4-或-NR4C(O)-, X是F， Y是O， m是l,以 及n是0。
在一个实施方案中，本发明化合物具有通式IIa:IIa
其中X是囟素，以及其中Q、 Y、 R,、 R2、 R4、 m和n如本发明所定义。 在一个具体的实施方案中，Q是-NR4C(O)-。在另一个实施方案中，Q是 -C(0)NR4-。在一个具体的实施方案中，R4在每种情况下为H。在一个具体 的实施方案中，m是l。在一个具体的实施方案中，n是0。在一个具体的 实施方案中，X是C1。在一个具体的实施方案中，X是F。在一个具体的实 施方案中，Y是NH。在一个具体的实施方案中，Y是O。在一个实施方案 中，R,是囟素、氨基、氰基、烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、酰基、 酰基氨基、氨基羰基、碳环基团或杂环基团。在一个具体的实施方案中， Ri是N-吗啉代、l,l-二氧化-N-硫吗啉代、N-哌嗪基团、4-(羟基乙基)-N-哌 。秦基团、1H-l，2,4-三唑基团、吡咯基团、吡唑基团、咪唑基团、异碌、唑基团、 噻二唑基团。在一个实施方案中，R!是-C(0)NR4-Rs或-NR4C(0)-R5,其中 Rs是烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基任选被氨基、羟基、氧代、 卣素、羧基、碳环基团或杂环基团取代；以及每个碳环基团和杂环基团任 选被氨基、羟基、氧代、卣素、羧基、烷基取代。在一个实施方案中，R, 是-C(0)NR4-Rs。在一个实施方案中，R!是-NR4C(0)-R5。在一个实施方案中， Rs是曱基、叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环己基、羟基环己基、羟 基异丙基、哌啶-4-基和N-曱基哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃基团。在另一个实 施方案中，R4和Rs—起形成任选被如下基团取代的杂环基团氨基、羟基、 氧代、卣素、羧基、任选被碳环基团或杂环基团取代的烷基。在一个具体 的实施方案中，R4和Rs—起形成吗啉基团、硫吗啉基团、哌啶基团、哌嗪 基团、N-甲基-哌嗪基团或噻唑烷-2-基。
在一个实施方案中，本发明化合物具有通式IIb、 IIc或IId:<formula>formula see original document page 21</formula>其中Q、 Z、 X、 Y、 Z、 R2、 R4、 R5、 m和n如先前就式I或式IIa在它 们每个实施方案中所定义的那样。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此，所述化合物 可按非对映异构体、对映异构体或它们的混合物的形式存在。所述化合物 的合成可使用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为起始原料或作为 中间体。非对映异构的化合物可通过色谱方法或结晶方法来分离。类似地， 对映异构体的混合物可通过相同的技术或本领域已知的其它技术来分离。 每个不对称碳原子可呈R或S构型，并且这两种构型都包括在本发明的范 围内。
本发明还包括本申请所述化合物的前药。在可应用的情况下，合适的 前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，所述保护基在生理学条件下被 释放(例如被水解)，得到母体化合物。具体类别的前药为这样的化合物，其 中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被 以下基团取代羟基(OH);烷基羰基(-CO-R);烷氧基羰基(-CO-OR);酰基 氧基烷基烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R),其中R为单价或二价基团并如上 文所定义；或具有式-C(0)-0-CPlP2-(卤代烷基)的基团，其中P1和P2是相 同的或不同的，并且是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、自代低级烷基 或芳基。在一个具体的实施方案中，所述氮原子为本发明化合物的脒基中 的一个氮原子。这些前药化合物如下制备使上述本发明的化合物与活化 的酰基化合物反应，从而使本发明化合物中的氮原子与活化的酰基化合物 中的羰基相连。合适的活化的羰基化合物含有与羰基碳相连的良好离去基， 并且包括酰卣、酰胺、酰基吡啶错盐(acyl pyridinium salt)、烷基酯(acyl
alkoxide)，净争另'J是笨基酉旨(acyl phenoxide)， ^口乂十》宵基苯基酉旨(p-nitrophenoxy acyl)、 二；肖基笨基酉旨(dinitrophenoxy acyl)、 氣笨基酉旨(fluorophenoxy acyl)禾口 二氟苯基酯(difluorophenoxy acyl)。所述反应通常是放热的，并且在惰性溶 剂中在降低的温度(如-78。C至约50。C)进行。所述反应通常也在无机i成(如碳酸钾或碳酸氢钠)或有机碱(如胺，包括吡啶、三乙胺等)的存在下进行。 式I的具体化合物包括下列化合物<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>合成
本发明的化合物使用标准有机合成技术从市售起始原料和试剂制备。 应该理解的是，所使用的合成操作将取决于所存在的具体取代基，以及应 该理解的是，可能需要在有机合成中是标准的各种保护和脱保护步骤，但
可能没有在以下一般方案中说明。本发明化合物(其中Y是NH)可根据一般 合成方案1来制备，其中Q、 X、 Y、 Z、 R,、 R2、 R4、 m和n如本发明所定义。
方案1在方案1中，对具有合适保护基的苯胺i进行脱保护，得到游离胺fe,
使游离胺k与2,4-二氯嘧啶反应，得到氯代中间体d。然后使氯代中间体d
与胺偶联，得到最终产物f。
本发明化合物(其中Y是O)可根据一般合成方案2来制备，其中Q、 X、 Y、 Z、 R" R2、 R4、 m和n如本发明所定义。
方案2
在方案2中，对具有合适保护基的苯氧基化合物i进行脱保护，得到醇 b，使醇L与2,4-二氯嘧啶^反应，得到氯代中间体d。然后使氯代中间体4 与胺丄偶联，得到最终产物f。
式I化合物(其中Q是-NR4C(O)-，以及Y是NH)可根据一般方案3来制备。
方案3
式I化合物(其中Q是-NR4C(O)-，以及Y是O)可根据一般方案4来制备。
方案4
适应症
本发明化合物抑制Aurora激酶信号传导，特别是抑制Aurora激酶磷酸 化。因此，本发明化合物可用于抑制所有与Aurora激酶的追随信号传导 (abherant signaling)、过度表达和/或扩增(amplification)有关的疾病。可选才奪 地，本发明化合可用于使细胞停滞在细胞周期G2期。更具体地，所述化合 物可用于治疗与Aurora激酶的追随信号传导、扩增和/或过度表达有关的癌 症(cancer)。所述癌症类型的实例包括神经母细胞瘤(neuroblastoma);肠癌 (intestine carcinoma),如直肠癌(rectum carcinoma)、结肠癌(colon carcinoma)、 家力矣'性&泉瘤'l"生息肉癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)牙口遗4专寸生非 息肉'l"生结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer); 食管癌(esophageal carcinoma); 唇癌(labial carcinoma); 喉癌(larynx carcinoma); 喉 咽癌(hypopharynx carcinoma);舌癌(tong carcinoma);唾液腺癌(salivary gland carcinoma); 胃癌(gastric carcinoma); 腺癌(adenocarcinoma); 曱状腺骨逸样癌 (medullary thyroidea carcinoma); 曱状l^乳头状癌(papillary thyroidea carcinoma); 肾癌(renal carcinoma); 肾实质癌(kidney parenchym carcinoma); 卵巢癌(ovarian carcinoma); 子宫颈癌(cervix carcinoma); 子宫体癌(uterine corpus carcinoma); 子宫内月莫癌(endometrium carcinoma);纟戎毛月莫癌(chorion carcinoma);月爽A泉癌(pancreatic carcinoma); 前歹寸A,癌(prostate carcinoma); 華 丸癌(testis carcinoma);乳癌(breast carcinoma);泌尿系癌(urinary carcinoma); 黑素瘤(melanoma);脑肿瘤，如成胶质细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤 (astrocytoma)、月卤膜瘤(meningioma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和夕卜周神 经夕卜胚层月中瘤(peripheral neuroectodermal tumor); 霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma);非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma);伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma);急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia, ALL);慢性淋巴性 白血病(chronic lymphatic leukemia, CLL); 急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia, AML); 'l"曼'f生骨逸细月包才羊白血病(chronic myeloid leukemia, CML);成人T细胞性白血病淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma);肝细 月包癌(hepatocellular carcinoma);月旦嚢癌(gall bladder carcinoma); 支气管癌 (bronchial carcinoma); 小纟田胞月申癌(small cell lung carcinoma); 非小纟田月包月巿癌 (non-small cell lung carcinoma); 多发性骨髓瘤(multiple myeloma);基底纟田月包 瘤(basalioma);畸胎瘤(teratoma);视网月莫母细胞瘤(retinoblastoma);脉络月莫 黑素瘤(choroidea melanoma);精原细胞瘤(seminoma);横紋月几肉瘤 (rhabdomyo sarcoma);户贞咽管瘤(craniopharyngeoma);骨肉瘤(osteosarcoma); 專欠骨肉瘤(chondrosarcoma);月几肉瘤(myosarcoma);月旨肪肉瘤(liposarcoma); 纤维肉瘤(fibrosarcoma);尤因肉瘤(Ewing sarcoma);和浆细胞瘤 (plasmocytoma)。具体地，本发明化合物可用于治疗结肠直肠癌、卵巢癌、 胃癌、乳癌(例如其侵入性导管腺癌(invasive duct adenocarcinoma^肾癌 (renal cancer)、宫颈癌(cervical cancer)、黑素瘤、淋巴瘤、膀胱癌(bladder cancer)、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤)、宫颈癌和 白血病(leukemic cancer)。疗之前、同时或之后给药。合适的细胞抑制性化学治疗(cytostatic chemotherapy)化合物包括但不限于(i)抗代谢药，如阿糖胞苷(cytambine)、氟 达拉滨(fludarabine)、 5-氟-2，-脱氧尿苦(5-fluoro-2，-deoxyuiridine)、吉西他滨 (gemcitabine)、轻基脲(hydroxyurea)或曱氨喋呤(methotrexate); (ii)DNA断裂 剂(DNA-fragmenting agent),如博来霉素(bleomycin); (iii)DNA交联剂 (DNA-crosslinking agent),长口苯丁酸氮齐(chlorambucil)、力顷4白(cisplatin)、 J不 石寿醜胺(cyclophosphamide)或氛芥(nitrogen mustard); (iv)嵌入齐'J (intercalating agent)，如阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))或米托蒽醌 (mitoxantrone); (v)蛋白质合成抑制剂，如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、 放线菌酮(cycloheximide)、噪罗霉素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin); (vi)拓^卜异才勾酵I毒4勿(topoisomerase I poison), ^口喜杉于石威(camptothecin) 或4乇泊替康(topotecan); (vii)拓才卜异构酵II毒物(topoisomerase II poison), ^口 依托泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊香(teniposide); (viii)孩i管靶向剂 (microtubule-directed agent),长口^火7JM山酰胺(colcemid)、 ^火7jOf山石成(colchicine)、 紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)或长春新石咸(vincristine); (ix)激酶抑制 剂，如flav叩iridol、十字孢石威(staurosporine)、 STI571(CPG 57148B)或 UCN-01(7-羟基十字孢石咸)；(x)各种试验药(miscellaneous investigational agent),如硫代柏(thioplatin)、 PS-341、 丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法尼基转 移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor)(L-739749、 L-744832);多酚类，如 槲皮素(quercetin)、白藜,醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、没食子酸 表没食子儿茶素酯(epigallocatechinegallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇 (flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)和它们的书亍生物； (xi)激素，如糖皮质激素或芬维A胺(fenretinide); (xii)激素拮抗剂，如他莫 昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(fmasteride)或LHRH拮抗剂。在一个具体的实施
多柔比星、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)和丝裂霉素C(mitomycinC)。在一 个具体的实施方案中，所述细胞抑制性化合物为多柔比星。
可将本发明化合物与诱导细胞凋亡的其它化合物(例如死亡受体(death receptor)的配体("死亡受体激动剂"))共同给药。所述死亡受体激动剂包括死 亡受体配体，如肿瘤坏死因子a(TNF-a)、肿瘤坏死因子(3(TNF-(3、淋巴毒素 -a)、 LT-P(淋巴毒素-卩)、TRAIL(Apo2L、 DR4配体)、CD95(Fas、 APO-l)配体、TRAMP(DR3、 Apo-3)配体、DR6配体以及任何所述配体的片段和衍生 物。在一个实施方案中，所述死亡受体配体为TNF-a。在一个具体的实施 方案中，所述死亡受体配体为Apo2L/TRAIL。此外，死亡受体激动剂包括 死亡受体的激动性抗体，如抗CD95抗体、抗TRAIL-R1(DR4)抗体、抗 TRAIL-R2(DR5)抗体、抗TRAIL-R3抗体、抗TRAIL-R4抗体、抗DR6抗 体、抗TNF-R1抗体和抗TRAMP(DR3)抗体以及任何所述抗体的片段和衍生 物。
本发明的化合物还可与放射治疗联用。短语"放射治疗"是指在治疗瘤 形成(neoplasia)中使用电磁辐射或粒子辐射。放射治疗基于这样的原理，即 递送至輩巴区的高剂量放射可导致肿瘤组织和正常组织中复制细胞 (reproducing cell)的死亡。放射剂量方案通常以术语放射吸收剂量(radiation absorbed dose(rad))、时间和分级(fractionation)来定义，并且必须由肿瘤学专 家谨慎定义。患者接受的放射量将取决于各种因素，但两个最重要的因素
是胂瘤相对于身体的其它关键结构或器官的位置；以及肿瘤扩散的程度。 在放射治疗中(但不限于放射治疗)提供放射治疗剂，并且放射治疗剂是本领
域已知的(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875(Devita et al， 4th ed.， vol 1, 1993)。方文射治疗的最新 进展包括三维等角夕卜束力文射(three-dimensional conformal external beam radiation)、 强度i周节方文射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)、 立体定向i文射外科(stereotactic radiosurgery)和近距离放射治疗 (brachytherapy)(间质》文射治疗(interstitial radiation therapy)),所述近距离方文射 治疗将放射源直接置于肿瘤中作为植入的"种子"。这些较新的治疗模式将较 大剂量的》文射递送至肿瘤，当与标准外束放射治疗(external beam radiation therapy)进行比较时，这解释了它们有效性的增加。
用发射P射线的放射性核素进行的电离放射被视为对于放射治疗应用 是最有用的，这是因为电离粒子(电子)的适度线性能量转移(LET)及其中间 范围(在组织中通常为几毫米)。Y射线以较大的距离递送较低水平的剂量。a 粒子表现出另一种极端，它们递送非常高的LET剂量，但具有极其有限的 范围，因此必须与待治疗组织的细胞直接接触。此外，a发射体(alpha emitter) 通常是重金属，这限制了可能的化学作用，并且存在放射性核素从待治疗 区域泄漏的不适当危害。基于待治疗的肺瘤，所有种类的发射体都可包括在本发明的范围内。
此外，本发明包括各种类型的非电离辐射，例如紫夕卜(UV)辐射、高能
可见光、微波辐射(高温疗法(hyperthermiatherapy))、红外(IR)辐射和激光。 在本发明的一个具体的实施方案中，应用UV辐射。
本发明还提供药物组合物或药品，所述药物组合物或药品含有本发明 的化合物和就治疗而言是惰性的载体、稀释剂或赋形剂，以及本发明还提 供使用本发明的化合物制备所述组合物和药品的方法。通常，在本发明的 方法中使用的式I化合物被如下配制成植物制剂给药形式(galenical administration form):在环境温度，在适当的pH，以及以所期望的纯度，对 所述式I化合物与生理学上可接受的载体(即对于接受者而言是无毒的载体) 以所使用的剂量和浓度进行混合。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途 和浓度，但范围可以是约3至约8。在pH为5的乙酸盐緩沖液中的制剂是 合适的实施方案。在一个实施方案中，用于本申请的抑制性化合物是无菌 的。所述化合物通常以固体组合物的形式储存，但冻干制剂或含水溶液剂 也是可接受的。
本发明的组合物可按符合良好医药实践的方式进行配制、制定剂量和 给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳 动物、个体患者的临床状态、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、 给药安排和医疗实践者已知的其它因素。待给药化合物.的"有效量"将由所述 因素支配，并且是抑制Aurora激酶信号传导所必需的最小量。所述量可低 于对于正常细胞或哺乳动物整体而言是毒性的量。可选择地，本发明化合 物的"有效量"可以是抑制癌细胞增殖所必需的量，或是抑制肿瘤生长所需要 的量。通常，肠胃外给药的本发明化合物的最初药物有效量在每剂中为约 0.01-100mg/kg,例如约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所用化合物的典 型最初范围为0.3至15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和月交嚢剂可含有约 0.5至约1000mg本发明的化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式来给药，所述方式包括口服给 药、局部给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给 药和鼻内给药，以及在期望局部治疗时为病灶内给药。肠胃外输注包括肌 内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。合适的口服 剂型的实例为含有以下成分的片剂约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物以及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交耳关羧曱纤维素钠、 约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约l-10mg硬脂酸镁。首先将粉末状 成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。对所得到的组合物进行干燥，制 粒，与硬脂酸镁混合，然后使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂可如下 制备将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于合适的緩沖溶液(例如磷酸盐緩 冲液)中，在需要时加入张力调节剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。通常对溶液 进行过滤(例如使用0.2微米滤器)，以除去杂质和污染物。 实施例
通过参照以下实施例可更全面地理解本发明。然而，它们不应该;陂理 解为对本发明的范围进行限制。试剂和溶剂从商业来源得到并且按原样使 用。ISCO色谱是指在Companion系统(Teledyne-Isco, Inc. Lincoln, Nebraska) 上使用预填充的硅胶柱。所有化合物的鉴定和纯度通过LCMS和"HNMR 分析来验证。
本发明使用的缩写如下所示
ACN:乙腈；
Chg:环己基甘氨酸；
DCM: 二氯曱烷
DIPEA: 二异丙基乙胺；
DMAP: 4-二曱基氨基吡啶；
DME: 1，2-二曱氧基乙烷；
DMF: 二曱基曱酰胺；
DMSO: 二甲基亚石风；
EDC: l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺； EEDQ: 2-乙氧基-l-乙氧基羰基-l，2-二氢喹啉 LCMS:液相色谱质谱；
LHMDS:六曱基二曱硅烷基氨基锂(lithium hexamethyldisylazide); HATU: 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四曱基银六氟磷酸盐； HOBt: N-羟基苯并三唑；
HBTU: 2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四曱基银六氟磷酸盐； HPLC:高效液相色语； NBS: N-溴琥珀酰亚胺；TASF: 二氟三曱基硅化三(二曱基氨基)锍
(tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate); TEA:三乙胺； TFA:三氟乙酸；和 THF:四氢呋喃。 实施例1:化合物1
<formula>formula see original document page 45</formula>
向500mL圓底烧弁瓦中加入5-氯尿嗜啶旦(25.0g, HOmmol, 1.0当量)和磷 酰氯(159mL, 1.7mol， 10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱(vigoreaux column),然后历时1分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL, 340mmol, 2.0当量)。 在加入二异丙基乙胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到 11(TC并搅拌3h。将反应混合物冷却到环境温度，并真空浓缩成粗制棕色油 状物。残余油状物通过小心加入碎水(ice chip)然后加入冷水(100mL)来淬灭。 用乙醚对含水混合物进行萃取，有机层用盐水洗涤。将有才几层用无水石克酸 镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱 (0-10。/。EtOAc/己烷)对粗制油状物进行纯化，得到2,4,5-三氯嘧咬，其为无色 油状物(21.4g, 69%)。
向1L圆底烧瓶中加入1,2-苯二胺(20.0g, 185mmol， 1.0当量)、三乙胺 (27.8mL， 200mmol， 1.08当量)和DMF(372mL， 0.05M)。向搅拌着的溶液中加 入2-(叔丁氧基羰基氧基氨基)-2-苯基乙腈(49.2g,200mmo1, 1.08当量)。然后 在油浴中将反应混合物在55。C搅拌12h，此时认为反应结束。将反应混合 物冷却到环境温度，并将溶液在曱苯(300mL)和盐水(300mL)之间分配。有 机层用1.0NNaOH(水溶液)(2x250mL)和盐水(250mL)萃取。将有机层用无水MgS04干燥，过滤并真空浓缩，得到油性(oily)棕色固体。将粗制固体从l:l 氯仿:己烷中重结晶，得到2-氨基苯基氨基曱酸叔丁酯￡,其为灰白色结晶 固体(13.6g, 38%)。
向500mL圆底烧瓶中加入2，4，5-三氯嘧啶b(11.9g, 64.9mmo1， 1.0当量)、 二异丙基乙胺(22.6mL, 129.8mmo1， 2.0当量)和乙醇(238mL, 0.275M)。向搅拌 着的溶液中加入2-氨基苯基氨基曱酸叔丁酯"13.6g， 64.9mmo1， 1.0当量)。 在油浴中将所得溶液在85。C搅拌12h,此时认为反应结束。将反应混合物 冷却到环境温度并与H2O(100mL)—起研磨，导致2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基) 苯基氨基曱酸叔丁酯i沉淀出来，其为白色固体。固体通过真空过滤来收 集，然后干燥至恒重(21.1g,91.5。/。)。
向250mL圆底烧瓶中加入2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基曱酸叔 丁酯4(21.lg, 59.4mmo1, 1.0当量)和4NHCl/l,4-二碌、烷(74mL, 0.8M)。将所得 均匀溶液在环境温度搅拌2h。将粗制反应混合物真空浓缩，得到NL(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-l,2-二胺兰，其为呈HC1盐形式的白色固体(19.8g,〉99。/。)。
向1L圆底烧瓶中加入N、2，5-二氯嘧啶-4-基)苯-l，2-二胺^19.8g, 60.4mmo1, 1.0当量)、二氯曱烷(431mL， 0.14M)和二异丙基乙胺(15,8mL, 90.5mmo1，1.5当量)。向搅拌着的均匀溶液中加入环丙基曱酰氯f(6.6mL, 72.4mmo1, 1,20当量)。将所得均匀溶液在环境温度搅拌12h直到认为反应结 束。将粗制溶液真空浓缩成米色油状物。将油状物与曱醇(50mL)和 H2O(150mL)—起研磨，得到白色沉淀固体。通过真空过滤收集固体，并在 80。C真空干燥过夜，得到N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基曱酰胺 g(16.8g, 85.9%)。
向8mL反应小瓶中加入N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基曱酰 胺g(0.16g, 0.49mmo1, 1.0当量)、4-吗啉4戈苯胺b(0.89mg， 0.49mmo1， 1.0当量) 和正丁醇(4.9mL， O.IM)。向所得悬浮液中加入浓HCl(37%)(0.03mL, 0.37mmol, 0.74当量)。在油浴中将所得悬浮液在100。C搅拌12h直到认为反 应结束。将反应混合物冷却到环境温度，然后真空浓缩成^EL制固体。通过 反相色谱(乙腈/水)对粗制固体进行纯化，接着冷冻干燥，得到化合物^(2-(5-氯_2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基曱酰胺(29.2mg)。
实施例2:化合物2-77
化合物2-77如下制备根据与制备化合物1相似的方法，使用合适的酰氯￡和胺h,分别与中间体NL(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-l，2-二胺§_和&偶联。
化合物收率,化合物收率化合物收率2(28.8 mg)3(6,7 mg)4(46.0 mg)
5(11.3mg)6(14.0 mg)7(37.1 mg)
8(37.9 mg)9(12.2 mg)10(18.3 mg)
11(26.5 mg)12(52.6 mg)13(9.0 mg)
14(14.2 mg)15(36.6 mg)16(30.8 mg)
17(4.0 mg)18(5.0 mg)19(31.5 mg)
20(11.1 mg)21(32.4 mg)22(52.4 mg)
23(67.8 mg)24(12.1 mg)25(12.9 mg)
26(12.6 mg)27(42.4 mg)28(30.8 mg)
29(60.7 mg)30(80.6 mg)31(134.2 mg)
32(14.4 mg)33(66.2 mg)34(51.4 mg)
35(68.9 mg)36(5.0 mg)37(7.6 mg)
38(72.3 mg)39(68.4 mg)40(67.0 mg)
41(84.3 mg)42(84.0 mg)43(85.0 mg)
44(72.3 mg)45(64.2 mg)46C88.5 mg)
47(107.4 mg)48(91.0 mg)49(31.4 mg)
50(124 mg)51(94 mg)52(132 mg)
53(91 mg)54(383 mg)56(39.8 mg)
57(6.2 mg)58(20.4 mg)59(15.6 mg)
60(1.4 mg)61(55.9 mg)62(55.9 mg)
63(22.3 mg)64(19.2 mg)65(13.9 mg)
66(9.9 mg)67(14.5 mg)68(12.7 mg)
69(34.4 mg)70(27.4 mg)71(23.4 mg)
72(23.1 mg)73(18.4mg)74(24.2 mg)
75(21.6 mg)76(15.2 mg)77(33.4 mg)
化合物102-112、 125和126也如下制备根据实施例1的操作，使用 2,4-二氯-5-氟嘧啶作为中间体b,并在最后步骤与合适的苯胺偶联。
化合物127和128也如下制备根据实施例1的操作，使用2,4-二氯-5-硝基嘧啶作为中间体b，并在最后步骤与合适的苯胺偶联。
实施例3:化合物78向500mL圆底烧瓶中加入5-氯尿嘧咬g(25.0g, 170mmol， 1.0当量)和磷 酰氯(159mL, 1.7mol, 10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱，然后历时l 分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL，340mmo1,2.0当量)。在加入二异丙基乙 胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到110。C并搅拌3h。将 反应混合物冷却到环境温度，并真空浓缩成粗制棕色油状物。残余油状物 通过小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)来淬灭。用乙醚对含水混合物进行 萃取，有机层用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩， 得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱(0-l()Q/()EtOAc/己烷)对粗制油状物进行 纯化，得到2,4,5-三氯嘧啶^其为无色油状物(21.4g,69。/0)。
在-15。C将N-曱基吗啉(2.2mL, lOmmol, 1.0当量)加到搅拌着的环丙基曱 酸d(796(iL， lOmmol, 1.0当量)于THF(100mL, O.IM)中的溶液中，然后滴加 氯曱酸异丁酯(1.3mL， lOmmol, 1.0当量)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加 入4-氯-l，2-苯二胺5(1.42g, lOmmol, 1.0当量)。将所得浆液在-15。C搅拌2h, 然后在室温搅拌12小时，直到认为反应结束。将粗制反应混合物过滤并将 滤液真空浓缩。将蒸发的残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，并用1M NaH2PO4(100mL)、盐水(100mL)、 5。/。NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)相继洗 涤，然后用无水MgS04干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制紫色固体。然后通过反相色谱(乙腈/水)对粗制紫色固体进行纯化，接着冷冻干燥，得到N-(2-
氨基-5-氯苯基)环丙基曱酰胺g(587mg， 28%)。
向25mL圆底烧瓶中加入2,4，5-三氯嘧啶b(463mg，2.54mmo1, 1.0当量)、 无水乙醇(9.2mL, 0.28M)和二异丙基乙胺(885pL， 5.08mmo1， 2.0当量)。向所 得均匀溶液中加入N-(2-氨基-5-氯苯基)环丙基曱酰胺g(536mg， 2.54mmo1， 1.0当量)。在加热器(heating block)中将所得溶液在85。C搅拌12h，直到认为 反应结束。将反应溶液冷却到环境温度，然后与水(25mL)—起研磨，导致 N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-氯苯基)环丙基曱酰胺沉淀出来，其为黄色 固体(580mg, 64%)。
向4.0mL反应小瓶(reaction ￥1&1)中加入^(2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-氯苯基)环丙基曱酰胺(ll, 70.0mg， 0.22mmo1, 1.0当量)、4-吗啉代苯胺 (38.6mg, 0.22mmo1, 1.0当量)和正丁醇(2.2mL, O.IM)。向所4寻溶液中加入浓 HC1(13.3jliL， 0.16mmo1， 0.75当量)。在加热器中将所得溶液在105。C搅拌12h， 直到认为反应结束。将粗制溶液真空浓缩成干燥固体，然后通过反相色谱(乙 腈/水)进行纯化，接着冷冻干燥，得到N-(2-(2-(4-吗啉代笨基氨基)-5-氯嘧啶 -4-基氨基)-5-氯苯基)环丙基曱酰胺2^(38.7mg， 36%)。
根据相同的操作并在最后步骤使用合适的苯胺来制备化合物 22(87. lmg)。
实施例4:化合物80
向500mL圆底烧瓶中加入5-氯尿嘧啶旦(25.0g, 170mmo1, 1.0当量)和磷 酰氯(159mL， 1.7mol, 10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱，然后历时1 分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL, 340mmol，2.0当量)。在加入二异丙基乙胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到110。C并搅拌3h。将 反应混合物冷却到环境温度，并真空浓缩成粗制棕色油状物。残余油状物
通过小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)来淬灭。用乙醚对含水混合物进行 萃取，有机层用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩， 得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱(O-10%EtOAc/己烷)对粗制油状物进行 纯化，得到2,4，5-三氯嘧啶b,其为无色油状物(21.4g,690/0)。
向250mL圆底烧瓶中加入2,4，5-三氯嘧啶b(4.5g， 24.8mmo1， 1.0当量)、 二异丙基乙胺(8.6mL,49.6mmo1,2.0当量)和乙醇(卯.0mL， 0.28M)。向所得溶 液中加入2-硝基苯酚e(12，3.45g,24.8mmo1, 1.0当量)。将所得溶液在环境温 度搅拌12h，直到认为反应结束。粗制反应溶液与水(100mL)—起研磨，导 致所期望的产物沉淀出来，其为白色固体。真空过滤收集白色固体，然后 在真空烘箱中干燥，得到4-(2-硝基苯氧基)-2,5-二氯嘧啶^6.1g,86。/。)。
向4.0mL反应小瓶中加入4-(2-硝基苯氧基)-2,5-二氯嘧啶d(50mg, 0.18mmo1, 1.0当量)、乙醇(1.8mL, O.IM)和乙酸(1.2mL)。将所得溶液在氮气 下脱气10分钟。向溶液中加入铁粉(58.6mg， l.lmmol， 6.0当量)。在加热器 中将所得溶液在70。C搅拌lh直到认为反应结束。将反应混合物冷却到环境 温度，然后加入乙酸乙酯(过量)，导致铁盐沉淀出来。使不均匀混合物过滤 通过硅藻土垫，然后真空浓缩滤液，得到2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯胺& 其为琥珀色油状物(60mg)。
向4.0mL反应小瓶中加入2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯胺g(0.24mmo1， 1.0当量)、二异丙基乙胺(61.4pL, 0.35mmo1, 1.5当量)和二氯曱烷(1.7mL， 0.14M)。向所得溶液中加入环丙基曱酰氯K25.8nL， 0.28mmo1， 1.2当量)。将 所得溶液在环境温度搅拌15分钟，直到认为反应结束。将粗制溶液直接加 载到硅胶柱上，并通过硅胶色谱(0-50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-(2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯基)环丙基曱酰胺g(70.0mg, 92%)。
向20mL反应小瓶中加入N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氧基)苯基)环丙基曱 酰胺g(285mg, 0.88mmo1， 1.0当量)、4-吗啉代苯胺(157mg, 0.88mmo1， 1.0当 量)和正丁醇(8.8mL, O.IM)。向所得溶液中加入浓HCl(53.9|aL, 0.66mmol, 0.75当量)。在加热器中将所得溶液在105。C搅拌12h直到认为反应结束。 将反应混合物真空浓缩成粗制固体，然后通过反相色谱(乙腈/水)纯化，接 着冷冻干燥，得到N-(2-(2-(4-吗啉代苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)环
50丙基曱酰胺巡(144mg, 35%)。
根据相同的操作并在最后步骤使用合适的苯胺来制备化合物81、 82和 83，分别得到97mg、 30mg和88mg。
实施例5:化合物84
向500mL圆底烧瓶中加入5-氯尿嘧啶旦(25.0g, 170mmo1， 1.0当量)和磷 酰氯(159mL， 1.7mol， 10当量)。为反应容器配备维格罗分馏柱，然后历时1 分钟小心加入二异丙基乙胺(59mL, 340mmol, 2.0当量)。在加入二异丙基乙 胺过程中观察到白烟放出。然后将反应混合物加热到110。C并搅拌3h。将 反应混合物冷却到环境温度，并真空浓缩成粗制棕色油状物。残余油状物 通过小心加入碎冰然后加入冷水(100mL)来淬灭。用乙醚对含水混合物进行 萃取，用盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩， 得到粗制黄色油状物。通过硅胶色谱(O-10%EtOAc/己烷)对粗制油状物进行 纯化，得到2，4，5-三氯嘧啶b，其为无色油状物(21.4g，690/0)。
向1L圓底烧瓶中加入2-氨基苯曱酸s(25.0g， 182mmo1， 1.0当量)和1:1 THF:H20的溶液(364mL, 0.5M)。通过加入2N NaOH(水溶液)将所得不均匀 混合物调整到pH 10。向反应混合物中加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tertbutyldicarbonate)(43.7g， 200mmol, 1.1当量)，将所得均匀溶液在环境 温度搅拌过夜。经由旋转蒸发除去THF后，通过加入15%柠檬酸将含水溶 液调整到pH 4,导致2-(叔丁氧基羰基氨基)苯曱酸尘沉淀出来，其为结晶白 色固体。结晶固体通过真空过滤来收集，然后在真空烘箱中干燥(36.0g, 88%)。
向500mL圓底烧瓶中加入2-(叔丁氧基羰基氨基)苯曱酸d(10.0g, 42.2mmo1， 1.0当量)和21 lmLDMF(0.2M)。向所得均匀溶液中加入二异丙基 乙胺(8.8mL, 50.6mmo1, 1.2当量)和HATU(17.6g， 46.4mmo1， 1.1当量)。将所 得均匀溶液在环境温度搅拌5分钟，然后加入环丙胺(5.8mL, 84.4mmo1, 2.0 当量)。将所得溶液在环境温度搅拌lh。将粗制反应混合物在乙酸乙酯和饱 和碳酸氢钠溶液(2x)之间分配。用盐水对合并的有机层进行洗涤，用无水硫 酸镁干燥，过滤并直接真空浓缩在硅胶上。通过硅胶色谱(10-50。/。EtOAc/己 烷)对粗制产物进行纯化，得到2-(环丙基氨曱酰基)苯基氨基曱酸叔丁酯g, 其为白色固体(8.6g, 74%)。
向100mL圓底烧瓶中加入2-(环丙基氨曱酰基)苯基氨基曱酸叔丁酯 5(8.6g, 31.1mmo1, 1.0当量)和4N HCl/l,4-二噁烷(50mL, 0.6 M， 6.5当量)。将 所得均匀溶液在环境温度搅拌2h。将粗制反应混合物真空浓缩，得到2-氨 基-N-环丙基苯曱酰胺f,其为呈HC1盐形式的白色固体(6.7g, 〉99%)。
向500mL圆底烧瓶中加入2-氨基-N-环丙基苯曱酰胺f6.7g, 38.4mmo1， 1.0当量)、二异丙基乙胺(13.4mL, 76.8mmo1，2.0当量)和乙醇(140mL， 0.275M)。向所得均匀悬浮液中加入2,4,5-三氯嘧啶h(6.9g, 38.4mmo1, 1.0当 量)。在油浴中将所得溶液在85。C搅拌过夜。将反应混合物冷却到环境温度， 并用水(100mL)处理，导致2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-环丙基苯曱酰胺g 沉淀出来，其为白色固体。白色固体通过真空过滤来收集，然后在真空烘 箱中干燥(7.5g，61。/。)。
向4.0mL螺紋帽小瓶(screw-cap vial)中加入2-(2,5-二氯嘧咬-4-基氨 基)-N-环丙基苯曱酰胺g(100mg，0.31mmo1, 1.0当量)、对氨基苯曱酸(42.5mg， 0.31mmo1, 1.0当量)和正丁醇(3.1mL, O.IM)。向所得悬浮液中加入浓 HC1(19攀，0.23mmo1, 0.74当量)。在加热器中将所得悬浮液在IO(TC搅拌 过夜。将反应混合物冷却到环境温度，并与H20—起研磨，导致4-(4-(2-(环 丙基氨曱酰基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-苯曱酸lL沉淀出来，其为黄色
52固体。固体通过真空过滤来收集，然后在真空烘箱中干燥(66.0mg，50。/。)。
向4.OmL螺紋帽小瓶中加入4-(4-(2-(环丙基氨曱酰基)苯基氨基)-5-氯嘧 啶-2-基氨基)苯曱酸li(66.0mg, 1.0当量)和DMF(0.78mL, 0.2M)。向所得溶液 中加入二异丙基乙胺(32.6(iL, 0.187mmo1， 1.2当量)和HATU(65.4mg, 0.172mmo1, 1.1当量)。将所得均匀溶液在环境温度搅拌5分钟，然后加入环 丙胺(21.9iiL, 0.312mmo1，2.0当量)。将所得溶液在环境温度搅拌1.5h。通过 反相色谱(乙腈-水)对粗制反应混合物进行纯化，然后冷冻干燥，得到 4-(4-(2-(环丙基氨曱酰基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-N-环丙基苯曱酰胺 M(45.8mg, 63%)。
实施例6:化合物85
根据实施例5的操作制备中间体g,根据实施例4的操作(&至化合物 M)使所述中间体&与4-吗啉代苯胺反应，得到化合物M(35.8mg)。根据相 同的操作并在最后步骤使用合适的苯胺来制备下列化合物
化合物收率化合物收率化合物收率86 79.0 mg8720.4 mg8817.0 mg
89 8.7 mg9020.0 mg9128.4 mg
92 45.0 mg9314.2 mg9467.8 mg
95 52.8 mg9677.6 mg9721.2 mg
98 13.5 mg996.2 mg10014.1 mg
101 17.8 mg53实施例7:化合物113
o,
Cl
NH
O、
Cl
DIPEA， EtOH， 80 °C
HN)D
A
OH
Cl
HCI, n-BuOH 100oC
■OH
向50ml圆底烧瓶中加入2，4-二氯-5-氟嘧啶旦(1.02g, 6.1mmol)，然后力口 入N-(2-氨基苯基)环丙基曱酰胺b(1.07g, 6.1mmol)、 DIPEA(2.12mL， 12.2mmol)和无水乙醇(15 ml)。在油浴中将混合物在80。C加热7h。将反应混 合物浓缩，然后用50mlEtOAc稀释，用饱和NH4C1溶液(2x25mL)洗涤，用 Na2S04干燥，过滤并通过旋转蒸发来浓缩。通过快速色谱(使用0-80%EtOAc/ 己烷)对粗制产物进行纯化，得到N-(2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)苯基)环丙基 曱酰胺e,其为白色固体。
根据与实施例1(使&与苯胺lL偶联)相似的操作，使化合物^与4-氨基 苯曱酸结合，得到化合物113。接下来根据与实施例5所述相似的操作，使 化合物113与合适的胺反应，得到化合物114至124。
实施例8:化合物132
H
H2N
丫0
HN
NC0
H N
、
N人C
HN
i、
、N 丫0 HN
HN
N
N
H
132
向25ml圓底烧瓶中加入异氰酸乙酯(0.075ml， 0.94mmo1， 1.2当量)和 DCM(5ml)。向搅拌着的溶液中加入N、2,5-二氯嘧啶-4-基)苯-l,2-二胺 (200mg, 0.78mmo1,1当量)，然后加入二异丙基乙胺(0.2ml， 1.2mmo1, 1.5当 量)。将反应混合物在环境温度搅拌2h,之后将溶剂真空除去，并将残余物 在DCM/水之间分配。合并有机层，用MgS04千燥，并真空浓缩。产物 l-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲不经额外纯化即使用。Tr(保留 时间)=1.81 min, m/z(ES+)(M+H)=326.10。
向10ml螺紋帽管中加入l-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-乙基-脲(0.78mmol，l当量)和正丁醇(5ml)。向搅拌着的溶液中加入几滴浓HC1,然后 加入4-吗啉代苯胺(139mg, 0.78mmol,l当量)。将管密封，加热至ll(TC并保 持4h,之后真空除去溶剂。通过制备性HPLC对粗制混合物进行纯化，然 后与乙醚一起研磨，得到1-{2-[5-氯-2-(4-(吗啉-4-基)-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨 基]-苯基}-3-乙基-脲即化合物132(6.7mg, 2%收率)。
T产3.30min， m/z(ES+)(M+H)=468.16。 'H NMR(250MHz, DMSO陽d6)5 ppm 9.39(1H, s)， 9.27(1H, s), 8.11(1H， s), 8.07(1H， s)， 7.65(1H, d, J=9.06Hz), 7.44(1H， d), 7.33(2H, d)， 7.21(1H， t)， 7.15-7.02(1H， m), 6.78(2H， d), 6.65(1H， t), 3.78陽3.67(4H, m)， 3.14陽2.96(6H, m), 1.03(3H， t)。
根据与化合物132相似的操作并使用合适的异氰酸酯来制备化合物 135y 138、 143、 144和146。
实施例9:化合物134
向10ml螺紋帽管中加入N、(2-氨基-苯基)-5-氯-N、(^(吗啉4-基)-笨基)-嘧啶-2，4-二胺(100mg, 0.29mmo1， 1当量)和DCM(4ml)。加入二异丙基乙胺 (0.1ml, 0.58mmo1，2当量)，然后加入异氰酸千酯(0.04ml， 0.31mmo1,1.1当量)。 将反应混合物在环境温度搅拌2h，之后真空除去溶剂。通过制备性HPLC 对粗制混合物进行纯化，得到1-千基-3-{2-[5-氯-2-(4-(吗啉-4-基)-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-脲即化合物134(4.5mg, 3%收率)。
Tr=3.74min, m/z(ES+)(M+H)=530,19。 *H NMR(400MHz,丙酮)S ppm 10.07(1H， br. s.), 8.14(1H， br. s.)， 8.07(1H, s), 7.60(1H， dd), 7.37(1H, d), 7.33-7.28(2H, m), 7.24-7.14(6H, m), 7.11(1H， d,)， 6.72(2H， d)， 6.64(1H, br. s.), 4.33-4.28(2H, m)， 3.68-3.61(4H, m)， 3.01陽2.94(4H, m)。
实施例10: Aurora A和Aurora B体外激酶测定
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)对激酶活性进行测量用重组融合蛋白 对Maxisorp 384孔板(Nunc)进行涂覆，所述重组融合蛋白包含组蛋白H3的残基1-15,这些残基融合至谷胱甘肽-S-转移酶的N末端。然后用浓度为 lmg/mL的I-封闭剂(I-block)(Tropix Inc)于磷酸緩冲盐水中的溶液对板进行 封闭。激酶反应在ELISA板的孔中如下进行将合适量的Aur A和B激酶 和/或它们的突变体与测试化合物及30pMATP混合。反应緩沖液为补充有 1吗/mL I-封闭剂的1 x激酶緩沖液(Kinase Buffer)(Cell Signaling Technologies)。 45分钟后通过加入25mM EDTA将反应终止。洗涤后，底物 磷酸化如下检测加入抗磷酸-组蛋白H3(Ser 10)6G3 mAb(Cell Signaling,目 录编号9706)和绵羊抗小鼠pAb-HRP(Amersham，目录编号NA931V)，然后 用TMB进4亍比色显影(colorimetricdevelopment)。
实施例11:细胞增殖(proliferation)/生存力(viability)测定 使用细胞ATP测定(Cell-Titer-Glo, Promega)对测试化合物在抑制细胞增 殖和/或细胞生存力方面的效力进行评估。在384孔板(Greiner ^Clear)中，将 细胞(HCT116、 HT29结肠癌细胞系、MCF-7乳癌细胞系)以合适的密度接种 在补充有10%胎牛血清的50:50 DMEM/Hams F-12培养基中，并使其贴壁过 夜。将测试化合物依次稀释在DMSO然后稀释在培养基中，并以合适的浓 度加到细胞中。将细胞与化合物孵育5天。根据制造商说明书使用 Cell-Titer-Glo试剂(Promega)来评估细胞数目/生存力。 实施例12:细胞磷酸组蛋白/有丝分裂测定
通过自动显微术(automated microscopy)和图像分析对化合物在抑制有 丝分裂进程(progression through mitosis)和Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化 方面的效能进行评估。在3 84孔板(Greiner )aClear)中，将HT29结肠癌细胞 以合适的密度接种在补充有10%胎牛血清的50:50 DMEM/Hams F-12培养 基中，并使其贴壁过夜。将测试化合物依次稀释在DMSO然后稀释在培养 基中，并以合适的浓度加到细胞中。与化合物孵育16小时后，对细胞进行 处理用于免疫荧光显微术(immunofluorescent microscopy)。用4%多聚曱醛将 细胞固定，然后用5%鱼明胶(fish gelatin)(Sigma)将孔封闭，接着与抗磷酸-组蛋白H3(Ser 10)、兔多克隆抗体(Cell Signaling)和抗MPM2单克隆抗体 (Cell Signaling)—起孵育，然后与山羊抗兔-AlexaFluor 555和绵羊抗小鼠 -AlexaFluor 488(Invitrogen)—起孵育，并用Hoechst 33342进行核复染 (nuclear conterstaining)。 4吏用Discovery-1自动显孩吏术系统(Molecular Devices) 得到图像，并使用MetaMorph软件(Molecular Devices)进行分析以计算就
56MPM2和磷酸-组蛋白H3而言得分为正(scoreing positive)的细胞的百分比。
发现在ELISA测定中测试的本发明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B 激酶活性，其中ICso小于0.5|iM。例如，下列化合物抑制Aurora A激酶活 性化合物9，其ICs。为0.0025pM;化合物32，其IC5o为0.0013(iM;化合 物40，其ICso为0.0121pM;化合物44，其IC50为0.0018(aM;化合物53， 其IC50为0.0064|iM;化合物63,其IC50为0.0044pM;化合物67，其IC50 为0.0181i!M;化合物75，其IC5o为0.0141jaM;化合物77，其ICso为0.0042(aM; 化合物80,其ICs。为0.0363jiM;化合物83，其IC5q为0.0050pM;化合物 85，其ICso为0.0043|iM;化合物lll，其IC5q为0.0050pM;和化合物127， 其ICso为0.0102nM。在一个具体的实施方案中，本发明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性，其中ICso小于0.2pM。在一个具体的实施方案 中，本发明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性，其中IC5() d 、于 O.lpM。在一个具体的实施方案中，本发明化合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性，其中ICso小于0.05(iM。在一个具体的实施方案中，本发明化 合物抑制Aurora A和/或Aurora B激酶活性，其中IC50小于0.01 (iM。
可选择地，发现在细胞增殖/生存力测定中测试的本发明化合物抑制 HCT116、 HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力，其中IC5o小于25|iM。 在一个具体的实施方案中，本发明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7 细胞增殖和/或生存力，其中ICso小于1jiM。在一个具体的实施方案中，本 发明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力，其中 ICso小于0.5pM。在一个具体的实施方案中，本发明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7细胞增殖和/或生存力，其中IC5Q小于0.1|iM。在一个具 体的实施方案中，本发明化合物抑制HCT116、 HT29和/或MCF-7细胞增 殖和/或生存力，其中ICs。小于0.05pM。
可选择地，发现在磷酸组蛋白测定中测试的本发明化合物抑制HT29细 胞有丝分裂进程和抑制AuroraB依赖性组蛋白H3磷酸化，其中K^小于 10(iM。在一个实施方案中，本发明化合物抑制HT29细胞有丝分裂进程和 抑制AuroraB依赖性组蛋白H3磷酸化，其中ICso小于5jiM。在一个实施 方案中，本发明化合物抑制HT29细胞有丝分裂进程和抑制AuroraB依赖 性组蛋白H3磷酸化，其中ICso小于0.5|iM。在一个实施方案中，本发明化 合物抑制HT29细胞有丝分裂进程和抑制Aurora B依赖性组蛋白H3磷酸化，其中ICso小于O.lpM。在一个实施方案中，本发明化合物抑制HT29细 胞有丝分裂进程和抑制AuroraB依赖性组蛋白H3磷酸化，其中IC50小于 0-05(iM。
权利要求
1.式I化合物其中Q是-NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-、-S(O)2NR4-或-NR4-C(O)-NR4-；X是H、羟基、卤素、氨基、硝基、烷基或卤代烷基；Y是O、S或NR4；Z是H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团，并且其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被如下基团替代-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR4-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；R1是羟基、卤素、氨基、氧代、硫酮基团、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被下列基团取代卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环基团或杂环基团，并且其中烷基中的一个或多个CH2基团任选被下列基团替代-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-NR4-C(O)-NR4-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；R2是羟基、卤素、氨基或羧基，或R2是烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基，所述烷基、酰基、烷氧基或烷基硫基任选被下列基团取代羟基、卤素、氧代、硫酮基团、氨基、羧基或烷氧基；R4独立为H或烷基；m是0至4；以及n是0至3。
2. 权利要求1的化合物，其中Q是-NR4C(O)-。
3. 权利要求1的化合物，其中Q是-C(O)NR4-。
4. 权利要求1的化合物，其中X是卤素。
5. 权利要求1的化合物，其中X是C1。
6. 权利要求1的化合物，其中Y是NH。
7. 权利要求1的化合物，其中Y是O。
8. 权利要求1的化合物，其中R4在每种情况下是H。
9. 权利要求1的化合物，其中R2是H。
10. 权利要求1的化合物，其中Z是烷基、被碳环基团取代的烷基、被 杂环基团取代的烷基、碳环基团或杂环基团，所述烷基、被碳环基团取代 的烷基、被杂环基团取代的烷基、碳环基团或杂环基团各自任选被卤素、 羟基、羧基、氨基或磺酰基取代。
11. 权利要求l的化合物，其中R,是卣素、氨基、氰基、烷氧基、羟 基烷氧基、羟基烷基氨基、酰基、酰氨基、氨基羰基、碳环基团或杂环基 团。
12. 权利要求l的化合物，其中R,是-NR4R5、 -C(0)NR4-R5或 -NR4C(0)-R5,其中Rs是烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基任选被 下列基团取代氨基、羟基、氧代、卣素、羧基、碳环基团或杂环基团； 以及每个碳环基团和杂环基团任选被氨基、羟基、氧代、卣素、羧基、烷 基取代；或R4和R5—起形成任选被下列基团取代的杂环氨基、羟基、氧 代、囟素、羧基、任选被碳环基团或杂环基团取代的烷基。
13. 权利要求1的化合物，其中m是1。
14. 权利要求1的化合物，其中n是0。
15. 权利要求1的化合物，其中Z是环丙基。
16. 权利要求1的化合物，其中R!是N-吗啉代。
17. —种在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的权 利要求1的化合物。
18. —种抑制肺瘤细胞增殖的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞与权 利要求1的化合物接触。
19. 一种在哺乳动物中治疗与Aurora激酶信号传导有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
20. —种在哺乳动物中治疗与Aurora激酶信号传导有关的疾病或病症 的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明披露了可作为治疗药物例如用于治疗恶性肿瘤的新颖的激酶抑制剂，其中所述化合物具有通式I，其中Q、X、Y、Z、R₁、R₂、R₄、m和n如本发明所定义。
文档编号C07D239/48GK101563327SQ200780047409
公开日2009年10月21日 申请日期2007年12月13日 优先权日2006年12月19日
发明者丹尼尔·J·伯迪克, 伊莱恩·B·克鲁格, 托马斯·E·罗森, 朱炳炎, 军 梁 申请人:健泰科生物技术公司