化合物及其制备方法和用图
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯 基）-2_甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的化学结构类似物及其制备方法 和用途。
【背景技术】
[0003] 银肩病关节炎（PsA)是一种与银肩病相关的炎性关节病，有银肩病皮瘆并伴有关 节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊 柱炎，病程迀延，易复发。晚期可有关节强直。约75%的患者皮瘆出现在关节炎之前，同时 出现者约15%，皮瘆出现在关节炎后的患者约10%。该病可发生于任何年龄，高峰年龄为 30~50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。
[0004] 本病常有家庭聚集倾向，一级家属患病率高达30%，单卵双生子患病危险性为 72%。国内报告有家族史者为10%~23. 8%，国外报道为10%~80%。本病是常染色体 显性遗传，伴有不完全外显率，但也有人认为是常染色体隐性遗传或性联遗传。
[0005] 在白人中约为1%-2%，亚非人种较为罕见。
[0006] (+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚 啉-1，3-二酮是一种磷酸二酯酶-4 (PDE-4)的抑制剂，适用于为治疗有活动性银肩病关节 炎的成年患者，于2014年3月由美国食品与药物管理局（FDA)批准上市。Evaluate Pharma 预测2018年销售额为12. 19亿美元。FDA批准（+)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲 磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮新适应症后，业界预期，销售峰值有望突破 20亿美元。
[0007] 因此，对于（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基 异吲哚啉-1，3-二酮的质量控制研宄具有重量意义。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种新的化合物A，具有如下结构：
[0009]
【主权项】
1. 化合物A，具有如下结构：
2. 如权利要求1所述化合物A的制备方法，其特征在于通过以下反应合成：
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物B与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的 摩尔比为1 : 1~2。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于化合物B与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的 摩尔比为1 : 1~1. 5。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应在醋酸的存在下进行。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于化合物B与醋酸的重量体积比为1 : 5~ 50g/ml〇
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于化合物B与醋酸的重量体积比为 1 : 10 ~20g/ml〇
8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为60~100°C，优选80~ 90。。。
9. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述反应时间为12~48小时，优选反应 时间24~48小时。
10. 权利要求1的化合物在制备（+)-2-[1_(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2_甲磺酰基乙 基]-4-乙酰氨基异吲哚啉_1，3_二酮质量控制标准品方面的用途。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的化学结构类似物及其制备方法，该化合物可以作为(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的质量控制标准品。
【IPC分类】C07D209-48
【公开号】CN104803906
【申请号】CN201510120870
【发明人】董能发, 黄常康, 郁敏
【申请人】南京新伟方医药科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月17日