和叠氮化钠合成稠三氮唑类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及稠三氮唑类化合物，具体是一种用末端炔烃、二溴烷烃、C02和叠氮化 钠合成稠三氮唑类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 五元氮杂环唑类化合物具有广泛的生理活性，常在新药物研究中作为药 效基团倍受关注。Bel6nAbarca报道了 1，2, 3-三氮唑吡啶酮（《Bioorg.Med. 0^111.》，2014,22,4018 - 4027)和1，2,3-三氮唑吡啶并嘧啶（《0找.81〇111〇1· Chem.》，2015, 13, 4903 - 4917)作为新型的抗利什曼虫药剂，以及7-芳基羟基甲基三 氮唑吡啶作为潜在的心血管药剂（《ARKIV0C》2002(x)9-13)。UrsulaEgner报道了 1，2,3-三氮唑[1，5-&]吡啶通过01蛋白机制抑制？11〇1:〇85^七611111(《？681:;[(3.3(3；[·》 1996, 47, 145-158)。此前并未见到有报道用二氧化碳作为原料合成稠三氮唑类化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是要提供一种以简单易得的化合物为原料，二氧化碳是作为其中的 一个原料，通过"一锅法"合成具有药理活性的稠三氮唑类化合物。
[0004] 实现本发明目的的技术方案是：
[0005] -种用末端炔烃、二溴烷烃、C02和叠氮化钠合成稠三氮唑类化合物，其合成方法 通式如下：
[0007] Ar=苯基，对甲苯基，对氟苯基，对甲氧基苯基，间甲苯基，对叔丁基苯基，对正戊 基苯基，噻吩-2-炔基
[0008] 其中，Ph3P为三苯基膦
[0009] Cu催化剂：氯化亚铜（CuCl)，溴化亚铜（CuBr)，碘化亚铜（Cul)
[0010] Cs2C03S碳酸铯
[0011] DMF为N，N-二甲基甲酰胺
[0012] NaN3为叠氮化钠。
[0013] 其合成方法包括如下步骤：
[0014] (1)在无水的反应瓶中，加入10 %的Ph3P，10 %的Cu催化剂，1. 2倍量的 Cs2C03, 0. 5_〇1的末端炔烃类化合物，0. 55_〇1的二溴烷烃类化合物，加入超干DMF;
[0015] (2)通入二氧化碳，在80°C下搅拌反应24h，TLC跟踪反应，待反应完全后，冷却至 室温；
[0016] (3)加入0· 4mmol的NaN32-8h，TLC跟踪反应；
[0017] (4)待反应完全后，用饱和食盐水和乙酸乙酯（1:10)萃取3次；
[0018] (5)有机层经减压除去溶剂，通过快速硅胶柱层析纯化得产物。
[0019] 步骤（1)所述的Cu催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
[0020] 步骤⑷所述饱和食盐水和乙酸乙酯的重量份比例为1:10。
[0021] 步骤（5)所述硅胶柱层析纯化为乙酸乙酯/石油醚=1 :8。
[0022] 本发明提供了一条合成稠三氮唑类化合物的新方法，重要的是它能够利用结构简 单的小分子以及〇) 2作为原料，通过"一锅法"合成具有药理活性的稠三氮唑类化合物。实 现了变废为宝，反应条件温和，原料易得，产率高，应用前景广泛的目的。
【具体实施方式】[0023] 实施例1:
[0024] 3-苯基-6, 7-二氢-4氢-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]恶嗪-4-酮的制备
[0025]
[0026]无水的反应瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的CuCl(5mg)，1. 2倍量的 Cs2C03 (0. 19 5 5mg), 0. 5mmol的苯乙块，0· 55mmol的 1，2-二漠乙烧，加入超干DMF(2mL)，通 入二氧化碳，在80°C下搅拌反应24h，TLC跟踪反应，待反应完了之后，冷却至室温，加入 0. 4mmol的NaN3，在室温下反应3h，TLC跟踪反应，待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙 酯（1:10)萃取3次，有机层经减压除去溶剂，通过快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油 醚=1:8)得浅黄色色固体1 & 68.8711^，产率80%。
[0027]NMR(5 00MHz,DMS0)δ8. 15(dd,J= 7.0,1. 5Hz, 2Η) ,7.54-7· 47 (m, 3Η)，4· 84 (dd,J= 4· 1，2· 3Hz, 2Η)，4· 83 - 4· 79 (m, 2Η) ·13CNMR(126MHz,DMS0)δ15 7· 4 (s)，149. 0 (s)，130. 0 (s)，129. 5 (s)，128. 9 (s)，128. 6 (s)，121. 8 (s)，66. 5 (s)，45. 1 (s)·
[0028] 实施例2 :
[0029]3-对甲苯基-6, 7-二氢-4氢-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]恶嗪-4-酮的制备
[0030]
[0031 ] 无水的反应瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的CuCl(5mg)，1. 2倍量的Cs2C03 (0. 19 5 5mg)，0. 5mmol的对甲基苯乙块，0. 55mmol的1，2-二溴乙烧，加入超干 DMF(2mL)，通入二氧化碳，在80°C下搅拌反应24h，TLC跟踪反应，待反应完了之后，冷却至 室温，加入0. 4mmol的NaN3，在室温下反应4h，TLC跟踪反应，待反应完之后。用饱和食盐水 和乙酸乙酯（1:10)萃取3次，有机层经减压除去溶剂，通过快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙 酯/石油醚=1 :8)得浅黄色色固体2a66. 94mg，产率73%。
[0032]NMR(400MHz,DMSO)δ8. 06 (d,J= 8. 2Hz, 2H), 7. 32 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 4. 82 (d,J =3. 3Hz, 2H),4. 81 -4. 77 (m, 2H), 2. 37 (s, 3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157. 5 (s), 149. 1(s ),139. 6 (s),129. 5 (s),128. 5 (s),126. 7 (s) ,121.5 (s),66. 5 (s),45. 1 (s),21. 4 (s).
[0033] 实施例3:
[0034] 3-对氟苯基-6, 7-二氢-4氢-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]恶嗪-4-酮的制备
[0035]
[0036]无水的反应瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的CuCl(5mg)，1. 2倍量的 Cs2C03(0. 19 5 5mg), 0· 5mmol的对氟苯乙炔，0· 55mmol的 1，2-二溴乙烷，加入超干DMF(2mL)， 通入二氧化碳，在80°C下搅拌反应24h，TLC跟踪反应，待反应完了之后，冷却至室温，加入 0. 4mmol的NaN3，在室温下反应2h，TLC跟踪反应，待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙 酯（1:10)萃取3次，有机层经减压除去溶剂，通过快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯/石油 醚=1:8)得浅黄色色固体3 & 69.9611^，产率75%。
[0037]4NMR(500MHz，DMS0)δ8. 26 - 8. 20 (m，2H)，7. 36 (t，J=8. 9Hz，2H)，4. 84 (d，J= 4. 5Hz，2H)，4. 82 (d，J= 4. 4Hz，2H) ·13CNMR(126MHz，DMSO)δ164. 19 (s)，162. 2 (s)，157. 5 ( s), 148. 0(s), 130. 9 (s), 130. 8 (s), 126. 1 (s),126. 1 (s),121. 8 (s), 116. 1 (s),115. 9 (s), 66 .6(s), 45. 2(s).
[0038] 实施例4 :
[0039] 3-对甲氧基苯基-6, 7-二氢-4氢-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]恶嗪-4-酮的 制备
[0040]
[0041]无水的反应瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的Cul(9. 5mg)，1. 2倍量的 Cs2C03 (0. 19 5 5mg)，0. 5mmol的对甲氧基苯乙块，0. 55mmol的1，2-二溴乙烧，加入超干 DMF(2mL)，通入二氧化碳，在80°C下搅拌反应24h，TLC跟踪反应，待反应完了之后，冷却至 室温，加入0. 4mmol的NaN3，在室温下反应5h，TLC跟踪反应，待反应完之后。用饱和食盐水 和乙酸乙酯（1:10)萃取3次，有机层经减压除去溶剂，通过快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙 酯/石油醚=1 :8)得浅黄色色固体4a68. 66mg，产率70%。
[0042] 4匪1?(4001抱，0150)5 8.14((1，了 = 8.8抱，2!1)，7.07((1，了 = 8.9抱，2!1)，4.82-4. 80 (m, 2H), 4. 79 (d,J= 3. 3Hz, 2H),3. 82 (s, 3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ160. 7 (s), 157. 6(s), 149. 0(s), 130. 0(s), 121. 9 (s), 121. 0(s