作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂，
【背景技术】
[0002] 通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重 要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如I 3DGF或EGF等）通过受体活化(如ErbB2、 EGFR JDGFR 等）激活 MAP (Mitogen-activating protein)激酶信号传导通道。Ras/Raf/ Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体 或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致 癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了 一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明， 50%的结肠癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60%以上的恶性黑色素瘤是 由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导 机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、乳腺癌等 等。
【发明内容】
[0003] 本发明的一个方面提供式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
【主权项】
1.式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物 其中
R1选自氢*、卤素、氛基、硝基、置氣基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、疏基、 Crk烷硫基、卤代Ci-k烷硫基、羧基、-0C(0)H、氨基、c「c1(l烷基、c2-c 1(l烯基、c2-c1(l炔基、 c3-c 1(l环烷基； R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、Q-Q烷基、Q-k烷氧基、卤代Q-Cw烷氧基、 Crk烷硫基、卤代Ci-k烷硫基、羧基、-0C(0)H、氨基、c2-c1(l烯基、c 2-c1(l炔基、c3-c1(l环烷 基； R3选自Ci-Cu烷基，其中所述的烷基可以被一个或多个氟原子任意取代； 选自氢*、C「C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基CfC12烷基、CfCu烷基C3_C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至二个选自 以下的基团任意取代：-〇Ra、-NRaRb、-NRaC(0)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷 基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代烷基、-ORa、-NRaRb ;
X代表式⑴： 其中 Y 选自 0、-0NR8、-NR80、-NR8C (0)、-NR8S02 ; Z选自氢、CfC5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代； R8选自氢、CrC12烷基、-C0R 9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代； R9选自氢、CrC12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代； R8和R9既可与Z的烷基链相连，也可通过与W中的Ra或Rb代表的基团相连形 成杂环； 或X代表式（ii):
其中 t和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-C(0)-、-C(0) 0_、_0_、_0C (0)_、_NRa_、_S02 _; Z'代表Ci-Cm链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代； 在上述式（i)和式（ii)中， W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、c「c5烷 基、-0-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-S0 2Ra、-NRaR b、-NRaCORb、-NRaS02Rb、-S02NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可 被一个至三个选自以下的取代基任意取代烷基、-ORa、-NRaRb ;所述烷基可被羟基、 烷氧基或氨基任意取代； 上述基团除〇卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可 以被选自以下的取代基任意取代：_〇Ra、-NRaRb、被-ORa任意取代的烷基； Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、烷基，所述烷基可被一个 至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、烷氧基、氨基。
2. 权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 其中X代表式（i):
3. 权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 其中 Y 选自-〇-、-nr8o-、-NR8C (0) -、-NR8S02-; Z 选自氢、-ch2-、- (CH2) 2_、- (CH2) 3_、-CH2 (CH3) CH2-、-CH2C (CH3) 2_、-CH2C (CH3) 2CH2-、-CH 2c (ch2ch2)ch2-； r8 选自氢、甲基、-coh、-coch3、-coch2ch3、-coch(ch3)2、-coch 2oh; w和w'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、羟基、甲基、-o (ch2) 2oh、-c (0) 0 CH3、-C0NHCH3、-C0NHCH2CH 3、-C0NHCH (CH3) 2、-CON (CH3) 2、-NHCH3、-NH (CH2) 20H、-NHC0CH3、-NHC0CH 2CH3、-NHC0CH(CH 3)2、-SCH3、-S0CH3、1H-咪唑-2-基、吗啡啉-4-基、4-羟基哌啶基。
4. 权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 其中X代表式（ii):
5. 权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 其中X选自
Z'选自链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代； W' 选自 CrC3 烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-C0-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-S0R a、-S02Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaS02Rb、-S02NRaRb ; Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、烷基，所述烷基可被一个 至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、Ci-Q烷氧基、氨基； 或者采用如下方案代替 其中X选自
Z'选自-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-，其中任意氢原子均被一个至三个W'任意 取代； W'选自羟基、Ci-Q烷基。
6. 权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 其中X选自
7. 权利要求1-6的任一化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中 R:选自氣、氣、漠、鹏、Ci-C4烷氧基、Ci-C4烧硫基、卤代-Ci-C4烷氧基、卤代-Ci-C4烧硫 基、Ci_C4烷基、卤代Ci_C4烷基C2_C4烯基、C2_C4炔基； r2选自氢、卤素或c「c4烷基； R3选自未被取代的或被一个或多个氟原子任意取代的CfC4烷基； R4为未取代的或被1至6个羟基取代的Ci-C；烷基、c3-c4环烷基、c3-c4环烷基Ci-C；烷 基或烷基c3-c4环烷基； 或采用如下方案代替 札选自溴、碘、crc2烷硫基、卤代-Ci-Q烷硫基、CrC2烷氧基、卤代-Ci-Q烷氧基Xi-Q烷基、卤代Ci_C2烷基、C2_C3烯基、C2_C3炔基； R2选自氢、氟、氯、溴或烷基； R3选自未被取代的或被一个或多个氟原子任意取代的CfC2烷基； R4为未取代的或被1至3个羟基取代的Ci-Q烷基、c3-c4环烷基、c3-c4环烷基Ci-Q烷 基或Ci-Q烷基c3-c4环烷基； 或采用如下方案代替 札选自溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔 基； r2选自氟、氯或甲基； r3 选自甲基、乙基、-ch2f、-chf2、-ch2ch2f; R4选自2-羟基乙基、3-羟基乙基、2, 3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲 基-3-羟基丙基、环丙基、环丙基甲基或1_(2, 3-羟基丙基）环丙基。
8.权利要求1的式（I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中所述化 合物选自：
9.权利要求1的式（I)化合物的制备方法，包括： (A)路线1
其中化合物V的合成参照上述路线1。 (C) 当式（I)的化合物中Ri代表烯基或炔基时，式（I)的化合物按照下述路线3制备： 其中化合物XII的合成参照上述路线1或2
均可。 (D) 式（I-1-a)化合物按照下述路线4制备：
其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。 (E) 式（I-1-b)化合物按照下述路线5制备：
其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。 (F) 式（I-1-c)化合物按照下述路线6制备：
其中，化合物XVII和I-1-b的合成参考上述路线5。 (G) 式（I-2-A)化合物按照下述路线7制备：
(H)式（I-2-A)化合物按照下述路线8制备：
10. -种包括式（I)化合物、其药学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物的药用组合物。 式（I)化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、慢 性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再 生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法，即式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4和X如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑制剂Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。
【IPC分类】A61K31-4412, C07D401-12, A61P27-02, A61P1-04, A61K31-5355, A61K31-4545, C07D413-06, A61K31-539, A61K31-5377, A61P25-04, A61P17-00, A61P3-10, C07D213-82, C07D401-06, A61P35-00, A61P29-00, A61P9-10, A61K31-4439
【公开号】CN104803996
【申请号】CN201410039662
【发明人】田红旗
【申请人】天津滨江药物研发有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月27日