专利名称：二环化合物衍生物及其作为acc抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抑制こ酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase)(本发明说明书中，有时缩写为ACC)作用的ニ环化合物，其适用于预防或治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症(sarcopenia)、癌症等。
背景技术：
ACC为将こ酰辅酶A转化为丙ニ酸单酰辅酶A(Malonyl-CoA)并催化脂肪酸代谢中的速率决定性反应的酶。丙ニ酸单酰辅酶A(由ACC催化反应产生)基于肉碱棕榈酰转移酶-1 (carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT-1))反馈抑制而抑制线粒体内的脂肪酸氧化。因此，ACC在控制肝与骨骼肌中的碳水化合物及脂肪酸之间的使用平衡中以及在控 制肝、骨骼肌及脂肪组织中的胰岛素敏感性中起到重要作用。由ACC抑制作用造成的丙ニ酸单酰辅酶A水平減少，会促使脂肪酸氧化增加、降低肝中富含甘油三酯(TG)的脂蛋白(VLDL)的分泌、调控胰脏的胰岛素分泌，并且，改善肝、骨骼肌及脂肪组织内的胰岛素敏感性。此外，长期给予具有ACC抑制作用的化合物，可通过促进脂肪酸氧化及抑制脂肪酸的从头合成(de novo synthesis)，而显著減少肝及脂肪组织的TG含量，且在服用低脂饮食的肥胖测试受试者中选择性減少体脂肪。因此，具有ACC抑制作用的化合物极适用于预防或治疗代谢综合征、肥胖、高血压、糖尿病、与动脉粥样硬化相关的心血管疾病等。另一方面，已有报道(AnalyticalSciences (1994), 10 (I), pagesl7_23)提出下列
化合物。
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其盐:
2.式(I)所示的化合物或其盐
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为(1)式-COR2所示的基团，其中，R2为(a)C1^ 烧基；(b)C1^烧氧基；(C)任选被Cu烷基单-或二 -取代的氨基；或(2)任选被I至3个选自卤素原子和Cu烷基的取代基取代的5-元芳族杂环基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R3为任选被I至3个卤素原子取代的C^6烷基，或任选被I至5个卤素原子或I至5个Cu烷基取代的C3_6环烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为氢原子；R6为任选被I至3个选自卤素原子和C3_6环烷基的取代基取代的CV6烷基；以及 X为O或CH2。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、 8-氮杂二环[3. 2.1]辛烷或环己烷。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环P为嗝唑、噻唑、呋喃、吡唑或1，2，3-三唑。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环Q为苯、吡啶或环己-1，3-二烯，其各自任选进一步被I至3个卤素原子取代。
9.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环P与环Q缩合形成下式所示的稠合环
10.N-[(lS)-2-({l-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并I 恶唑-2-基]哌啶_4_基}氧基甲基乙基]乙酰胺或其盐。
11.N-[(lS)-2-({l-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并胃恶唑-2-基]哌啶_4_基}氧基甲基乙基]乙酰胺或其盐。
12.N-[ (IS) -3- {1-[6-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并喝唑_2_基]哌啶-4-基} -1-甲基丙基]乙酰胺或其盐。
13.N-[(lS)-2-({l-[6-(2-环丙基乙氧基)-1，3_苯并*1唑-2-基]哌啶_4_基}氧基甲基乙基]乙酰胺或其盐。
14.药物，其包含权利要求1所述的化合物或其盐。
15.权利要求14所述的药物，其为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂。
16.权利要求14所述的药物，其为肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的预防剂或治疗剂。
17.预防或治疗哺乳动物的肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的方法，该方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其盐给予至该哺乳动物。
18.权利要求1所述的化合物或其盐在制备肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的预防剂或治疗剂中的用途。
全文摘要
本发明提供具有ACC抑制作用的化合物，其作为肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症、癌症等的预防剂或治疗剂，且具有优异的效力。本发明涉及式(I)所示的化合物，其中，各符号为如说明书中所定义。
文档编号A61P3/00GK103025716SQ201180031899
公开日2013年4月3日 申请日期2011年4月26日 优先权日2010年4月27日
发明者山下彻, 鎌田信, 广瀬英喜, 村上正鹰, 藤本卓也, 池田善一, 安间常雄, 藤森郁男, 沟尻亮, 汤川智也 申请人:武田药品工业株式会社