含1,3,4-噁（噻）二唑基的吡啶盐类化合物及其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含1，3,4_噁(噻)二唑基的吡啶盐类化 合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 近年来，植物致病病原细菌和真菌严重威胁我国的粮食及农作物的生产，为了控 制细菌性病害和真菌性病害，迫切需要制备高效的抗致病病原细菌和真菌的活性小分子。 但目前使用的商品化抗菌药物的活性不够高效，筛选和寻找高效杀菌的活性化合物，是当 前新农药创制研发的重要环节。
[0003] 而基于吡啶盐的化合物因具有广泛的生物活性（如抗革兰氏阳性（或阴性)菌等） 成为研究学者研究的热点之一。同时，含1，3,4_噁(噻)二唑基的硫醚、亚砜和砜类化合物在 农药方面表现出广谱的生物活性，商品化的药剂有农用杀菌剂氧化萎锈(Oxycarboxin)J^ 微生物剂双三氯甲基砜、杀虫剂氟虫腈(Fipronil)、除草剂唑草胺(Cafenstrole)等。
[0004] 为了寻找高效杀菌的活性化合物，本发明以1，3，4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚、亚砜或 砜类化合物为基础，将能够提高目标化合物生物活性的吡啶盐基团引入到此体系中，合成 一系列含1，3,4_噁(噻）二唑基的吡啶盐类化合物，测试其生物活性，为新农药的研发和创 制提供重要的科学基础。
[0005] 基于吡啶盐的两亲性分子的生物活性研究进展如下： 2008年Sambhy等[Sambhy, V·; Peterson, B. R·; Sen, A. Antibacterial and Hemolytic Activities of Pyridinium Polymers as a Function of the Spatial Relationship between the Positive Charge and the Pendant Alkyl Tail. Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47，1250-1254]通过自由基聚合的方法成了一系列的具有杀菌活 性的含有吡啶盐的高分子衍生物，此高分子由约50 mol %乙烯基吡啶（vinyIpyridine， VP)成分和50 mol%甲基丙稀酸甲酯(methyl methacrylate，MMA)成分聚合而成，总分子量 约27000-33000 g mol-工。其中A4对Gram-(-)大肠杆菌（Escherichia coli.)和Gram_( + ) 枯草杆菌（Bacillus subtilis)的最小抑制浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)分别为50和30 ug/mL;B4对大肠杆菌和枯草杆菌的最小抑制浓度都为15 ug/mL。
[0006] 20 10年Debnath等[Debnath，S . ; Shome，A . ; Das , D . ; Das , P . K . Hydrogelation Through Self-Assembly of Fmoc-Peptide Functionalized Cationic Amphiphiles: Potent Antibacterial Agent. J. Phys. Chem. B， 2010， 114， 4407-4415]合成了一系列的末端含有吡啶盐中间连接有氨基酸的芴类衍生物。此类化合物对 Gram_( + )如枯草杆菌(Bacillus subtilis)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 及Gram-(-)如大肠杆菌(Escherichia coli ·)和绿胺杆菌(Pseudomonas aeruginosa)具 有一定的抑制活性D构效关系：当Ri为辛基时，杀菌活性(2 > 1)明显优于异丙基；当R2 = R3 =QfePh时，化合物4对枯草杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度(Minimum inhibitory concentrations, MIC)分别为25和10 yg/mL，优于其它的化合物。
[0007] 2013年Kahriman等[Kahriman，Ν· ; Yayli，Β· ; Aktas，A. ; Iskefiyeli，Ζ·; Beris, F. S.; Yayli, Ν. Synthesis, antibacterial and antioxidant activities of new l-alkyl-4-(l-alkyl-4-0x0-l,4-dihydroquinolin-2-yl)pyridinium bromides. Eur. J. Med. Chem. 2013，69，348-355]报道了一系列含有不同取代烷基吡啶盐的1,4-二氢喹啉衍生物(3a-3k)，生物活性测试结果表明，化合物表现出一定的抗革兰氏阳性(或 阴性）菌的活性，如抗Gram_( + ):枯草杆菌（Baci Ilus subtil is)，肠球菌（Enterococcus faecal is)和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus);抗Gram_( _):克雷伯氏菌 (Klebsiella pneumonie)，假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)和变形杆菌（Proteus vulgaris)。当目标化合物的烷烃链长度增加时，其抑菌活性反而降低，其中化合物3b对 Gram_( + )金黄色葡萄球菌和Gram-(-)假单胞菌的最小抑制浓度(minimal inhibition concentration, MIC)都为7.8 yg/mL〇
[0008] I，3,4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚、亚砜或砜类化合物的生物活性研究进展如下： 2000年，Chen等[Chen, H. S.; Li, Z. Μ.; Han, Υ. F.Synthesis and fungicidal activity against rhizoctonia solani of 2-alkyl (alkylthio)-5-pyrazolyl-l,3,4-oxadiazoles (thiadiazoles). J Agric Food Chem.，2000，48，5312-5315]报道了化 合物3和4。生物活性测试表明，在质量分数为0.05%下，化合物3a、3b、4a和4b对水 稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)的抑制率在90-99%之间，化合物3c和4c对水稻纹枯 病菌(Rhizoctonia solani)的抑制率在70-89%之间。初步构效关系表明，随着R基团碳链 的增长，化合物的抑菌活性逐渐降低。
[0009] 2003年，袁等[袁德凯，李正名，赵伟光，陈寒松.2-取代氨基-5-吡唑基_1，3， 4-噁二唑的合成及生物活性.应用化学，2003，20，624-628]报道了化合物6a和化合 物6b的抑菌活性。抑菌活性测试表明，在质量分数为0.05 %的浓度下，化合物6a及 6b对芦笋茎枯病菌(Phoma asparagi)的抑制率分别为40%和60%。
[0010] 2005年，陈等[陈悟，陈琼，吴琼友，杨光富.含噁二唑杂环取代的新型三唑并嘧 啶衍生物的合成及其生物活性.有机化学，2005, 25，1477-1481]设计合成了含1，3,4_噁 二唑环和三唑并嘧啶环的双杂环化合物。初步的生物活性测试表明，在500 yg/mL的浓度 下，此类化合物对苹果轮纹病(Physalospora piricola)和水稻纹枯病菌(PeIlicularia sasakii)表现出较好的活性，其中IOa对水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)的抑制 活性达到了 90%。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是:提供一种含1，3，4-B惡(噻）二唑基的吡啶盐类化合物及其制备方 法及应用，它对致病病原细菌和真菌具有良好的抑制效果，且其合成方法非常经济简便。
[0012] 本发明是这样实现的：一种含1，3，4-噁(噻）二唑基的吡啶盐类化合物，其特征在 于:该化合物具有如通式(I)所示的结构：
式中，Rl为不同取代苯基或苄基，其取代基为一个以上，所述的取代基为氢、&-4烷基、 三氟甲基、羟基、Cp3烷氧基、三氟甲氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基、&-3烷氨基、硝基或卤 素原子；阳离子部分为取代吡啶盐基;R 2为氢、烷基、三氟甲基、羟基Xp3烷氧基、三氟甲 氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基Xh烷氨基、硝基或卤素原子;M为氧原子、硫原子、亚砜基 或砜基;η为自然数。
[0013] 2、一种如权利要求1所述的含1，3，4-噁（噻）二唑基的吡啶盐类化合物的制备方 法，其特征在于:其合成路线如下；
式中，Rl为不同取代苯基或苄基，其取代基为一个以上，所述的取代基为氢、Ch烷基、 三氟甲基、羟基、Cp3烷氧基、三氟甲氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基、Ch烷氨基、硝基或卤 素原子；阳离子部分为取代吡啶盐基;R 2为氢、Ch烷基、三氟甲基、羟基Xh烷氧基、三氟甲 氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基Xh烷氨基、硝基或卤素原子;M为氧原子、硫原子、亚砜基 或砜基;η为自然数;X为硫原子或氧原子。
[0014] 含1