一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] L-谷氨酸是存在于哺乳动物中枢神经系统中最显著的兴奋性神经递质之一，在疼 痛、神经退行性病变、神经分裂症和癫痫等许多病理生理过程中发挥重要作用。谷氨酸受体 主要分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。代谢型谷氨酸受体分 为8种不同亚型，包括11161111?1、11161111?2、11161111?3、11161111?4、11161111?5、11161111?6、11161111?7和11161111?8。 相比之下，选择性mGluRl拮抗剂具有较高的拮抗活性。有研究发现，一些有效的变构拮抗剂 能选择性阻断mGluRl，在体外和体内模型中发挥神经退行性疾病的治疗中显示出一定的潜 力。
[0003] 3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3_b]吡啶甲酰胺(结构I)是一类三氮杂芴酮类选 择性mGluRl拮抗剂制备过程中的重要中间体，可通过该中间体合成三氮杂芴酮类选择性 mGluRl拮抗剂。该类化合物与受体结合后，可阻断天然谷氨酸盐与受体结合引起的一系列 生物效应。
[0005] 目前，3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3_b]吡啶甲酰胺的主要制备方法是以丙二 臆为原料经过五步反应制备得到，现有技术在从氯-4_(二甲基氨基)烟臆制备3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺过程是经过亲核加成和闭环反应。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种噻吩并吡啶类医药中间体 的合成方法。本发明方法操作过程简单，反应条件温和，原子经济性高。
[0007] 本发明的上述目的可以通过下列技术方案实现。
[0008] 本发明提供一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法，具体步骤如下：
[0009] (1)以丙二腈为原料，依次和N，N_二甲基乙酰胺二甲基缩醛、N，N_二甲基甲酰胺二 甲缩醛进行亲核加成反应，得到(E)-2-(l，3-双(二甲氨基)-2_丙烯基)丙二腈;再将(E)-2_ (1，3-双(二甲氨基)-2-丙烯基)丙二腈在甲醇的氯化氢溶液中，发生闭环反应，制备得化合 物2_氯_4_(二甲基氨基)烟腈；
[0010] (2)2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈与巯基乙酸乙酯、在碱的作用下反应制备2-((3-氰 基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酯；
[0011] (3)乙基2-(3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酯和氨甲醇溶液，密封罐 中80-120°C反应，制备得到2_( (3-氛基_4_(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酰胺；
[0012] (4)2-( (3-氰基-4-(二甲基氨基）啦啶-2-基)硫基）乙酰胺在碱作用下，在有机溶 剂中制备得到噻吩并吡啶类医药中间体，即3_氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰 胺;其制备方法的反应方程式如下：
[0014] 上述步骤(4)中，所述碱为NaH或者t-BuOK中任意一种。
[0015] 上述步骤⑷中，碱为NaH时，2_( (3-氰基-4-(二甲基氨基）啦啶-2-基)硫基）乙酰 胺和NaH的摩尔比为1:2~1:2.5。
[0016] 上述步骤(4)中，所述有机溶剂选自N，N_二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇或吡啶中 的一种或多种。
[0017] 本发明的有益效果在于:本发明制备2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈的过程与现有技 术相同，但从2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈制备3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3_bM啶甲 酰胺方法不同。本发明的操作过程简单，反应条件温和，原子经济性高。
【具体实施方式】
[0018]下面结合实施例对本发明技术方案进一步详细阐述。
[0019] 实施例1
[0020] 2-((3-氰基-4-(二甲基氨基）吡啶-2-基）硫基）乙酯（3.1g)溶解在7NNH3/MeOH (90mL)密封罐中100°C反应过夜，反应24小时。冷却到室温，大部分溶剂旋干，析出固体过滤 为化合物5 (1.8g)，母液为含有2- ((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酰胺的混 合物（1.2g)。
[0021] 实施例2
[0022]将实施例1得到的含有2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酰胺的混 合物（1.8g)溶解在DMF(lOmL)中，冰水浴条件下慢慢加入NaH(2.2eq)，室温搅拌30分钟，TLC 监测反应得3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺(800mg)。
[0023] 实施例3
[0024]将实施例1得到的含有2-((3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酰胺的混 合物（1.2g)(1.8g)溶解在THF(20mL)，MeOH(5mL)，Py(0·5ml)，加入t-BuOK(2·0g)，加热回流 3小时，TLC显示反应结束，大部分溶剂旋干，然后倒入水中析出固体过滤，水洗，干燥得到3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺1.3g。
[0025] 4MMR(500MHz，DMS0)S8.39(s，lH)，7.09(s，2H)，6.99(t，J=7.5Hz，3H)，2.86(s， 6H)〇
【主权项】
1. 一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法，其特征在于，具体步骤如下： (1) 以丙二腈为原料，依次和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二甲缩 醛进行未核加成反应，得到(E )-2-( 1,3-双(二甲氨基)_2_丙烯基)丙二腈;再将(E)-2-( 1， 3_双(二甲氨基)-2-丙烯基)丙二腈在甲醇的氯化氢溶液中，发生闭环反应，制备得化合物 氯-4_(二甲基氨基)烟腈； (2) 2-氯-4-(二甲基氨基）烟腈与巯基乙酸乙酯、在碱的作用下反应制备2-((3-氰基-4_(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酯； (3) 乙基2-( (3-氰基-4-(二甲基氨基）吡啶-2-基)硫基）乙酯和氨甲醇溶液，密封罐中 80-120°C反应，制备得到2_( (3-氛基_4_(二甲基氨基)吡啶_2_基)硫基）乙酰胺；（4)2-( (3-氰基-4-(二甲基氨基)P比啶-2-基)硫基）乙酰胺在碱作用下，在有机溶剂中制备得到噻吩并 吡啶类医药中间体，即3-氨基-4-(二甲胺基）噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺；其制备方法的反 应方程式如下：2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤⑷中，所述碱为NaH或者t-BuOK中 任意一种。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，碱为NaH时，2-( (3-氰基-4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基）乙酰胺和NaH的摩尔比为1:2~1:2.5。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂选自N，N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇或吡啶中的一种或多种。
【专利摘要】本发明公开了一种噻吩并吡啶类医药中间体的合成方法。本发明方法以丙二腈为原料，经六步反应制备而成。本发明的噻吩并吡啶类医药中间体为3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺，本发明从2-氯-4-(二甲基氨基)烟腈制备3-氨基-4-(二甲胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶甲酰胺时采用了两种全新合成方法，方法操作简单易行，原子经济性高。
【IPC分类】C07D495/04
【公开号】CN105418635
【申请号】CN201510997963
【发明人】姚志艺, 薛楠楠
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月25日