本发明涉及一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法，属于医药化学领域。
背景技术：
肿瘤已严重威胁到人类的健康，寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，寻找高效低毒的天然抗肿瘤化合物或进行结构改造合成其衍生物成为当前抗肿瘤药物研究中的一个重要趋势。
岩白菜素（bergenin）是虎耳草科植物的主要活性成分，是一种二氢异香豆素类化合物，其结构中包含两个酚羟基和三个羟基，因此易被修饰，有研究报道，岩白菜素衍生物能够诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，有明显的抗肿瘤作用，其结构如下所示，
近年来，对于抗肿瘤活性的岩白菜素衍生物，药物化学家和生物学家进行了大量的研究，合成筛选出各种不同基团修饰的有抗肿瘤活性的岩白菜素衍生物，为进一步开发有效低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法。
本发明的实现过程如下：
结构通式（I）所示的化合物，
其中，X1、X2和X3任意之一为N，其余二者为C，R1、R2和R3选自为氢，C1-C4的烷基。
结构通式（I）所示化合物的合成方法，其特征在于：以岩白菜素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料，在有机溶剂中进行合成。
具体包含如下步骤：
（1）向反应器中加入岩白菜素和苄基溴，加入碳酸钾和二甲基甲酰胺，室温搅拌；
（2）反应完全后，加入氮杂肉桂酸或其衍生物，加有机溶剂混合均匀，加二甲氨基吡啶的吡啶溶液， 50℃~90℃回流反应；
（3）向步骤（2）所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温搅拌；
（4）将步骤（3）反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。
步骤（1）中所述的岩白菜素与苄基溴的摩尔比为1:2~1:2.5；步骤（2）中所述的岩白菜素与氮杂肉桂酸或其衍生物的摩尔比为1:1~1:2。
步骤（1）中所述的岩白菜素与苄基溴的摩尔比优选为1:2~1:2.3。
步骤（2）中所述的岩白菜素与氮杂肉桂酸或其衍生物的摩尔比优选为1:1.2~1:1.5。
步骤（2）中所述的有机溶剂为乙腈或DMF；反应温度优选为60℃~80℃。
所述的化合物在治疗人前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌中的应用。
所述的BnBr为苄基溴；DMF为二甲基甲酰胺；DMAP为4-二甲氨基吡啶；CH3CN为乙腈；Pd/C为在碳上负载钯后得到的复合材料；
本发明的优点在于：本发明原料环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产，所得产物抗肿瘤活性高。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物的合成方法具体包含如下步骤：
（1）向反应器中加入岩白菜素和苄基溴，加入碳酸钾和二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌；
（2）反应完全后，加入氮杂肉桂酸或其衍生物，加乙腈或DMF混合均匀，其中溶剂体积小于反应器容积的2/3，加二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到50℃~90℃，在搅拌条件下回流反应；
（3）反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置；
（4）向步骤（2）所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌；
（5）将步骤（4）反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。
本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
实施例1
11-O-4-氮杂肉桂醛岩白菜素（1）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-氮杂肉桂酸1.94g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（2.36克），总收率51.4%。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184 °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.82 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.52 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J=10.4 Hz), 6.98 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.49 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.52 (1 H, m), 4.45 (1H, d, J=15.7 Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 3.96-4.08 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.43 (1H, dd, J=11.2, 11.2 Hz);13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 149.7,149.1, 146.7, 145.9, 144.7, 125.9, 123.2, 122.9, 117.9, 109.0, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9; HRMS (ESI) calcd. for C22H21NO10 [M + H]+, 459.4028; found, 450.4031。
实施例2
11-O-3-氮杂肉桂醛岩白菜素（2）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-氮杂肉桂酸1.94g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到60℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.58克），总收率34.8%。目标产物的结构及其表征如下：
（2）
白色结晶粉末，M.P.201-203 °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:9.78 (1H, s),9.24 (1H, s),8.63 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.47 (1H,d, J=8.9 Hz),7.95 (2H, t), 7.81 (1H, d, J=11.2 Hz), 6.98 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.49 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.42 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.45 (1H, dd, J=10.8, 10.8 Hz); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 149.7, 149.0, 148.2, 146.7, 145.9, 140.3, 132.7, 129.8,125.9, 124.0, 122.4, 117.9, 109.0, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9; HRMS (ESI) calcd. forC22H21NO10 [M + H]+, 459.4028; found, 450.4033。
实施例3
11-O-2-氮杂肉桂醛岩白菜素（3）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加2-氮杂肉桂酸1.94g(13mmol)，加50mL DMF作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到80℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.92克），总收率42.1%。目标产物的结构及其表征如下：
（3）
白色结晶粉末，M.P.>250 °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:9.82 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.47 (1H,d, J=9.4 Hz),7.86 (1H, d, J=11.8 Hz), 7.29-7.42 (3 H, m), 6.98 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.49 (1H, d, J=11.8 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.42 (1H, d, J=14.2 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.47 (1H, dd, J=12.5, 12.5 Hz); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 154.8, 149.0, 148.9, 146.7, 145.9, 139.5, 137.2,125.9, 124.5, 122.9, 117.9, 116.2, 109.0, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9; HRMS (ESI) calcd. forC22H21NO10 [M + H]+, 459.4028; found, 450.4033。
实施例4
11-O-3-(3-吡啶基)-3-甲基丙烯醛岩白菜素（4）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(3-吡啶基)-3-甲基丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到90℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.35克），总收率28.5%。目标产物的结构及其表征如下：
（4）
白色结晶粉末，M.P.179-181 °C. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.21 (1H,d, J=7.2 Hz),7.69 (1H, t), 6.98 (1H, s), 6.13 (1H, s), 5.48 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.42 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.16-4.27 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.42 (1H, dd, J=11.8, 11.8 Hz),2.45 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 155.6, 153.1, 149.7, 149.0, 146.7, 145.9, 133.9, 125.9, 124.0, 122.4, 121.9, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9,13.6; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4298。
实施例5
11-O-3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯醛岩白菜素（5）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mL DMF作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到50℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.71克），总收率36.2%。目标产物的结构及其表征如下：
（5）
白色结晶粉末，M.P.155-157 °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (1H, s), 9.25 (1 H, s), 8.68 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.82 (1 H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.32 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.48 (1H, d, J=12.2), 4.54 (1H, m), 4.27-4.41 (1 H, m), 4.25 (1H, m),3.91-4.00 (1H, m), 3.84 (3 H, s), 3.56 (2H, s), 3.42 (1H, dd, J=12.4, 12.4 Hz), 2.33 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 151.4, 150.2, 149.2, 146.7, 145.9, 140.3, 133.9, 133.0, 129.2, 125.9, 122.4 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 61.0, 18.5; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4299。
实施例6
11-O-3-(6-甲基-3-吡啶基)丙烯醛岩白菜素（6）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(6-甲基-3-吡啶基)丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.20克），总收率25.4%。目标产物的结构及其表征如下：
（6）
白色结晶粉末，M.P. 201-203 °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (1H, s), 8.90 (1 H, s), 8.59 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=9.8 Hz),7.82 (1 H, d, J=10.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.32 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.48 (1H, d, J=10.2), 4.54 (1H, m), 4.27-4.41 (1 H, m), 4.26 (1H, m),3.94-4.05 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.84 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.43 (1H, dd, J=11.8, 11.8 Hz), 2.53 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.7, 166.4, 150.2, 149.2, 146.7, 145.9, 145.3, 137.9, 133.3, 126.9, 125.9, 122.4 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 61.0, 19.3; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4296。
实施例7
11-O-3-(4-甲基-3-吡啶基)丙烯醛岩白菜素（7）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(4-甲基-3-吡啶基)丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mLDMF作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.50克），总收率31.6%。结构及其表征如下：
（7）
白色粉末，M.P. 210-212 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (1H, s), 8.75 (1 H, s), 8.68 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz),7.82 (1 H, d, J=11.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.32 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.48 (1H, d, J=10.2), 4.54 (1H, m), 4.27-4.41 (1 H, m), 4.26 (1H, m),3.94-4.05 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.84 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.43 (1H, dd, J=11.4, 11.4 Hz), 2.55 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.7, 166.4, 160.9, 149.8, 149.1, 146.7, 145.9, 140.3, 133.1, 128.8, 125.9, 124.3, 122.4 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 23.9; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4298。
实施例8
11-O-3-(5-乙基-3-吡啶基)丙烯醛岩白菜素（8）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(5-乙基-3-吡啶基)丙烯酸2.30g(13mmol)，加50mLDMF作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.99克），总收率40.9%。目标产物的结构及其表征如下：
（8）
白色结晶粉末，M.P. 197-199 °C. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (1H, s), 9.24 (1 H, s), 8.63 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.82 (1 H, d, J=11.0 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.32 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.48 (1H, d, J=10.2), 4.54 (1H, m), 4.27-4.41 (1 H, m), 4.25 (1H, m),3.91-4.02 (1H, m), 3.89-3.96 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.56 (2H, s), 3.42 (1H, dd, J=12.8, 12.8 Hz), 2.74 (2 H, q), 1.27 (3 H, t); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 150.9, 149.7, 149.1, 146.7, 145.9, 140.3, 139.6, 133.3, 129.5, 125.9, 122.4 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 61.0, 26.5, 14.7; HRMS (ESI) calcd. for C24H25NO10 [M + H]+, 487.4560; found, 487.4564。
实施例9
11-O-3-(4-吡啶基)-3-甲基丙烯醛岩白菜素（9）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(4-吡啶基)-3-甲基丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mLDMF作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.06克），总收率22.5%。目标产物的结构及其表征如下：
（9）
白色结晶粉末，M.P.186-188 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.55 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.6 Hz), 6.97 (1 H, s),6.43 (1 H, s), 5.48 (1H, d, J=10.6), 4.54 (1H, m), 4.27-4.42 (1 H, m), 4.27 (1H, m),3.91-4.04 (1H, m), 3.89-3.98 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.56 (2H, s), 3.42 (1H, dd, J=12.8, 12.8 Hz), 2.43 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 155.3, 149.7, 149.1, 146.7, 145.9, 144.5, 125.9, 123.0, 120.8, 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 18.3; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4299。
实施例10
11-O-3-(4-吡啶基)-2-甲基丙烯醛岩白菜素（10）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(4-吡啶基)-2-甲基丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mLDMF作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.63克），总收率34.4%。目标产物的结构及其表征如下：
（10）
白色结晶粉末，M.P. 145-147 °C °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.82 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.55 (2 H, d, J=6.9 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.48 (2 H, d, J=7.6 Hz), 6.97 (1 H, s),5.48 (1H, d, J=10.8), 4.54 (1H, m), 4.29-4.44 (1 H, m), 4.28 (1H, m),3.93-4.06 (1H, m), 3.92-3.99 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.44 (1H, dd, J=11.8, 11.8 Hz), 2.13 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 168.8, 166.4, 149.7, 149.1, 146.7, 145.9, 144.6, 139.3, 133.7, 125.9, 123.0, 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 11.5; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4301。
实施例11
11-O-3-(3-甲基-4-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（11）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(3-甲基-4-吡啶基)-丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（2.08克），总收率43.9%。目标产物的结构及其表征如下：
（11）
白色结晶粉末，M.P. 156-158 °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.62(1 H, d, J=6.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.41 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J=6.7 Hz), 6.97 (1 H, s),6.62 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.48 (1H, d, J=11.2), 4.55 (1H, m), 4.29-4.43 (1 H, m), 4.26 (1H, m),3.93-4.04 (1H, m), 3.90-3.99 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.44 (1H, dd, J=11.8, 11.8 Hz), 2.54 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 161.5, 149.1, 146.7, 145.9, 144.5, 125.9, 123.0, 119.0, 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 24.4; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4296。
实施例12
11-O-3-(3-乙基-4-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（12）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(3-乙基-4-吡啶基)-丙烯酸2.30g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.59克），总收率32.6%。目标产物的结构及其表征如下：
（12）
白色结晶粉末，M.P. 214-216 °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (1H, s),8.57(1 H, d, J=6.4 Hz), 8.35 (1H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.97 (1 H, s),6.62 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.48 (1H, d, J=11.2), 4.55 (1H, m), 4.29-4.44 (1 H, m), 4.27 (1H, m),3.93-4.06 (1H, m), 3.90-3.97 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.45 (1H, dd, J=12.3, 12.3 Hz), 3.42 (2 H, q), 1.26 (3 H, t); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 160.3, 149.1, 148.7, 146.6, 145.9, 144.9, 142.5, 125.9, 123.0, 119.0, 117.6, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 30.9, 13.2; HRMS (ESI) calcd. for C24H25NO10 [M + H]+, 487.4560; found, 487.4564。
实施例13
11-O-3-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（13）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-丙烯酸2.30g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.30克），总收率26.7%。目标产物的结构及其表征如下：
（13）
白色结晶粉末，M.P. 187-189 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.72 (1H, s), 8.15(1 H, s),7.48 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.25 (2H, s), 6.97 (1 H, s),6.62 (1 H, d, J=9.8 Hz), 5.48 (1H, d, J=10.6), 4.55 (1H, m), 4.29-4.45 (1 H, m), 4.27 (1H, m),3.92-4.02 (1H, m), 3.90-3.96 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.45 (1H, dd, J=12.6, 12.6 Hz), 2.56 (6 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 158.1, 149.1, 146.6, 145.9, 144.9, 142.5, 125.9, 123.0, 117.8, 115.8, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 20.6; HRMS (ESI) calcd. for C24H25NO10 [M + H]+, 487.4560; found, 487.4565。
实施例14
11-O-3-(5-甲基-2-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（14）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(5-甲基-2-吡啶基)-丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.56克），总收率32.9%。目标产物的结构及其表征如下：
（14）
白色结晶粉末，M.P. 202-204 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.33-7.39 (2 H, m), 6.98 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.49 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.42 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.47 (1H, dd, J=13.6, 13.6 Hz), 2.37 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 155.3, 149.1, 148.5, 147.2, 146.7, 145.9, 139.5, 137.2, 125.9, 117.9, 116.2, 109.0, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9, 21.8; HRMS (ESI) calcd. forC23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4298。
实施例15
11-O-3-(5-乙基-2-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（15）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(5-乙基-2-吡啶基)-丙烯酸2.30g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（2.51克），总收率41.5%。目标产物的结构及其表征如下：
（15）
白色结晶粉末，M.P. 213-215 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.33-7.40 (2 H, m), 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.49 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.43 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.47 (1H, dd, J=13.6, 13.6 Hz), 2.62 (2 H, q), 1.26 (3 H, t); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 155.3, 154.7, 149.2, 146.7, 145.9, 146.5, 139.6, 125.9, 124.6, 122.6, 117.8, 116.2, 109.0, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9, 28.8, 14.6; HRMS (ESI) calcd. forC24H25NO10 [M + H]+, 487.4560; found, 487.4565。
实施例16
11-O-3-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（16）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-丙烯酸2.30g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.14克），总收率23.3%。目标产物的结构及其表征如下：
（16）
白色结晶粉末，M.P.193-195 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=11.8 Hz), 7.23-7.29 (2 H, m), 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.49 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.43 (1H, d, J=12.8 Hz), 4.17-4.26 (1H, m), 3.96-4.04 (1 H, m), 4.01 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.47 (1H, dd, J=13.6, 13.6 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.38 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 158.4, 154.9, 149.2, 146.7, 145.9, 139.5, 125.9, 123.7, 122.6, 117.8, 116.2, 109.0, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9, 22.1, 20.6; HRMS (ESI) calcd. forC24H25NO10 [M + H]+, 487.4560; found, 487.4569。
实施例17
11-O-3-(5-异丙基-2-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（17）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(5-异丙基-2-吡啶基)-丙烯酸2.49g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.07克），总收率21.4%。目标产物的结构及其表征如下：
（17）
白色结晶粉末，M.P.182-184 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.47 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=12.9 Hz), 7.34-7.40 (2 H, m), 6.98 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=11.2 Hz), 5.49 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.43 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.18-4.27 (1H, m), 3.96-4.05 (1 H, m), 4.03 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (2 H, s), 3.47 (1H, dd, J=13.8, 13.8 Hz), 2.88 (1 H, q), 1.23 (6 H, d); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 155.3, 154.7, 149.2, 146.7, 145.9, 146.5, 139.6, 125.9, 124.6, 122.6, 117.8, 116.2, 109.0, 81.4, 79.7, 75.3, 74.5, 72.1, 63.4, 60.9, 28.8, 14.6; HRMS (ESI) calcd. forC25H27NO10 [M + H]+, 501.4826; found, 501.4829。
实施例18
11-O-3-(3-甲基-2-吡啶基)-2-甲基丙烯醛岩白菜素（18）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(3-甲基-2-吡啶基)-2-甲基丙烯酸2.30g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.78克），总收率36.5%。目标产物的结构及其表征如下：
（18）
白色结晶粉末，M.P. 136-138 °C °C.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.28 (1 H, d, J=9.6 Hz),6.97 (1 H, s),5.48 (1H, d, J=10.3), 4.54 (1H, m), 4.29-4.44 (1 H, m), 4.28 (1H, m),3.93-4.06 (1H, m), 3.92-3.98 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.42 (1H, dd, J=12.5, 12.5 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.13 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 168.8, 166.4, 157.9, 154.4,149.1,146.6, 145.9, 137.3, 132.5, 125.9, 123.0, 122.4, 117.9, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 24.5, 14.2; HRMS (ESI) calcd. forC24H25NO10 [M + H]+, 487.4560; found, 487.4564。
实施例19
11-O-3-(3-甲基-2-吡啶基)-丙烯醛岩白菜素（19）的制备。
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-(3-甲基-2-吡啶基)-丙烯酸2.12g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.97克），总收率41.6%。目标产物的结构及其表征如下：
（19）
白色结晶粉末，M.P.227-229 °C.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (1H, s), 8.25(1 H, s),7.86 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.51-7.55 (2 H, m), 7.28 (1H, d,J=8.4 Hz), 6.97 (1 H, s),6.62 (1 H, d, J=9.1 Hz), 5.48 (1H, d, J=10.6), 4.55 (1H, m), 4.29-4.45 (1 H, m), 4.27 (1H, m),3.92-4.02 (1H, m), 3.90-3.96 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.58 (2H, s), 3.45 (1H, dd, J=13.6, 13.6 Hz), 2.55 (3 H, s); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ: 166.6, 166.4, 158.0, 154.4, 149.1, 146.6, 145.9, 139.5, 137.4, 125.9, 123.0, 121.4, 117.8, 116.2, 109.2, 81.4, 79.6, 75.3, 74.6, 72.0, 63.4, 60.9, 24.5; HRMS (ESI) calcd. for C23H23NO10 [M + H]+, 473.4294; found, 473.4299。
实施例20
本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人前列腺癌(PC-3)，人胃腺癌细胞(SGC-7901)，人肺癌细胞(A-549)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100 μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80，100 μmol/L。
将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10% 灭活新生牛血清和青霉素、链霉素（各100万U/L）的1640培养液中，置于37℃，5% CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3 天传代1 次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜 (MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以3×105/mL 的密度接种于 96 孔培养板中，每孔100 μl。培养 24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80，100μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4% DMSO的培养液作对照。药物作用 48小时后，去上清，每孔加入100 μl MTT（2-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-3，5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐）(1mg/mL)，继续培养 4小时，弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570 nm处测定吸光度值，采用 IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
表1化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50（单位：μmol/L）
表1结果显示，化合物1-19在所测试的3种细胞株中均表现出了不同程度的抗肿瘤活性，其中化合物11、12和5的活性较好，对细胞呈现较强的抑制效果，在特定细胞株中抗肿瘤活性优于或等同于5-氟尿嘧啶，对不同肿瘤细胞株具有明显选择性。综上，本发明的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物可作为抗肿瘤候选药物进一步进行临床前研究，也可以做为抗肿瘤先导化合物进一步研究。