药用头孢磺啶钠化合物及其制备方法

药用头孢磺啶钠化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，尤其涉及头孢磺啶钠化合物及其制备方法。药用头孢磺啶钠化合物的制备方法，该方法包括以下的步骤：1）3?（4?甲酰胺吡啶?1?亚甲基）?7?氨基?头孢烷酸的制备；2）D?磺苯乙酰氯的制备；3）D?头孢磺烷酸的制备；4）头孢磺啶钠的制备。本发明解决现有的制备方法中存在成本高，安全性不足，得产低的技术缺陷，该方法用硅试剂法制备头孢磺啶钠化合物，消旋体可控，安全性较高，收益率较高且质量更好，起始原料易得，各步反应条件温和，设备要求低，所用溶剂单一，便于回收利用，能达到环保要求，适于规模化的工业生产。
【专利说明】
药用头孢磺啶钠化合物及其制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及头孢磺啶钠化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢磺啶钠 CAS N0.52152-93-9,中文别名（6R，7R)-3-[(4-氨基甲酰基吡啶-1-鑰-1-基）甲基]-8-氧代-7-[[(2R)-2-苯基-2-磺酸基乙酰]氨基]-5-硫-1-氮杂双环 [4 · 2 · 0]辛-2-烯-2-甲酸钠，英文名称Cef sulodin sodium，分子式C22H19N4Na08S2，分子量 554.53,于1981年2月在日本以takesulin商品名上市的注射剂。
[0003] 头孢磺啶钠于1981年在日本上市，长时间的临床应用显示本品疗效较好，成人感 染的总有效率为69%，儿童感染的有效率为72%。而且具有良好的安全性，总体的不良反应 率约为5%，主要表现为恶心、呕吐等胃肠道反应，停药后自行恢复，不需特别处理。临床使 用患者依从性较好。头孢磺啶钠作为普遍的针对治疗由绿脓杆菌所引起各种感染性疾病， 在医学上得到了很好的治疗效果，但长期以来，专利已经过期，但由于制备工艺的难度，至 今尚未大量地临床使用，寻找更加简便易行的工艺，势在必行。
[0004] 现有头孢磺啶钠的制备工艺路线概括起来可用图1表示表述。
[0005] 从上述图1中可以看出：头孢磺啶钠的制备大致有两种合成方法：
[0006] 第一、以7-ACA为原料，在含KSCN或者KI的水溶液中加热与异烟酰胺反应在C3-位 接上异烟酰胺基，然后在C7_NH 2接上D-磺苯乙酰基；
[0007] 第二、c7-nh2接上D-磺苯乙酰基，再于c3-位接上异烟酰胺基;其中，c 3-位接异烟 酰胺基的方法基本一致，即在含KI、KSCN的水溶液中，7-ACA与异烟酰胺反应，得到7-IACA; 而C7-NH2接上D-横苯乙酰基主要是酰氯法。

【发明内容】

[0008] 为了解决现有的制备方法中成本高，安全性不足，收率低的技术缺陷。本发明的目 的是提供一种简洁的头孢磺啶钠的制备方法，该方法用硅试剂法制备头孢磺啶钠化合物， 安全性较高，收益率较高且质量更好。
[0009] 为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
[0010] 药用头孢磺啶钠化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤：
[0011] 1)3-(4-甲酰胺吡啶-1-亚甲基)-7_氨基-头孢烷酸的制备：
[0012] 7-氨基头孢烷酸在有机溶剂中与硅试剂、反应起动剂混合，加热至回流;低温加三 甲基硅碘反应后，再与异烟酰胺回流反应，低级醇试剂脱硅烷基，稀酸酸化，稀浓度氧化剂 处理，酮类试剂中结晶，得目标化合物7-IACA;
[0013] 2)D-磺苯乙酰氯的制备：
[0014] D-磺苯乙酰氯的制备将经拆分后的D-磺苯乙酸水溶液进行35-40°C高真空浓缩到 小体积后冷冻干燥，得到D-磺苯乙酸固体;上述产物悬浮于有机溶剂，-20~0°C低温下，用 硅试剂保护后的均一相中加入氯化剂使其以D-磺苯乙酰氯从反应液中析出，经过滤，洗涤 25 °C以下高真空干燥，得目标物；
[0015] 3)D_头孢磺烷酸的制备：
[0016] 头孢磺啶酸的制备将7-IACA于水相中、在弱碱化剂存在下，与D-磺苯乙酰氯/有机 溶剂的悬浮液反应，反应完毕后，分去有机相，水相脱色处理，稀酸调等电点，在低级醇与结 晶液不同比例下，分步等电点结晶，得到目标物；
[0017] 4)头孢磺啶钠的制备：
[0018] 在水中，将头孢磺啶酸悬浮，用弱碱化剂使其成钠盐并溶于水中，调节到等电点PH =4.0~4.5，加结晶液体积0.4~0.6倍甲醇、1.0~1.5倍低级醇搅拌析出沉淀物，滤液无菌 处理后于洁净区内补加经无菌处理的低级醇3.5~4.5倍结晶液体积，-10~0°C搅拌结晶， 过滤，用相同醇、丙酮分别洗涤，低温，高真空干燥，得无菌目标物。
[0019] 作为优选，所述的步骤1)中有机溶剂为二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸 乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一种或多种混合;硅试剂为三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六 甲基二硅胺、N，0-双三甲基硅乙酰胺和双三甲基硅脲中的一种或多种混合;反应起动剂为 浓硫酸或三甲基氯硅烷;稀浓度氧化剂为质量百分浓度6.0-7.0 %的过氧化氢、次氯酸钠、 二氧化锰、高锰酸钾、过氧乙酸和过氧苯乙酸中的一种或多种混合;低级醇为甲醇、乙醇、丙 醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇和环乙醇中的一种或多种混合;稀酸为2~6mol/l的盐酸、硫酸、 硝酸、甲酸和乙酸中的一种或多种混合；酮类试剂为丙酮、异丁酮、2 -戊酮和环己酮中的一 种或多种混合。
[0020] 作为优选，所述的步骤1)中物料的重量配比为7-ACA:硅试剂:反应起动剂:三甲基 硅碘:异烟酰胺=1:1 · 5~2 · 0:0 · 003~0 · 008:1 · 0~1 · 5:0 · 4~0 · 8。
[0021]作为优选，所述的步骤2)中有机溶剂为二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、丙 酮、乙腈、N.N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、醋酸乙酯、醋酸甲 酯和醋酸丁酯中的一种或多种混合;硅试剂选自三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六甲基二硅 胺、N，0-双三甲基硅乙酰胺和双三甲基硅脲中的一种或多种混合;氯化剂为五氯化磷、三氯 氧磷、氯化亚砜、磺酰氯和特戊酰氯中的一种或多种混合。
[0022]作为优选，所述的步骤2)中硅试剂用量配比为D-磺苯乙酸重量的2.0~3.0倍，氯 化剂用量为D-磺苯乙酸重量的1.8~3.0倍。
[0023]作为优选，所述的步骤3)中有机溶剂为二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸 乙酯、醋酸丁酯、三氯甲烷中的一种或多种混合；弱碱化剂为Na2C03、NaHC03、K 2C03、KHC03、三 乙胺、二乙胺和环已胺中的一种或多种混合;低级醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种 或多种混合;稀酸为1 -2mo 1/1浓度的盐酸、硫酸、甲酸和醋酸中的一种或多种混合。
[0024]作为优选，所述的步骤3)中7-IACA和D-磺苯乙酰氯的投料重量比为1:1.0-2.0;弱 碱化剂的用量和7-IACA比为1:1.0~1.5。
[0025]作为优选，所述的步骤4)中弱碱化剂为Na2C03、NaHC03、异辛酸钠、醋酸钠中的一种 或多种混合;低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、异丙醇中的一种或多种混合。
[0026] 本发明在制备重要中间体3-(4-甲酰胺吡啶-1-亚甲基）-7_氨基-头孢烷酸（7-IACA)时，抛弃文献通用方法，在水相中7-氨基-头孢烷酸(7-ACA)和KNCS或者KI加热再与异 烟酰胺反应，经过处理后得到目标法，此法缺点是，在碱性水相加热反应时，7-ACA破坏较严 重，而本发明点在于，在有机相关中无水状态下，用硅试剂保护，用碘硅烷将7-ACA转化为3- 碘甲基-7-ACA再与异烟酰胺反应后处理中加入少许氧化剂，以除去产物中的碘，于有机溶 剂中结晶得到高纯度7-IACA。
[0027]进一步的改进是，现有文献报导D-磺苯乙酸由D-磺苯乙酸· L-赖氨酸盐经L-赖氨 酸析分后，经减压高温浓缩后有机溶剂结晶所得，而此时，D-磺苯乙酸· L-赖氨酸盐经拆分 后，由于浓缩结晶，原拆分后的D-型结构又部分消旋为DL-型影响磺苯乙酸的光学纯度。本 发明点在于，将拆分后的D-磺苯乙酸，经高真空低温浓缩到一定浓度时用冷冻干燥得到D-型磺苯乙酸，此时产物的光学纯度极高大于等于98%以上。
[0028]进一步的改进是，在由D-磺苯乙酸制D-磺苯乙酰氯时，不用文献报导的方法，而改 用在有机溶剂中，低温下用硅试剂保护增加其溶解度，再与氯化剂反应生成D-磺苯乙酰氯， 从反应体系中析出，后处理用低温，高真空干燥，保证其磺苯乙酰氯的D型结构不发生变化。 [0029 ]进一步的改进是，在D-头孢磺啶酸的制备，采用低温水相中加弱碱化剂，使7-IACA 与D-磺苯乙酰氯/有机溶剂混和反应，水相结晶的办法得到高纯度的D-头孢磺啶酸。
[0030] 进一步的改进是，在水相中与弱碱性成盐后，控制结晶液和有机溶剂的体积比，分 步结晶以除去杂质，最终得到D-头抱横啶钠广物。
[0031] 本发明由于采用了上述的技术方案，解决现有的制备方法中存在成本高，安全性 不足，收率低的技术缺陷，该方法用硅试剂法制备头孢磺啶钠化合物，消旋体可控，安全性 较高，收益率较高且质量更好，起始原料易得，各步反应条件温和，设备要求低，所用溶剂单 一，便于回收利用，能达到环保要求，适于规模化的工业生产。
【附图说明】
[0032] 图1为现有头孢磺啶钠的制备工艺的比较路线图。
[0033] 图2为实施例1的方法制备7-IACA的工艺路线图。
[0034]图3为实施例1的方法制得的7-IACA的HPLC图。
[0035]图4为实施例5的方法制备D-磺苯乙酰氯的工艺路线图。
[0036]图5为实施例5的方法制得的D-磺苯乙酰氯的HPLC图。
[0037]图6为实施例11的方法制备CFS-H的工艺路线图。
[0038]图7为实施例11的方法制得的CFS-H的HPLC图。
[0039] 图8为实施例12的方法制备CFS-Na的工艺路线图。
[0040] 图9为实施例12的方法制备的CFS-Na HPLC图。
【具体实施方式】
[0041]下面结合附图对本发明的【具体实施方式】做一个详细的说明。
[0042] 实施例1
[0043] 如图2所示，于200立升反应罐内加入8.0kg 7-ACA、86.7kg二氯甲烷、14.5kg六甲 基二硅胺(HMDS)和29ml浓硫酸作为启动剂，回流反应4小时后将反应罐的冷却降温，维持 在-5~0 °C下加入9.38kg三甲基硅碘(TMS-I )，搅拌反应3小时后，加入3.74kg异烟酰胺，缓 慢升温，回流反应2小时，再将反应液冷却至0°C，加入9.42kg甲醇，搅拌0.5小时，加入35.2L 6N盐酸，升温至20°C，搅拌0.5小时，再用10kg水提取有机相，合并水相，转入150L的反应罐， 降温至0~5°C，流加6L 6.6%过氧化氢水溶液，加毕搅拌10分钟，过滤，滤出的渣用5kg水洗 涤，合并滤洗液，加入3kg活性炭搅拌脱色1个小时，过滤，5kg水洗滤层，合并滤洗液，加入丙 酮结晶，甩滤，丙酮洗涤两次，真空40°C干燥，得目标产品7-IACA 5.23kg，重量收率65.4%， 纯度为98.87%，制得的7-1六0六的!^(：图如图3所示，图中各峰的参数如下 ：
[0045] 实施例2
[0046] 在上述的实施例1中采用1.2-二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N-N二甲基甲酰胺、N-N二 甲基乙酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙醋、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一种或多种代替二氯甲烷作 为有机溶剂，采用其他相同的技术特征均可以制得目标产品7-IACA，纯度为98.87%。
[0047] 实施例3
[0048] 在上述的实施例1中采用三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、N，0_双三甲基硅乙酰胺和 双三甲基硅脲中的一种或多种代替六甲基二硅胺(HMDS)作为硅保护试剂，采用其他相同的 技术特征均可以制得目标产品7-IACA，纯度为98.87%。
[0049] 实施例4
[0050] 在上述的实施例1中采用质量百分比计浓度为6.0%~7.0%的次氯酸钠、二氧化 锰、高锰酸钾、过氧乙酸和过氧苯乙酸中的一种或多种代替6.6%过氧化氢水溶液作为氧化 剂，采用其他相同的技术特征均可以制得目标产品7-IACA，纯度为98.87%。
[0051 ] 实施例5
[0052] 如图4所示，于300L反应罐内加入12kg D-磺苯乙酸（水分为：8.9% )、145kg 〇12(：12，冷却至-25~-2〇°(：，缓慢流加28.71^8340、〇-双三甲基硅基乙酰胺）。加毕后，继续 搅拌反应，待反应液变清后计时，在-25~-20°C搅拌反应4小时。缓慢流加23.5kg氯化亚砜， 加毕后，再一次性加入530ml DMF，于-25~-20°C缓慢搅拌反应过夜。次日，停止降温，开始 抽真空2小时后，将析出的固体放料甩滤，用20kg X 3CH2C12洗涤，抽干，真空干燥过夜，得到 目标产品D-磺苯乙酰氯14.53kg，重量收率121 %，纯度为彡98.0%。制得的D-磺苯乙酰氯的 HPLC图如图3所示，图中各峰的参数如下：

[0055] 实施例6
[0056] 在上述的实施例5中二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、丙酮、乙醇、N.N-二甲基 甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯代替N、N-二甲基硅基乙酰 胺作为有机溶剂，采用其他相同的技术特征均可以制得目标产品D-磺苯乙酰氯，重量收率 121%〇
[0057] 实施例7
[0058]在上述的实施例5中氯化剂选自五氯化磷、三氯氧磷、磺酰氯和戊酰氯中的一种或 多种代替氯化亚砜，采用其他相同的技术特征均可以制得目标产品D-磺苯乙酰氯，重量收 率 121%。
[0059] 实施例8
[0060] 如图6所示，于500L反应罐内（装有温度计，PH计)加入15kg7-IACA、120L水、16.7kg 碳酸氢钠，搅拌，降温，维持在〇_5°C(A)。另于200L高位罐内（装有机械搅拌)加入17.85kgD-磺苯乙酰氯和180L二氯甲烷，搅拌(B)。（B)滴加入(A)中，控制1小时滴加完毕。加毕后，继续 搅拌十分钟，静置分相，上层水相在搅拌的条件下抽真空30分钟，用6NHC1调PH= 1.5，滴加 0.5倍水体积的无水乙醇，待结晶液的温度降到5°C以下，过滤析出的固体，少许3kg冰水洗 涤固体，滤洗液合并，在冰水冷却的情况下再流加4.5倍结晶液体积的无水乙醇结晶，放料 甩滤析出的结晶，无水乙醇20kg X 2浸洗，甩干。40 °C真空干燥，得到粗品头孢磺啶酸(0?5_ H) 14 · 93kg，重量收率99 · 56 %。
[0061 ] 实施例9
[0062]在上述的实施例8中有机溶剂选自1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸丁酯、 三氯甲烷和氯仿中一种或多种代替二氯甲烷，采用其他相同的技术特征均可以制得粗品头 孢磺啶酸CFS-H 14.93kg重量收率99.56%。
[0063] 实施例10
[0064] 在上述的实施例8中低级醇选自甲醇、丙醇和异丙醇中一种或多种代替无水乙醇， 采用其他相同的技术特征均可以制得粗品头孢磺啶酸(CFS-H) 14.93kg重量收率99.56%。
[0065] 实施例11
[0066] 用上述实施例8~10的方法所制备的CFS-H还不能达到质控标准，可按以下方法精 制。
[0067] 如图6所示，CFS-H粗品用水和碳酸氢钠溶解，用6N盐酸调节PH= 1.8，加冰水冷却， 当内温降至5°C以下，过滤析出的固体(析出的固体可以再次回收，得到精制后的CFS-H)，滤 液再加入5倍水体积的无水乙醇结晶，放料甩滤，甩干40°C真空干燥即得到精制后的CFS-H， 纯度多97.0 %。制得的CFS-H的HPLC图如图7所示，图中各峰的参数如下：
[0069] 实施例12
[0070] 如图8所示，于500L的反应罐(搅拌及温度计）内加入10kg CFS-H、80LH20,搅拌，用 10 %的醋酸钠溶液调节PH=4.1溶液全清后加入lkg活性炭，脱色0.5-1. Oh，过滤。少许水洗 炭层，滤洗液合并，加入0.5倍结晶液体积的CH30H，再加入1.2倍结晶液体积的无水乙醇，搅 拌析晶，待大量结晶析出后，补加余下3.8倍结晶液体积的无水乙醇，加毕，冰浴冷却2小时， 过滤，无水乙醇洗两次，丙酮浸洗两次，抽干。40-45Γ真空干燥，得头孢磺啶钠4.9kg;重量 收率49.0%。制得的头孢磺啶钠的HPLC图如图9所示，图中各峰的参数如下：
[0072] 实施例13
[0073] 在上述的实施例12中低级醇选自甲醇、丙醇和异丙醇中一种或多种代替无水乙 醇，采用其他相同的技术特征均可以制得头孢磺啶钠。
[0074] 实施例14
[0075] 在上述的实施例12中低级酮选自异丁酮、2-戊酮、异戊酮和环己酮中的一种或多 种代替丙酮，采用其他相同的技术特征均可以制得头孢磺啶钠。
【主权项】
1. 药用头孢磺啶钠化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤： 1) 3-(4-甲酰胺吡啶-1-亚甲基)-7-氨基-头孢烷酸的制备： 7_氨基头孢烷酸在有机溶剂中与硅试剂、反应起动剂混合，加热至回流;低温加三甲基 硅碘反应后，再与异烟酰胺回流反应，低级醇试剂脱硅烷基，稀酸酸化，稀浓度氧化剂处理， 酮类试剂中结晶，得目标化合物7-IACA; 2. D-磺苯乙酰氯的制备： D-磺苯乙酰氯的制备将经拆分后的D-磺苯乙酸水溶液进行35-40Γ高真空浓缩到小体 积后冷冻干燥，得到D-磺苯乙酸固体;上述产物悬浮于有机溶剂，-20~0°C低温下，用硅试剂 保护后的均一相中加入氯化剂使其以D-磺苯乙酰氯从反应液中析出，经过滤，洗涤25°C以 下高真空干燥，得目标物； 3. D-头孢磺烷酸的制备： 头孢磺啶酸的制备将7-IACA于水相中、由弱碱化剂存在下，与D-磺苯乙酰氯/有机溶剂 的悬浮液反应，反应完毕后，分去有机相，水相脱色处理，稀酸调等电点，在低级醇与结晶液 不同比例下，分步等电点结晶，得到目标物； 4) 头孢磺啶钠的制备： 在水中，将头孢磺啶酸悬浮，用弱碱化剂使其成钠盐并溶于水中，调节到等电点PH=4.0 ~4.5，加结晶液体积0.4~0.6倍甲醇、1.0~1.5倍低级醇搅拌析出沉淀物，滤液无菌处理后于 洁净区内补加经无菌处理的低级醇3.5~4.5倍结晶液体积，-10~0°C搅拌结晶，过滤，用相同 醇、丙酮分别洗涤，低温，高真空干燥，得无菌目标物。2. 根据权利要求1所述的药用头孢磺啶钠化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中有 机溶剂为二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一种或 多种混合;硅试剂为三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六甲基二硅胺、N，0-双三甲基硅乙酰胺和 双三甲基硅脲中的一种或多种混合;反应起动剂为浓硫酸或三甲基氯硅烷;稀浓度氧化剂 为质量百分浓度6.0-7.0%的过氧化氢、次氯酸钠、二氧化锰、高锰酸钾、过氧乙酸和过氧苯 乙酸中的一种或多种混合;低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇和环乙醇中 的一种或多种混合;稀酸为2~6mo 1 /1的盐酸、硫酸、硝酸、甲酸和乙酸中的一种或多种混合； 酮类试剂为丙酮、异丁酮、2-戊酮和环己酮中的一种或多种混合。3. 根据权利要求1或2所述的药用头孢磺啶钠化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中 物料的重量配比为7-ACA:硅试剂:反应起动剂:三甲基硅碘:异烟酰胺=1:1.5~2.0:0.003~ 0·008:1·0~1·5:0·4~0·8 〇4. 根据权利要求1所述的药用头孢磺化啶钠合物及制备方法，其特征在于步骤2)中有 机溶剂为二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、丙酮、乙腈、N.N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基 乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一种或多种混合;硅试 剂选自三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六甲基二硅胺、N，0-双三甲基硅乙酰胺和双三甲基硅脲 中的一种或多种混合;氯化剂为五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、磺酰氯和特戊酰氯中的一 种或多种混合。5. 根据权利要求1或3所述的药用头孢磺化啶钠合物及制备方法，其特征在于步骤2)中 硅试剂用量配比为D-磺苯乙酸重量的2.0~3.0倍，氯化剂用量为D-磺苯乙酸重量的1.8~3.0 倍。6. 根据权利要求1所述的药用头孢磺化啶钠合物及制备方法，其特征在于步骤3)中有 机溶剂为二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸丁酯、三氯甲烷中的一种或多 种混合；弱碱化剂为Na 2C03、NaHC03、K2⑶3、KH⑶ 3、三乙胺、二乙胺和环已胺中的一种或多种 混合;低级醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种混合;稀酸为l-2mol/l浓度的盐 酸、硫酸、甲酸和醋酸中的一种或多种混合。7. 根据权利要求1所述的药用头孢磺化啶钠合物及制备方法，其特征在于步骤3)中7-IACA和D-磺苯乙酰氯的投料重量比为1:1.0-2.0;弱碱化剂的用量和7-IACA比为1:1.0~ 1.5〇8. 根据权利要求1所述的药用头孢磺化啶钠合物及制备方法，其特征在于步骤4)中弱 碱化剂为Na2C0 3、NaHC03、异辛酸钠、醋酸钠中的一种或多种混合；低级醇为甲醇、乙醇、丙 醇、异丁醇、异丙醇中的一种或多种混合。9. 权利要求1~8任意一项权利要求所述的方法制备得到的药用头孢磺化啶钠合物。
【文档编号】C07D501/44GK106046025SQ201610369928
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月27日
【发明人】黄金龙, 刘家健, 殷之武, 赵经纬, 施存元, 刘瑜, 丰理象
【申请人】浙江尖峰药业有限公司