用作肝肉碱棕榈酰转移酶(l-cpt1)抑制剂的磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：用作肝肉碱棕榈酰转移酶(l-cpt1)抑制剂的磺酰胺衍生物的制作方法
用作肝肉碱棕榈酰转移酶(L-CPT1)抑制剂的磺酰胺衍生物
本发明涉及式(i)的新型磺酰胺衍生物
<image>image see original document page 8</image>
x 是-nhc(o)-或-c(o)nh-;
y是-c(r4r5)-， -c(r4r5)c(r6r7)-， -c(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)-，
-CXR^C^lOCXRSR^CXR'ORH^-CRtCR6-;
R1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被
-(:(尺121113)[(:(^4^5)]^(0)01116取代，并且所述芳基或杂芳基另外任
选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基， 羟基，卤素，低级-烷氧基，氟代-低级-垸基和氟代-低级-垸氧基； R2是氢，低级-烷基，羟基，卤素，低级-垸氧基，氟代-低级-烷基或氟 代-低级-烷氧基；
R3 是任选被1至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自
卤素，氰基，羟基，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-垸氧基，氟
代-低级-垸氧基，低级-烷基-c(o)，低级-烷基-c(o)-nh，低级-垸基 -c(o)-n(低级-垸基)，低级-烷基-s(0)2， nh2-s(0)2， n(h,低级-烷 基)-s(0)2， n(低级-烷基)2-s(0)2， nh2-c(0)， n(h，低级-烷基)-c(o)， n(低级-烷基)2-c(0)和低级-烷氧基-c(o)，其中低级-烷基任选被以下 基团取代羟基，低级-烷氧基，nh2， n(h，低级-烷基)或n(低级-烷 基)2;
R4， R5， R6， R7， R8， R9， R^和R"相互独立地是氢，卤素，低级-烷基， 低级-垸氧基，氟代-低级-垸基，氟代-低级-垸氧基，羟基或羟基-低级-烷基；
R12， R13， R"和R"相互独立地是氢，卤素，低级-垸基，低级-烷氧基， 氟代-低级-垸基，氟代-低级-烷氧基，羟基，羟基-低级-烷基；或 R13是H ，并且R12是-(CH^w-并且形成到 ^"121113)[(:(^^5)]^(0)01116所连接的所述芳基或杂芳基的桥；
R16是氢或低级-烷基；
n是0或1;
及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的 药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
高水平的游离脂肪酸(FFA)导致肝线粒体(3-氧化的升高，这对于驱动有 效糖原异生是至关紧要的。长链FFA的线粒体氧化要求两种膜-结合的肉碱 -依赖性棕榈酰转移酶(CPTs)的介入。CPT1，外部线粒体膜酶，催化长链 酰基肉碱的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由两个不同的 基因编码，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPTl的N-端结构域赋予其对于丙 二酰CoA的低灵敏性。CPT2，内部线粒体膜酶，将长链酰基肉碱再转化成 长链酰基CoA酯。然后将长链酰基-CoA P-氧化成乙酰基-CoA，其激活丙 酮酸羧化酶和糖原异生。根据上述作用机理，抑制L-CPT1的药物活性物质 降低肝卩-氧化，从而抑制糖原异生并因此抵制高血糖。.
本发明涉及抑制肝肉碱棕榈酰转移酶1(L-CPT1)活性的新化合物。本 发明的化合物可用作药物活性剂，该药物活性剂可用于预防和/或治疗由 L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的 疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病(也 称作II型糖尿病)，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血 症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰 竭。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明 的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语"低级"用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成 的基团。术语"齒素"指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
单独或与其它基团组合的术语"垸基"是指1至20个碳原子、优选1至16 个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。如下 所述的低级-烷基也是优选的垸基。烷基可以任选被羟基，低级-烷氧基，
NH2， N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2取代。除非另外具体指出，优选未
取代的烷基。
单独或与其它基团组合的术语"低级-垸基"，是指1至7个碳原子、优选 l至4个碳原子的支链或直链一价垸基。该术语进一步示例为如甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等这样的基团。低级-烷基可以 任选被羟基，低级-烷氧基，NH2， N(H,低级-垸基)或N(低级-烷基)2取代。 除非另外具体指出，优选未取代的低级-垸基。
术语"环烷基"是指3至10个碳原子，优选3至6个碳原子的一价碳 环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
术语"氟代-低级-烷基"是指被氟单-或多取代的低级-烷基。氟代-低级-烷基的实例为，例如CFH2， CF2H， CF3， CF3CH2， CF3(CH2)2， (CF3)2CH 和CF2H-CF2。
术语"烷氧基"是指基团R，-O-，其中R，是垸基。术语"低级烷氧基"是指 基团R，-O-，其中R'是低级-垸基。
术语"氟代-低级垸氧基"是指基团R"-O-，其中R"是氟代-低级-烷基。 氟代-低级烷氧基的实例为例如CFH2-0， CF2H-0， CF3-0， CF3CH2-0， CF3(CH2)2-0， (CF3)2CH-C^。CF2H-CF2-0。
术语"酸等排体"是指具有羧酸的类似立体和电子特征的基团，或本领 域已知模拟羧酸的空间布置和电子性质的基团。酸等排体的实例是lH-四 唑-5-基，4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1,2，4]噻二唑-3-基-5-酮， 4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[l，2,3，5]噁噻二唑-4-基-2-氧化物，S03H， 3-羟基-异噁唑，3-羟基-卩比喃-4-酮或P(0)(OCH2CH3)OH。
单独或组合的术语"芳基"，涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选 被，除非另外指出，l至5个、优选1至3个取代基取代，所述的取代基 独立地选自卤素，羟基，氨基，N02，低级-烷基，羟基-低级-烷基，低 级-烷氧基，羧基，羧基-低级-垸基，H2NC(0)， (H,低级-垸基)NC(O)，(低
10级-烷基)2NC(0)，氟代-低级-垸基，低级-烷基-S02，低级-垸基-S020，低
级-烷基-S(VNH，低级-烷基-S02-N(低级-垸基)，H2NS02， (H，低级-垸 基)NS02，(低级-垸基)2NS02，氰基，杂芳基，环垸基，苯基和苯基氧基。 优选的取代基是卤素，低级-垸基和低级-垸氧基。此外，芳基可以优选如 下面说明书和权利要求中所述的被取代。
术语"杂芳基"是指芳族5至6元单环或9至10元双环，它们可以包含 1， 2或3个选自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基， 吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，苯并咪唑基， 刚哚基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基和喹啉基。 优选的杂芳基是噻唑基、吡唑基和噻二唑基。除非另外具体指出，杂芳基 可以任选具有如先前与术语"芳基"有关的描述中所述的取代样式。此外， 杂芳基可以优选如下面说明书中所述的被取代。
式(I)化合物可以与生理上相容的碱形成药用盐。这样的盐的实例是碱 金属、碱土金属和铵盐，例如钠，钾，钙和三甲基铵盐。
术语"药用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转化成酯。 低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级烷氧基-低级-烷基，氨基-低级-烷基，单 -或二-低级-烷基-氨基-低级-垸基，吗啉代-低级-垸基，吡咯垸子基-低级-烷基，哌啶子基-低级-烷基，哌嗪子基-低级-烷基，低级-垸基-哌嗪子基-低级-烷基和芳垸基酯是合适的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基 酯是优选的酯。术语"药用酯"还包括对活生物体非毒性的、其中已经用无 机或有机酸将羟基转化成相应的酯的式(I)化合物，所述的无机或有机酸 如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸， 甲磺酸，对甲苯磺酸等。 '
具体而言，本发明涉及式①化合物<formula>formula see original document page 11</formula>x 是-nhc(o)-或-c(o)nh-;
y是画c(r4rs)-， -c(r4r5)c(r6r7)-， -c(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)-，
-C(r4r5)C(r6r7)C(r8r9)C(R'OR")-或-CR4《r6-;
R1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被
-C(R^R。[C(R"R")]nC(0)OR"取代，并且所述芳基或杂芳基另外任 选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-垸基， 羟基，卤素，低级-烷氧基，氟代-低级-烷基和氟代-低级-垸氧基；
R2 是氢，低级-垸基，羟基，卤素，低级-烷氧基，氟代-低级-垸基或氟 代-低级-垸氧基；
R3 是任选被1至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自 卤素，氰基，羟基，低级-烷基，氟代-低级-垸基，低级-烷氧基，氟 代-低级-烷氧基，低级-垸基-C(O)，低级-院基-C(O)-NH，低级-垸基 -C(O)-N(低级-烷基)，低级-烷基-S(0)2， NHrS(0)2， N(H,低级-烷 基)-S(0)2， N(低级-垸基)2-S(0)2， NH2-C(0)， N(H,低级-烷基)-C(O)， N(低级-烷基)2-C(0)和低级-烷氧基-C(0)，其中低级-烷基任选被以下 基团取代羟基，低级-烷氧基，NH2， N(H,低级-垸基)或N(低级-垸 基)2;
R4， R5， R6， R7， R8， R9， R^和R"相互独立地是氢，卤素，低级-烷基， 低级-烷氧基，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基，羟基或羟基-低 级-烷基；
R12， R13， R"和R"相互独立地是氢，卤素，低级-垸基，低级-烷氧基， 氟代-低级-垸基，氟代-低级-烷氧基，羟基，羟基-低级-垸基；或 R13是H ，并且R12是-(CHJw-并且形成到 -C(RUR")[C(R"R")]nC(0)OR"所连接的所述芳基或杂芳基的桥；
R16是氢或低级-烷基；
n是0或l;
及其药用盐和酯。
式(I)化合物是单独优选的，并且其药用盐是单独优选的且其药用酯是 单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。式(i)化合物可以具有一个或多个不对称c原子，从而可以以对映体混 合物，立体异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。
本发明的一个优选实施方案涉及如上所述的式(i)化合物，其中x是 -nh-c(o)-。在这样的化合物，x的左侧，即氮原子，结合到W上。
本发明其它优选的化合物是那些化合物，其中y是-c(Wrs)cc^r7)-，
-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-，國C(r4r5)C(r6r7)C(rV)C(R!0r")-或-CR4:CR6-， 并且r4， r5， r6， r7， r8， r9， r"和r11如上定义。更优选地，y是 -C(r4r5)C(r6r7)-或曙C(r4r5)C(r6r7)C(r8r9)网，并且r4， r5， r6， r7， r8 和W如上定义。所有y的上述选项也单独构成分开的优选实施方案。
本发明另一个优选的实施方案涉及如上定义的化合物，其中r1是芳 基或选自噻唑基，吡唑基和噻二唑基的杂芳基，所述芳基或杂芳基被以下 基团取代-c(r12r13)[c(r'4r15)]nc(0)or16，并且所述芳基或杂芳基另外任 选被低级-烷基取代，其中R12， R13， R14， R15， R"和n如上定义。更优选 地，r1是苯基或选自噻唑基和吡唑基中的杂芳基，所述芳基或杂芳基被 -(:(11121113)[(:(1114尺15)]^(0)01116取代，其中R12， R13， R14， R15， R'6和n 如上定义。再更优选地，r'是4-羧基甲基-苯基，4-羧基甲基-噻唑-2-基或 l-羧基甲基-吡唑-3-基。
本发明其它优选的化合物是其中W是氢或低级-烷基的那些化合物， 更优选其中W是氢或甲基的那些化合物。
此外，优选如上定义的化合物，其中rs是任选被1至3个取代基取 代的芳基，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基和低级-垸氧基。 更优选地，r 是3，5-二甲基-苯基，3-氯-苯基，2-甲氧基-5-氯-苯基或2-甲 氧基-5-甲基-苯基。
再其它优选的化合物是其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R'g和R1'是 氢的那些化合物。还优选的是r12， r13， r"和r"相互独立地是氢，低级 -垸基或羟基；或
r13是h，并且r12是-(CH2)2.r并且形成到-c(r121113)[(^11141115)]^(0)01116 所连接的所述芳基或杂芳基的桥。在1112形成到所述芳基或杂芳基的桥的 情况下，优选r12连接到所述芳基或杂芳基的与结合 -(3(11121113)[€:(11141115)]11(:(0)01116的环原子相邻的环原子上。
13优选1112是氢。优选R"是氢。优选R"和R"是氢。此外，优选的是
R"是氢。其它优选的化合物是其中n是O的那些化合物。
特别是，优选的化合物是作为单独的化合物在实施例中描述的式(I)化 合物以及它们的药用盐和药用酯。此外，如在下面所述的具体实施例中发 现的取代基单独构成本发明分开的优选实施方案。
优选的式(I)的化合物是选自下列化合物中的那些化合物
(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰萄-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-([l-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-([l-(3-氯-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸，
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)画苯
基)-乙酸，
(4_{[1_(3,5_二甲基_苯磺酰基)_2，3_二氢_11^吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙 酸，
(4-([l-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH』引哚-6-羰萄-氨基卜苯基)-乙酸， (2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH』引哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，
(2-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸， (4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-111』引哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-
(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸，
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸，
(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1; -吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，
(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑_4_基)—乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4,5-四氢-111-苯并[1)]氮杂萆-8-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸，
(5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-[1，2,4] 噻二唑-3-基)-乙酸，
羟基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-5,6-二 氢-4H-环戊二烯并噻唑-4-羧酸，
(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸，
2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-丙酸，
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3,4-四氢-喹啉-7-羰萄-氨 基}-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸，禾口
{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基氨基甲酰基]-苯
基}-乙酸，
及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)的化合物是选自下列化合物中的那些化合物 (2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-出-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-
乙酸，
(2-Ul-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸， (4誦{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-出-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，
(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸，
(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基〉-噻唑-4-基)-乙酸
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸
(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸
及其药用盐和酯。
应当理解，本发明中通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，得到在体
内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将 式(VI)化合物
与式C1-S02-R3的化合物反应，其中R1， R2， R3， X和Y如上定义。
式(VI)化合物与式C1-S02-R3的化合物的反应可以在本领域技术人员
周知的条件下进行。例如，在无水溶剂如二氯甲垸，四氢呋喃，乙腈，甲
苯及其混合物中，或在没有溶剂的情况下，在0。C和110。C之间的温度，
任选在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下，式(VI)化合物与式
C1-SCVRS的化合物反应。
本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上定义的式(I)化合物。 式(VI)和C1-S02-R 的化合物可以由本领域已知的，或如下描述的或
与其类似的方法制备。除非另外指出，R1， R2， R3， X和Y如上所述。
其中Y是-CR^CR、和X是-NHC(0)-的式I化合物是本发明的一部分
并且由通式II表示
16通式II的化合物可以根据通用方案1得到:
在方案1的步骤1中，根据本领域技术人员周知的方法如使用偶合剂 的酰胺形成，将通式l的吲哚-6-羧酸偶合到适当保护的胺衍生物2上。典 型地在非质子溶剂如二氯甲垸，四氢呋喃，A^V-二甲基甲酰胺，W-甲基吡 咯烷酮及其混合物中，在0°C和60°C之间的温度，在碱如三乙胺，二异 丙基乙胺或4-(二甲基氨基)-卩比啶的存在或不存在下，进行该反应。典型使 用的偶合剂是AA,7V'-二环己基碳二亚胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二 亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-l-基)-iV,AyVVV'-四甲基脲锱六氟-磷酸盐，0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-A^V，iVVV'-四甲基脲條六氟-磷酸盐和溴-三-卩比咯垸基 -辚六氟磷酸盐。在方案1的步骤2中，根据本领域中周知的方法如吲哚NH 的磺酰化，将得到的吲哚-6-羧酸酰胺3转化成磺酰胺衍生物4。典型地用 磺酰氯作为磺酰化剂，在有机或无机碱例如叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钠，
O
步骤2
6氢氧化钠等中，进行该反应。在使用无机碱的情况下，可以用适宜的相转 移催化剂如四丁基硫酸氢铵、四丁基氢氧化铵和四丁基溴化铵采用相转移 条件。在方案1的步骤3中，将结构4的R基团中内含的保护羧酸脱保护， 得到最终的通式(II)化合物。脱保护条件是基于保护基团的特性选择的并且 可以根据本领域中周知的方法，包括在含水碱性条件下的简单水解，用无 机酸水溶液的酸性水解，用无机酸在非水性溶剂的酸性脱保护，或基于现 有技术和保护基团的特性的其它脱保护方法。
其中Y是-C(R4R5)C(R6R7)-， R5和R7是氢，并且X是-NHC(O)-的通
式I化合物是本发明的一部分并且由通式III表示
FT
可根据在方案2中列出的方法得到通式(III)的化合物:
在方案2的步骤1中，可以根据本领域技术人员周知的方法如局部口引
步骤2
HN
18哚还原，将通式3化合物还原为相应的通式5的二氢吲哚。典型地在质子
溶剂如乙酸，三氟乙酸，及其混合物，在0。c和30。c之间的温度，进行
该反应。典型使用的还原剂是是氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和硼
氢化钠。在方案2的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如胺与磺 酰氯的磺酰化，将得到通式5化合物转化成它们相应的通式6的磺酰胺。 典型地在无水溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，或 在没有溶剂的情况下，在0。c和110。c之间的温度，任选在碱如三乙胺， 二异丙基乙胺或吡啶的存在下，进行该反应。在方案2的步骤3中，类似 于对于方案1的步骤3所述，将结构6的r基团中内含的保护羧酸脱保护，
得到最终的通式(iii)化合物。
其中y是-c(r4r5)c(r6r7)- ，-(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)-或
-qi^rSxxi^pOcxrSr^cxr^r11)-,并且x是-nhc(o)-的通式i化合物是
本发明的一部分并且可以由通式(iv)表示，其中y，是如上定义的y:
通式(iv)化合物可以根据通用方案3得到
<formula>formula see original document page 19</formula>
步骤2
<formula>formula see original document page 19</formula>在方案3的步骤1中，根据本领域技术人员周知的方法如胺与磺酰氯 的磺酰化，将通式7的羧酸酯转化成磺酰胺8。典型地在无水溶剂如二氯 甲垸，四氢呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，或在没有溶剂的情况下，在
0。C和110。C之间的温度，任选在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶的存 在下，进行该反应。在方案3的步骤2中，使用本领域技术人员周知的方 法如碱介导的酯水解，将得到的式8化合物转化成相应的式9的羧酸。典 型地在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃及其混合物，在-20。C和120°C之间的 温度中，进行该反应。典型的试剂是含水或无水氢氧化锂， 一水合氢氧化 锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。在方 案3的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法如使用偶合剂的酰胺形 成，将式9的羧酸衍生物用适宜的胺2转化成相应的酰胺。典型地在非质 子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，A^V-二甲基甲酰胺，iV-甲基吡咯烷酮及其 混合物中，在0°C和60°C之间的温度，在碱如三乙胺，A^V-二异丙基乙 胺或4-(二甲基氨基)-吡啶的存在或不存在下，进行该反应。典型使用的偶 合剂是AgV，-二环己基碳二亚胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐 酸盐，CK苯并三唑-l-基)-Ayv,7vyv'-四甲基脲镜六氟-磷酸盐，0-(7-氮杂苯
并三唑-l-基HV,AWW'-四甲基脲镜六氟-磷酸盐和溴-三-卩比咯垸基-辚六氟 磷酸盐。.备选地，这样的反应可以在两个步骤中进行，所述的两个步骤包 括9的酰基卤衍生物的首先形成，和随后与适宜的胺在碱存在下的偶合 反应。用于酰氯形成典型使用的试剂是亚硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或 氰尿酰氯，并且通常在没有溶剂的情况下或在非质子溶剂如二氯甲垸，甲 苯或丙酮存在下，进行此反应。可以任选加入碱例如吡啶，三乙胺，二异 丙基乙胺或N-甲基吗啉。可以将得到的酰氯分离，或者原样与适宜的胺2 在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下反应。典型的 碱是三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或其混 合物。在方案3的步骤4中，类似于对于方案l的步骤3所述，将结构IO 的R基团中内含的保护羧酸脱保护，得到最终的通式(IV)化合物。
根据通用方案4制备其中Y，=《(114115)(:(116117)-并且R5 =R7 = H或Y， =-(114115)(:(116117)<^(118119)-并且R5 = R7 = R9 = H的通式7的羧酸酯。
20使用本领域技术人员周知的方法如吲哚还原，将取代的吲哚-6-羧酸甲 酯ll转化成相应的式12的2,3-二氢吲哚。典型地在质子溶剂如乙酸，三
氟乙酸及其混合物中，在0°C和30°C之间的温度，进行该反应。典型使
用的还原剂是氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。
使用本领域技术人员周知的方法如喹啉还原，将喹啉-7-羧酸甲酯13 转化成它们相应的式14的1，2，3,4-四氢喹啉。典型地在溶剂如水，异丙 醇，乙二醇，三氟乙酸，四氢呋喃及其混合物中，在20°C和160°C之间 的温度，用氢或氢转移试剂如异丙醇，在无机酸如高氯酸或HC1存在或不 存在下进行该反应。典型使用的催化剂是聚合物包封的钯，五甲基环戊二 烯基氯化铱(III)二聚体，阮内镍，氧化铂和其它过渡金属催化剂。
可以由可商购的cc-四氢萘酮开始，使用本领域技术人员周知的方法，
制备其中y，是-c(r4r5)c(r6r7)c(r8r9)c(r"r")-的通式7化合物。使用本
领域技术人员周知的方法如芳族亲电溴化，将该芳族酮溴化为7-溴-3,4-二 氢-2H-萘-l-酮。在溶剂例如二氯甲烷中，在25。C和150。C之间的温度， 使用元素溴作为溴源，在路易斯酸存在下，进行该反应。典型使用的路易 斯酸是三氯化铝或三溴化铝。使用本领域技术人员周知的方法，即施密特 重排，将得到的7-溴-3,4-二氢-2H-萘-l-酮转化成8-溴-l,3,4,5-四氢-苯并[b] 氮杂罩-2-酮。在质子溶剂例如乙酸中，在氮源如叠氮化铵和酸如硫酸存 在下，进行该反应。然后使用本领域技术人员周知的方法如酰胺还原，将 得到的8-溴-l，3,4，5-四氢-苯并[b]氮杂萆-2-酮还原为8-溴-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂草。典型地在醚类溶剂如乙醚或四氢呋喃中，使用氢化铝锂 或乙硼垸作为还原剂，进行该反应。然后，类似于上面所述，将得到的8-
溴-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂罩的氨基与磺酰氯反应，形成相应的磺酰
胺。使用本领域技术人员周知的方法，即钯催化的烷氧羰基化，将得到1-
芳基磺酰基-8-溴-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂罩转化为相应的l-芳基磺酰 基-2，3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-8-羧酸烷基酯。典型地在醇类溶剂如甲 醇中或在醇类溶剂与非质子溶剂如甲苯的混合物中，在25。C和150。C之 间的温度，在1 atm和100 atm之间的压力的一氧化碳的气氛下，或在能 够在反应条件下释放一氧化碳的试剂如六羰基钼存在下，进行该反应。典 型使用的钯催化剂是二氯化钯，乙酸钯，四(三苯膦)钯或二(二亚苄基丙酮) 钯。类似于上面所述，将得到的l-芳基磺酰基-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮 杂罩-8-羧酸烷基酯通过水解和酰胺形成制备为式(IV)的最终产物。
其中Y是-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-，并且X是-C(O)NH-的通式(I)化合
物是本发明的一部分并且由通式(V)表示<formula>formula see original document page 22</formula>
通式(V)化合物可以根据方案5得到:在方案5的步骤1中，根据本领域周知的方法如亲电芳族硝化，将通 式15的四氢喹啉转化为硝基衍生物16。使用硝酸作为硝化剂，在强无机 酸，典型地例如硫酸存在下，进行该反应。在方案5的步骤2中，根据本
领域中周知的方法如胺与磺酰氯的磺酰化，将得到的通式16化合物转化 成相应的通式17的磺酰胺。典型地在无水溶剂如二氯甲垸，四氢呋喃， 乙腈，甲苯及其混合物中，或在没有溶剂的情况下，在0。C和110。C之间 的温度，任选在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶的存在下，进行该反应。 在方案5的步骤3中，根据本领域中周知的方法如硝基还原，将通式17 化合物转化成相应的胺18。典型地在溶剂如乙醇，甲醇，水中，在1至 50巴压力的氢气气氛并且在0°C和100°C之间的温度下，用催化剂如钯、 钼或氧化铂，进行该反应。备选地，可以使用还原性金属如锡、氯化锡， 在浓无机酸如盐酸或硫酸存在下，或用金属锌，在氯化铵存在下，进行该 反应。在方案5的步骤4中，根据本领域技术人员周知的方法如酰胺偶合， 将通式18的胺用适宜的酰氯19转化成通式20的酰胺。典型地在非质子 溶剂如二氯甲垸，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下，进行该反应。典型的 碱是三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或其混 合物。在方案5的步骤5中，类似于对于方案1的步骤3所述，将结构20 的R基团中内含的保护羧酸脱保护，得到最终的通式(V)化合物。
包含酸性基团如COOH的式(I)化合物可以与生理上相容的碱形成盐。 这样的盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐，例如钠，钾，f丐和三甲基铵
步骤2
步骤3
23盐。形成这样的盐的一种方法是例如，通过将l/n当量的碱性盐如M(OH)n， 其中M =金属或铵阳离子，并且n =氢氧根阴离子的数量，加入到化合物 在适宜溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中， 并且通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。
式(I)化合物成为药用酯的转化可以通过如下进行使用例如缩合剂如
苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷酸盐(BOP)， N,N-二环己基碳 二亚胺(DCC)， N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或 0-(l;二氢-2-氧代-l-吡啶基)-N，N，N,N-四-甲基脲锱-四氟硼酸盐(TPTU)，
用适宜的醇处理在分子中存在的适宜羧基；或在酸性条件下，如在强无机 酸如盐酸、硫酸等存在下，与适宜的醇直接反应。具有羟基的化合物可以 用适宜的酸由类似的方法转化为酯。
在它们的制备方法在实施例中没有描述的情况下，式(I)化合物以及所 有中间体产物都可以根据类似的方法或根据如上所述的方法制备。原料是 可商购的，在本领域中已知的或可以通过本领域中已知的方法或类似的方 法制备。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物抑制肝肉碱棕榈酰转移酶 l(L-CPT1)活性。本发明的化合物因此可以用于治疗和/或预防由L-CPTl抑 制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样 的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血 压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾 病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药 物组合物。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用 作治疗和/或预防由L-CPTl抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，具体地， 用作治疗和/或预防高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛 素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血 症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰 竭的治疗活性物质。
在另一优选实施方案中，本发明涉及一种用于治疗性和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗 高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病， 肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症， 脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的方法，该方法包 括向人或动物给药如上定义的化合物。
本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗性和/或预防性治
疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗高血
糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖， 高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪 肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于
治疗性和/或预防性治疗由L-CPTl抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性 和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素 依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症， 高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。 这样的药物包含如上所述的化合物。
高血糖和非胰岛素依赖性糖尿病的预防和/或治疗是优选的适应症。 进行以下的试验的目的是确定本发明化合物的活性。所进行的分析的 背景信息可参见Jackson等，1999，生化杂志(所oc/zem. /)341， 483-489 和Jackson等，2000，生物化学杂志(J Ao/. C/ze附.)275， 19560-19566。
在pGAPZB或pGAPZA中分别亚克隆人肝和肌肉CPT1 cDNA和大鼠 CPT2cDNA。在制备电感受态细胞后，经由电穿孔，将这些质粒用于转化 i3 paWw^菌株X-33。在需要时使用0.5或1 mg/ml Zeocin选择高拷贝数克 隆。将用于活性测量的培养物在YPD培养基(l。/。酵母抽提物，2%蛋白胨， /。葡萄糖)中诱导16h。根据发酵罐的大小，用玻璃珠或法国压力机(French Press)破裂细胞，制备粗制细胞提取物。在离心后，将不含细胞的提取物 在蛋白酶抑制剂混合物的存在下再悬浮在细胞破碎缓冲液(50 mM Tris， pH7.4， 100mMKCl， lmMEDTA)中，然后分成等分试样并且在-20。C冷 冻。
CPT活性是采用分光光度分析，使用也称作611111肌试剂的5,5，-二硫代-
25双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)测量的。由肉碱(500 liM)和棕榈酰基-CoA(80 laM)形成酰基肉碱时释放的HS-CoA将DTNB(300 nM)还原，形成5-巯基-(2-硝基苯甲酸)，后者在410nm有吸收，摩尔消光系数为13600 M—、cm—1。分 析缓冲液含有120mMKCl， 25mMTris， pH7.4， lmMEDTA。该分析用 于鉴定肝CPT1同工型相对于肌肉CPT1和CPT2同工型的选择性抑制剂。
根据式(I)的化合物优选具有低于10 ^M、优选10nM至10 pM、更优 选10nM至5pM的IC5o值。下表显示了一些实施例的数据。
^仏，， L-CPT1抑制作用
实施例
IC50 [,1/1] 7 0.1251
14 0.2105
17 0.0472
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外 或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、 糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如 以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给 药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述 式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适 当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂 (如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此， 例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包 衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为， 例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的 载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料 为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如 天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体 材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡， 液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改 变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作 为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者 的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需
要。对于成人患者，考虑约l至2000 mg，特别是约1至500 mg的日剂量。
根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以l个或几个
日剂量单位、例如1至3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500 mg，优选1-200 mg的式I化合物。 下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方
式限制本发明的范围。
实施例 实施例1
(4-Ul-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰萄-氨萄-苯基)-乙酸
步骤1.在氩气下，将吲哚-6-羧酸(2.00 g， 12.40 mmol)在二甲基甲酰 胺(20.00mL)中的溶液用N-甲基吗啉(6.82mL， 62.04 mmol)， 0-(7-氮杂苯 并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲镥-六氟磷酸盐(HATU)(7.08 g， 18.62 mmol)和(4-氨基-苯基)-乙酸叔丁酯(2.57g， 12.40 mmol)处理。将混合物于 60。C温热并且搅拌18小时。在冷却至室温后，加入水(15.00 mL)。将得 到的浆液用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚垸/乙酸乙酯梯度)纯化，得到纯的 (4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯(0.51 g)，并且得到(4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸叔丁酯和1H-吲哚-6-羧酸[1，2,3]三唑并
27[4,5-b]吡啶-3-基酯的混合物(3.41 g)。将其溶解于四氢呋喃(34.00 mL)中， 并且用1NNaOH处理。混合物于室温搅拌4小时，然后用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发，并且将剩余物与乙 醚一起研磨，提供{4-[(111-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸叔丁酯(1.36 g)， 将其与通过快速色谱得到的等份试样合并。(4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯总收率，1.87 g (43%)， MS(ISP):m/e = 351.3(M+H)。
步骤2.将《4-[(lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯(0.20g， 0.57 mmol)在甲苯(2.90 mL)中的溶液用四丁基硫酸氢铵(0.02 g， 0.05 mmol)和 NaOH在水中的50%溶液(0.57 mL， 7.12 mmol)处理。于室温搅拌5 min后， 加入5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(0.21 g， 0.85mmo1)。将混合物搅拌2小时， 然后倾倒在冰上。将得到的浆液用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用 盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯 梯度)纯化，得到(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，为淡黄色油状物，0.26 g (81%)， MS(ISP): m/e = 555.2(M+H)。
步骤3.将(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基〉-苯 基)-乙酸叔丁酯(0.25 g， 0.46 mmol)溶解于在二噁烷中的4MHC1 (4.00 mL) 中，并且于室温搅拌18小时。将挥发物蒸发，并且将剩余物放入乙酸乙 酯/庚烷1:1中，并且超声处理。将固体过滤，使用乙酸乙酯/庚垸1:1洗 涤，并且在真空下干燥。得到(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，为灰白色固体，0.14 g (63%)， MS(ISP): m/e = 497.1(M-H)。
实施例2
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-111-吲哚-6-羰基-氨基}-苯基)-乙
如实施例1步骤1至3制备标题化合物。使用2-甲氧基-5-甲基苯磺酰 氯进行步骤2，并且得到(4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰 基]-氨基卜苯基)-乙酸叔丁酯，其在步骤3中转化为(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基 -苯磺酰基)-1&吲哚-6-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸。灰白色固体，收率0.13 g(73%)， MS(ISP): m/e = 477.1(M-H)。 实施例3
(4-m-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-苯基)-乙酸
如实施例1步骤1至3制备标题化合物。使用3,5-二甲基苯磺酰氯进 行步骤2，并且得到(4-([l-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，其在步骤3中转化为(4-{[l-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸。 灰白色固体，收率0.11 g (49%)， MS(ISP): m/e = 461.4(M-H)。
实施例4
0H[l-(3-氯-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-苯基)-乙酸
如实施例1步骤1至3制备标题化合物。使用3-氯苯磺酰氯进行步骤 2，并且得到(4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁 酯，其在步骤3中转化为(4-Ul-(3-氯-苯磺酰基)-lH』引哚-6-羰基]-氨基p 苯基)-乙酸。白色固体，收率0.20 g (99%)， MS(ISP):m/e = 467.3(M-H)。
实施例5
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-111-吲哚-6-羰基-氨基}-苯基)-乙酸
步骤1.于室温，将H-[(lH-吲哚A-羰基)-氨基]-苯基)-乙酸叔丁酯(参 见实施例1，步骤1) (0.50 g， 1.43 mmol)在乙酸(5.00 mL)中的溶液用氰基 硼氢化钠(0.28 g， 4.50mmol)处理，并且搅拌1小时。加入另一等份的氰 基硼氢化钠(0.09 g， 1.49 mmol)，并且将混合物搅拌1小时。加入另一等 份的氰基硼氢化钠(0.19g， 3.01mmo1)，并且将混合物搅拌另外15 min。 将混合物用水和2N NaOH溶液处理，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有 机相用硫酸镁干燥并且蒸发。乘除物是粗制的(4-[(2,3-二氢-lH』引哚-6-羰 基)-氨基]-苯基卜乙酸叔丁酯，将其原样用于下一反应。
步骤2.将粗制的(4-[(2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸叔 丁酯(0.17g， 0.48mmol)溶解于吡啶(0.40mL)中，并且用2-甲氧基-5-甲基
29苯磺酰氯(0.12 g， 0.52 mmol)处理。将混合物于室温搅拌1小时，然后用 1N拧檬酸猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用硫酸 镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚垸/乙酸乙酯梯度)纯化，得到 4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，为灰白色固体，0.13 g (51%)， MS(ISP):m/e = 537.5(M+H)。
步骤3.将4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰 基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯(0.13 g， 0.24 mmol)溶解于二噁垸中的4MHC1 P.00mL)中，并且于室温搅拌18小时。将挥发物蒸发，并且将剩余物放 入乙酸乙酯，并且超声处理。固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且真空下干 燥。得到4-([l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨 基)-苯基)-乙酸，为灰白色固体，0.06 g (52%)， MS(ISP):m7e = 479.1(M-H)。
实施例6
(4-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-111-吲哚-6-羰基-氨基}-苯基)-
乙酸
如实施例5步骤1至3制备标题化合物。使用3，5-二甲基苯磺酰氯进 行步骤2，并且得到(4-Ul-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH』引哚-6-羰 基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，其在步骤3中转化为(4-{[1-(3,5-二甲基-苯磺 酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸。灰白色固体，收率 0.10 g (94%)， MS(ISP): m/e = 463.1(M邻。
(4-Ul-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基-氨基卜苯基)-乙酸
如实施例5步骤1至3制备标题化合物。使用3-氯苯磺酰氯进行步骤 2，并且得到(4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH』引哚-6-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯， 其在步骤3中转化为(4-([l-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH』引 哚陽6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸。白色固体，收率0.12 g (92%)， MS(ISP): m/e =469.1(M-H)。
实施例8(2-([l-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-噻唑 -4-基)-乙酸
步骤1.将2,3-二氢-lH-吲哚-6-羧酸甲酯(0.23 g， 1.30 mmol)在吡啶 (0.60 mL)中的溶液用3，5-二甲基苯磺酰氯(0.30 g， 1.47 mmol)处理，并且 于室温搅拌2小时。将混合物用1N HC1稀释，并且用二氯甲烷萃取。将 合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物放入庚垸/ 乙酸乙酯1:1中，并且过滤。滤液是纯的l-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二 氢-lH』引哚-6-羧酸甲酯，0.41 g (92%)， MS(ISP):m/e = 346.3(M+H)。
步骤2.将l-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羧酸甲酯 (0.40g， U7mmol)悬浮于乙醇(2.00mL)中，并且用3N KOH水溶液(1.17 mL， 3.51 mmol)处理。将混合物于50。C温热，并且搅拌1小时，然后于 70。C温热，并且搅拌20 min。在冷却至室温后，将挥发物蒸发。将剩余 物溶解于水(1.00mL)中，然后用2NHCl将pH设置为1。将沉淀物过滤， 用水洗涤，然后在高真空下干燥。得到l-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢 -lH-吲哚-6-羧酸，为灰白色固体，0.38 g (98。/。)，MS(ISP): m/e = 330.3(M-H)。
步骤3.在氩气下，将1-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-11^-吲哚-6-羧酸(0.20g， 0.60mmol)在二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液用N-甲基吗啉 (0.31 g， 0.33 mL， 3.01 mmol)， HATU(0,34g， 0.90 mmol)和(2-氨基-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯(0.17 g， 0.91 mmol)处理。将混合物于室温搅拌30 min， 然后用4-二甲基氨基吡啶(0.07 g， 0.60 mmol)处理。将混合物温热至60°C， 并且搅拌50小时。在冷却至室温后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。 将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物经由快速色谱(庚 烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到(2-([l-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-口引 哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，为灰白色固体，0.10 g (35%)， MS(ISP): m/e = 500.4(M+H)。
步骤4.将(2-([l-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨 基〉-噻唑—4-基)-乙酸乙酯(0.10g， 0.20mmol)悬浮于乙醇(1.00mL)中，并且 于室温，用3N KOH水溶液(0.20 mL， 0.60 mmol)处理。将混合物温热至 50°C并且搅拌18小时，然后冷却至室温并且蒸发。将剩余物溶解于水(1.00 mL)中，并且用HC1 1N设置至pHl。将得到的悬浮液过滤，用水洗涤，
31并且将滤液真空下干燥，得到(2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-旧-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，为白色固体，0.09 g (99%)， MS(ISP): m/e = 470.2(M-H)。
如下得到2，3-二氢-lH-吲哚-6-羧酸甲酯
将吲哚-6-羧酸甲酯(534 mg， 3.05 mmol)在乙酸(7.5 ml)中的溶液 冷却至0°C。加入氰基硼氢化钠(580 mg， 9.2 mmol， 3 equiv.)，并且混合物 于15 。C搅拌40 min。加入另 一等份的氰基硼氢化钠(193 mg， 3.05 mmol， l叫uiv.)，并且将反应混合物于室温搅拌30min'。然后蒸发溶剂， 并且将剩余物溶解于二氯甲烷中，并且用1N NaOH洗涤。将有机相用 Na2S04干燥并且蒸发，得到2，3-二氢-lH-吲哚-6-羧酸甲酯，为淡黄色固 体，494mg(77%)。将其原样用于下一反应中。
实施例9
(2-([l-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基卜氨基)-噻唑-4-基)-乙
酸
如实施例8步骤1至4制备标题化合物。使用3-氯苯磺酰氯进行步骤 1，并且得到l-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羧酸甲酯，其在步骤2 中水解为l-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH』引哚-6-羧酸，并且在步骤3中偶 合到(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，得到(2-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢 -1^吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯。其在步骤4中水解为 (2-Ul-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸 白色固体，0.08 g (96%)， MS(ISP): m/e = 476.0(M-H)。
实施例10
(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基-氨基卜苯 基)-乙酸
如实施例8步骤1至4制备标题化合物。使用5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯 进行步骤1，并且得到l-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-2，3-二氢-lH』引哚-6-羧 酸甲酯，其在步骤2中水解为l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羧酸，并且偶合到(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯，并且得到(4-{[1-(5-氯-2-
甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-卩引哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸乙酯，其在 步骤4中水解为(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰 基]-氨基}-苯基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 499.1(M-H)。
实施例11
(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-卩引哚-6-羰基]-氨基)國噻 唑-4-基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢 -11^-卩引哚-6-羧酸转化为标题化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯进 行步骤3，并且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步骤4中水解为(2-{[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸， MS(ISP): m/e = 506.1(M邻。
实施例12
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-111-吲哚-6-羰基-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢 -lH-吲哚-6-羧酸转化为标题化合物。使用(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸 甲酯进行步骤3，并且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1& 吲哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯，其在步骤4中水解为 (2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-111』引哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 520.1(M-H)。
实施例13
(3-(l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基-氨基)-吡 唑-l-基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸转化为标题化合物。使用(3-氨基-吡唑-l-基)-乙酸乙酯进
33行步骤3，并且得到(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-111-吲哚-6-羰基]-氨基H比唑-l-基)-乙酸乙酯，其在步骤4中水解为3-{[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜吡唑-l-基)-乙酸， MS(ISP): m/e = 489.1(M-H)。
实施例14
(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰基-氨 基卜苯基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-lH』引哚-6-羧酸转化为标题化合物。使用(4-氨基-苯萄-乙酸乙酯进行 步骤3，并且得到(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-lH-吲 哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，其在步骤4中水解为(4-{[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸， MS(ISP): m/e = 515.3(M+H)。
实施例15
(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-111』引哚-6-羰基]-氨 基}_噻唑_4-基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羧酸转化为标题化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙 酯进行步骤3，并且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢 -1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步骤4中水解为 (2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢-111』引哚-6-羰基]-氨基}-P塞唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 522.3(M+H)。
实施例16
(2-Ul-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-lH-苯并[bl氮杂萆-8-羰 基-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4,将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-8-羧酸转化为标题化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯和1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂 草-8-羧酸进行步骤3，并且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-8-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步骤4 中水解为(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂 萆-8-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 536.1(M+H)。
根据下面的程序得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3，4,5-四氢-lH-苯 并[b]氮杂，-8-羧酸
步骤1.将硼垸四氢呋喃配合物(在四氢呋喃中的1 M溶液，21 mL， 21 mmol)加入到8-溴-l,3,4，5-四氢-苯并问氮杂萆-2-酮(由7-溴-3,4-二氢 -2//-萘-1-酮，类似于在JC7zem.5bc.fqi969， 183中所述的通用程序制备； 1.00 g， 4.17mmol)在四氢呋喃中的溶液中，并且将溶液加热回流2h。在 冷却后，加入甲醇(21mL)，并且通过蒸馏除去挥发性物质。将剩余物放入 5%硫酸乙醇溶液(12 mL)中，并且加热回流2h，然后通过加入2M氢氧 化钠水溶液而碱化至pH 10，并且在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相干 燥(MgS04)并且蒸发。色谱(Si02，庚烷-乙酸乙酯2:l)得到8-溴-2,3,4,5-四 氢-lH-苯并[b]氮杂萆(865 mg， 92%)。白色固体，MS(ISP)m/e 226.1 (M+H)。
步骤2.类似于实施例34步骤2，将8-溴-2，3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂 萆与5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯反应，得到8-溴-l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰 基)-2,3，4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆。灰白色固体，MS(ISP): m/e 430.2(M+H)。
步骤3.将8-溴-l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4,5-四氢-lH-苯并[b] 氮杂萆(1.20g， 2.78mmo1)，三乙胺(703 mg， 6.96 mmol)和二氯[l,l'-二(三 苯膦)二茂铁]钯(II)二氯甲垸配合物(120 mg， 0.278 mmol)在甲苯(6 mL)和甲 醇(6mL)中的溶液于U0。C，在一氧化碳气氛(100bar)下加热18 h，然后浓 缩反应混合物。剩余物色谱(Si02，庚烷-乙酸乙酯2:1)得到l-(5-氯-2-甲氧 基-苯磺酰基)-2，3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-8-羧酸甲酯(709mg， 62%)。 白色固体，MS(ISP): m/e410.1(M+H)。
步骤4.类似于实施例34步骤3，将l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰 基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-8-羧酸甲酯水解，得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂罩-8-羧酸。淡黄色固体， MS(ISP): m/e 394.1(M-H)。
实施例17
(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基1-氨基}-苯基)-乙酸
步骤1.将1,2,3，4-四氢-喹啉-7-羧酸甲酯(23.00 g， 0.12 mol)在二氯甲 烷(0.70 L)和吡啶(0.10 L)中的溶液用2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯(31.78 g， 0.14 mol)处理，并且将混合物于室温搅袢18小时。然后将反应混合物用 0.5 NHC1 (0.40 L)，水(2x0.40 L)和盐水(0.25 L)洗涤，并且将有机相用硫酸 钠干燥，并且蒸发。将剩余物在乙醚/二氯甲烷95:5中超声处理，并且将 沉淀物过滤并且在真空下干燥。得到l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰 基)-l,2,3,4-四氢-喹啉-7-羧酸甲酯，为灰白色固体，42.05 g (93%), MS(ISP): m/e = 376.4(M+H)。
步骤2.将l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-l，2,3,4-四氢-喹啉-7-羧酸甲 酯(35.09 g， 0.09 mol)在甲醇(0.27 L)和四氢呋喃(95.00 mL)中的悬浮液用 3N KOH水溶液(93.00 mL， 0.28 mol)处理，并且于室温搅拌18小时，然 后于45°C搅拌2小时。蒸发有机溶剂，并且将残余的含水浆液用水(0.45 L) 稀释，并且冷却至0。C。用HC13N (85.00 mL)将混合物设置至pHl，并且 将沉淀出的固体过滤且在真空下干燥。得到l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰 基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸，为灰白色固体，34.08 g (100%)， MS(ISP): m/e =360.1(M-H)。
类似于实施例8步骤3和4，将1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸转化为标题化合物。使用(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯进行步 骤3，并且得到(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羰 基]-氨基卜苯基)-乙酸乙酯，其在步骤4中水解为(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 493.4(M-H)。如下得到1,2,3，4-四氢-喹啉-7-羧酸甲酯
向二(五甲基-环戊二烯二氯化铱)(32 mg， 0.02 equiv.)在异丙醇(9.5 ml) 和水(0.5 ml)的脱气混合物中的溶液中，加入喹啉-7-羧酸甲酯(374 mg， 2.00 mmol)和高氯酸(70。/o水溶液，0.02 ml， 0.1 equiv.)。将混合物于85°C 搅拌17小时，然后蒸发溶剂。将剩余物由快速色谱(庚垸/乙酸乙酯梯度) 纯化，得到1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羧酸甲酯，为白色固体，305 mg(80%)。 MS(ISP):m/e= 192.4(M+H+); 5H(300MHz; CDC13) 7.23(1H， d)， 7.13(1H， s)， 6.98(1H， d)， 3.86(3H， s)， 2.52(2H， m)， 3.32(2H， t)， 2.79(2H， t)， 1.94(2H， m)。
实施例18.
(5-{[l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基-氨 基}-[1，2，4噻二唑-3-基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸转化为标题化合物。使用(5-氨基-[l，2,4]噻二唑-3-基)-乙 酸烯丙酯和l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-l,2,3，4-四氢-喹啉-7-羧酸进行 步骤3，并且得到(5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基Hl,2，4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯，其在步骤4中水解为 (5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-[1,2,4] 噻二唑-3-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 501.1(M-H)。
实施例19
羟基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰萄-氨 基}-苯基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸转化为标题化合物。使用(4-氨基-苯基)-羟基-乙酸甲酯和 1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3,4-四氢-喹啉-7-羧酸进行步骤3，并且 得到羟基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨 基卜苯基)-乙酸甲酯，其在步骤4中水解为羟基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 509.5(M-H)。
实施例20
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基-氨 基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-4-羧酸
类似于实施例8步骤3和4，将1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3，4-四氢-喹啉-7-羧酸转化为标题化合物。使用2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯 并噻唑_4_羧酸乙酯和1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羧酸进行步骤3，并且得到2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3,4-四氢 -喹啉-7-羰基]-氨基}-5，6-二氢-4&环戊二烯并噻唑-4-羧酸乙酯，其在步骤 4中水解为2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-4-羧酸，MS(ISP): m/e = 526.2(M-H)。
实施例21
(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
类似于实施例8步骤3和4，将1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸转化为标题化合物。使用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯和 l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-l，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸进行步骤3，并且 得到(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步骤4中水解为(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰 基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，MS(ISP): m/e = 502.0(M+H)。
实施例22
2-(4-{1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基-氨 基}-苯基)-丙酸
类似于实施例8步骤3和4，将1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸转化为标题化合物。使用2-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯和
381- (2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-l,2，3,4-四氢-喹啉-7-羧酸进行步骤3，并且 得到2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨 基)-苯基)-丙酸甲酯，其在步骤4中水解为2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺 酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸，MS(ISP): m/e = 526.2(M-H)。
实施例23
2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-l ，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基卜氨 基}-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸 —
类似于实施例8步骤3和4，将1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3,4-四氢-喹啉-7-羧酸转化为标题化合物。使用2-氨基-4,5,6，7-四氢-苯并噻唑 -4-羧酸乙酯和l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-l,2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸进 行步骤3，并且得到2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3,4-四氢-喹啉-7陽 羰基]-氨基}-4,5,6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸乙酯，其在步骤4中水解为
2- {[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨 基}-4，5,6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸，MS(ISP): m/e = 540.3(M-H)。
实施例24
{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基氨基甲酰基-苯基卜乙酸
将浓硫酸(30.00 mL)用冰/盐浴冷却至-10。C。向其中，在l小 时内同时加入1,2,3,4-四氢-喹啉(10.60g， 75.60 mmol)和硝酸(99.5。/。， 4.80 g， 75.60 mmol)在硫酸(15.00mL)中的溶液，使得反应混合物的温度不超过 10°C。然后，将混合物于-5。C搅拌2.5小时，然后倾倒在冰上，并且用碳 酸钠(0.10kg)处理，直到达到pH8-9。将固体过滤，用水洗涤，然后溶解 于二氯甲垸中。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。得到7-硝基 -1,2,3，4-四氢-喹啉，为粘性褐色油状物，n.70g(85。/。)， 84%纯度。
步骤2.将5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(2.75 g， 11.20 mmol)在二氯甲烷 (0.15 L)中的溶液用吡啶(14.59 mL， 181.26 mmol)并且用7-硝基-l,2,3,4-四 氢-喹啉(1.90g， 10.66 mmol)在二氯甲烷(6.00 mL)中的溶液处理。将混合物于室温搅拌120小时，然后将挥发物蒸发。将剩余物再溶解于二氯甲垸 中，并且用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色 谱(二氯甲垸/甲醇梯度)纯化，得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-硝基 -1,2，3,4-四氢-喹啉，为橙色固体，3.46 g (85%)， MS(ISP): m/e = 383.1(M十H)。
步骤3.将27。/o氯化铵水溶液(35.00mL)与1，2-二甲氧基乙烷(21.00 mL) 混合，并且将混合物冷却至15°C。在强力搅拌下，加入1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-硝基-1，2,3，4-四氢-喹啉(1.00 g， 26.10 mmol)，接着加入锌粉 (2.22 g， 33.96 mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌1小时。在过滤掉固 体后，蒸发有机溶剂，并且将残余浆液用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有 机相用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯 化，得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-l,2,3，4-四氢-喹啉-7-基胺，为褐色固 体，0.32 g (35%)， MS(ISP): m/e = 353.2(M+H)。
步骤4.将4-甲氧基羰基甲基-苯甲酸(52.00 mg， 0.27 mmol)悬浮于二 氯甲烷(2.00mL)中，并且用亚硫酰二氯(95.57mg， 0.80mmol)处理。将混 合物于50。C搅拌18小时，并且将挥发物蒸发。将剩余物再溶解于四氢呋 喃(2.00 mL)中，并且用1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2,3,4-四氢-喹啉-7-基胺(94.48 mg， 0.27 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(66.76 mg， 0.54 mmol)处 理。将混合物温热至75。C并且搅拌2.5小时。将混合物用HC11N处理， 并且将浆液用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并且蒸 发。将剩余物由快速色谱(二氯甲垸/甲醇梯度)纯化，得到{4-[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺酰基)-1，2,3，4-四氢-喹啉-7-基氨基甲酰基]-苯基}-乙酸甲酯，为灰 白色固体，134.20 mg (95%)， MS(ISP): m/e = 529.3(M+H)。
步骤5.将{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2,3,4-四氢-喹啉-7-基氨基 甲酰基]-苯基)-乙酸甲酯(121.00mg， 0.23mmol)溶解于甲醇/四氢呋喃1:1 (1.40mL)中，并且于室温，用1NLiOH水溶液(0.70mL， 0,70mmol)处理。 将混合物于室温搅拌4小时，然后蒸发有机溶剂，并且将残余的水相用 HC1 1N (0.70 mL)酸化。将沉淀出的固体过滤，用乙醚洗涤，然后由快速 色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，得到{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰 基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基氨基甲酰基]-苯基}-乙酸，为灰白色固体，69.00 mg (59%)， MS(ISP): m/e = 513.5(M邻。实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂:
成分每片
核
式(I)化合物10.0mg200.0mg
微晶纤维素23.5mg43.5mg
乳糖水合物60.0mg70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg
淀粉羟乙酸钠12.5mg17.0mg
硬脂酸镁1.5mg4.5mg
(核重)120.0mg350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素3.5mg7.0mg
聚乙二醇60000.8mg1.6mg
滑石1.3mg2.6mg
氧化铁(黄)0.8mg1.6mg
二氧化钛0.8mg1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯垸酮水溶液将混
合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120 或350 mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂:
成分
式oo化合物
乳糖
每个胶囊 25.0mg 150.0mg玉米淀粉 滑石
20.0mg 5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中,
实施例C
注射液可以具有如下组成 式①化合物
聚乙二醇400 乙酸
注射液用水
3.0mg 150,0mg 适量至pH5.0 补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸 将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当 过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶^胶囊内容物
式(I)化合物5.0mg
黄蜡8.0mg
氢化大豆油8.0mg
部分氢化的植物油34.0mg
大豆油110.0mg
胶囊内容物重量165.0mg
明胶胶囊
明胶75.0mg
甘油85%32.0mg
Karion 838.0mg(干物质)
二氧化钛0.4mg
氧化铁黄l.lmg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适 大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊
式①化合物50.0mg
乳糖，细粉1015.0mg
微晶纤维素(阿维塞尔(AVICEL) PH 102)1400.0mg
羧甲基纤维素钠14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg
硬脂酸镁10.0mg
香味添加剂l.Omg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混 合，并装入小药囊中。
权利要求
1.式(I)化合物其中X是-NHC(O)-或-C(O)NH-；Y是-C(R4R5)-，-C(R4R5)C(R6R7)-，-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-，-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-或-CR4＝CR6-；R1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被-C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16取代，并且所述芳基或杂芳基另外任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基，羟基，卤素，低级-烷氧基，氟代-低级-烷基和氟代-低级-烷氧基；R2是氢，低级-烷基，羟基，卤素，低级-烷氧基，氟代-低级-烷基或氟代-低级-烷氧基；R3是任选被1至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自卤素，氰基，羟基，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷氧基，低级-烷基-C(O)，低级-烷基-C(O)-NH，低级-烷基-C(O)-N(低级-烷基)，低级-烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低级-烷基)-S(O)2，N(低级-烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低级-烷基)-C(O)，N(低级-烷基)2-C(O)和低级-烷氧基-C(O)，其中低级-烷基任选被以下基团取代羟基，低级-烷氧基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2；R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11相互独立地是氢，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基，羟基或羟基-低级-烷基；R12，R13，R14和R15相互独立地是氢，卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基，羟基，羟基-低级-烷基；或R13是H，并且R12是-(CH2)1-3-并且形成到-C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16所连接的所述芳基或杂芳基的桥；R16是氢或低级-烷基；n是0或1；及其药用盐和酯。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是-NH-C(O)-。
3. 根据权利要求1 - 2中任何一项所述的化合物，其中Y是 -C(R4R5)C(R6R7)- ， -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)- ，-<:(114115)(:(116117)(:(1181 9)0:111()1^1)-或^尺4=016-,并且r4， r5， r6， r7，R8， R9， RW和R"如权利要求1中定义。
4. 根据权利要求l-3中任何一项所述的化合物，其中Y是 《(114115)(:(116117)-或-(:(114115)(:(116117)(:(118119)-，并且R4， R5， R6， R7， R8和w如权利要求1中定义。
5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中W是芳基或选 自噻唑基，吡唑基和噻二唑基的杂芳基，所述芳基或杂芳基被 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(0)OR16取代，并且所述芳基或杂芳基另外任选被 低级-烷基取代，其中R12， R13， R14， R15， R"和n如权利要求1中定义。
6. 根据权利要求1 - 5中任何一项所述的化合物，其中W是苯基或选 自噻唑基和吡唑基中的杂芳基，所述芳基或杂芳基被 -C(R"R'3)[C(R"R'5)]nC(0)OR"取代，其中R12， R13， R14， R15， R16禾口 n 如权利要求1中定义。
7. 根据权利要求l-6中任何一项所述的化合物，其中R'是4-羧基甲 基-苯基，4-羧基甲基-噻唑-2-基或l-羧基甲基-吡唑-3-基。
8. 根据权利要求1 - 7中任何一项所述的化合物，其中112是氢或低级-院基o
9. 根据权利要求1 - 8中任何一项所述的化合物，其中W是氢或甲基。
10. 根据权利要求1 - 9中任何一项所述的化合物，其中R 是任选被1 至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基和 低级-垸氧基。
11. 根据权利要求1 - 10中任何一项所述的化合物，其中W是3,5-二甲基-苯基，3-氯-苯基，2-甲氧基-5-氯-苯基或2-甲氧基-5-甲基-苯基。
12. 根据权利要求1-11中任何一项所述的化合物，其中R4, R5， R6， R7， R8， R9， R^和R"是氢。
13. 根据权利要求1-12中任何一项所述的化合物，其中R12， R13， R14 和R"相互独立地是氢，低级-垸基或羟基；或R13是H，并且R12是-(CH2)2.3-并且形成到-C(R'2R")[C(R"R")]nC(0)OR16 所连接的所述芳基或杂芳基的桥。
14. 根据权利要求1 - 13中任何一项所述的化合物，其中R"是氢。
15. 根据权利要求1 - 14中任何一项所述的化合物，其中R"是氢。
16. 根据权利要求1 - 15中任何一项所述的化合物，其中R"和R's是氢。
17. 根据权利要求1 - 16中任何一项所述的化合物，其中R"是氢。
18. 根据权利要求1 - 17中任何一项所述的化合物，其中n是0。
19. 根据权利要求1 - 18中任何一项所述的化合物，所述的化合物选自 (4-《[l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸， (4-《[l-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸， (4-{[1-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸， (4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-出-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸， (4—{[1_(2_甲氧基_5-甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸，(4-m-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙 酸，(4-似-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[1-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-Ul-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-111』引哚-6-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑—4-基)-乙酸，(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢-1!1-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-lH-吲哚-6-羰萄-氨基卜 噻唑-4-基)-乙酸，(2陽([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-8-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4漏{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰萄-氨基}-苯 基)-乙酸，(5-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-[1,2，4] 噻二唑-3-基)-乙酸，羟基-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2,3,4-四氢-喹啉-7-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸，2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3，4-四氢-喹啉-7-羰萄-氨基}-5，6-二 氢-4H-环戊二烯并噻唑-4-羧酸，(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸，2-(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-丙酸，2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨 基}-4，5，6,7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸，和{4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3,4-四氢-喹啉-7-基氨基甲酰基]-苯基}-乙酸，及其药用盐和酯。
20.根据权利要求1 - 19中任何一项所述的化合物，所述的化合物选自 (2-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-([l-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜噻唑-4-基)-乙酸， (M[l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-111-吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸(3-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基}-吡唑-l-基)-乙酸，(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-羰基]-氨基卜 苯基)-乙酸，(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1&吲哚-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸(4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯 基)-乙酸(2-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸及其药用盐和酯。
21. —种制备如权利要求1-20中任何一项定义的式(I)化合物的方法， 该方法包括将式(VI)化合物与式C1-S02-RS的化合物反应，其中R1， R2， R3， X和Y如权利要求l-20中任何一项中定义。
22. 由根据权利要求20的方法制备的根据权利要求1 - 20中任何一 项的化合物。
23. 药物组合物，其包含根据权利要求1 - 20中任何一项的化合物 和药用载体和/或辅剂。
24. 用作治疗活性物质的根据权利要求1 - 20中任何一项的化合物。
25. 用作治疗活性物质的根据权利要求1 - 20中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病。
26. —种用于治疗性和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病 的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖 尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合 征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化， 充血性心力衰竭和肾衰竭的方法，该方法包括将根据权利要求1-20中任 何一项的化合物向人或动物给药。
27. 根据权利要求1-20中任何一项的化合物用于治疗性和/或预防性 治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病的用途。
28. 根据权利要求1-20中任何一项的化合物用于治疗性和/或预防性 治疗以下疾病的用途高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非 胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高 脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和 肾衰竭。
29. 根据权利要求1 - 20中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所 述的药物用于治疗性和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病。
30. 根据权利要求1 - 20中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所 述药物用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相 关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢 综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性 心力衰竭和肾衰竭。
31. 如上定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型磺酰胺衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R¹，R²，R³，X和Y如说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制L-CPT1并且可以用作药物。
文档编号C07D209/08GK101583597SQ200780047188
公开日2009年11月18日 申请日期2007年12月11日 优先权日2006年12月21日
发明者乌尔丽克·奥布斯特森德, 奥迪勒·肖米耶纳, 帕特里齐奥·马太, 西蒙娜·M·切卡雷利 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司