专利名称：一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法
技术领域：
本发明属抗菌素药物制备领域，尤其涉及一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法，属抗菌素药物制备领域。
背景技术：
头孢他啶(Ceftazidime)是葛兰素史克公司创的第三代头孢菌素，1985年7月获FDA批准上市，头孢他啶化学名为(6R，7R) -7-[ [ (2-氨基-4-噻唑基)-[(I-羧基-I-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎗内盐五水合物，其结构式如下
.一* * S八
I 0 I
CH,COO"- 5H2O
HOOC \ , 3
CHa头孢他啶具有以下特点1、超广谱三代头孢菌素；2、抗绿脓杆菌活性最强，是目前治疗绿脓杆菌感染首选用药；3、严重感染首选推荐用药；4、热性嗜中性白血球减少症癌症病人首选用药；5、对β -内酰胺酶有高度稳定性，在合理应用下很少有而药情况产生，副反应发生率低。用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。目前文献报道的头孢他啶的合成方法，一般是以7-ACA为原料(或GCLE为原料，这里只讨论7-ACA为原料的反应路线)，经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，在水介中成盐，得到7-PyCA，加入头孢他啶侧链酸反应得到头孢他啶叔丁酯，继续在水介中反应得到头孢他啶二盐酸盐，将头孢他啶二盐酸盐溶于水中经过反应得到头孢他啶无水合物。该路线中，7-APCA与头孢他啶侧链酸反应收率低、成本高，所得头孢他啶不稳定、杂质含量高。头孢他啶在临床上通常是以注射用头孢他啶无菌粉末的形式进行使用。普通的注射用头孢他啶为头孢他啶和药用辅料混合无菌分装而成，存在颗粒粒径较大，混合不均匀，装量差异大，导致使用过程中有效活性成分头孢他啶不容易准确定量。
发明内容
为解决上述问题，本发明的第一目的为提供一种更适合大规模工业化生产、产品质量更高的头孢他啶的合成方法。本发明的第二目的在于提供注射用头孢他啶，该注射用头孢他啶溶解后澄明度好，水溶液中稳定性好，既能保证生产中的分装效率高、装量差异小，又保证临床应用中药品溶解速率快，溶解性好。本发明的第三目的在于提供注射用头孢他啶的制备方法，该方法分装效果好，溶解性好，简单易操作。本发明提供的头孢他啶合成方法技术方案包括如下工艺步骤( i)以头孢他啶活性酯为原料，加入有机溶剂、无机溶剂，控制反应温度，再加入反应溶剂，得到改造后的新头孢他啶活性酯，反应的温度为20°c 25°C，最佳温度为·21。。 22。。。(ii)将TA (7-PyCA)加入步骤(i )中得到的改造后的新头孢他啶活性酯，然后依次加入有机溶剂，三乙胺(作为催化剂)，反应后再加入酸水、丙酮溶液，过滤、洗涤、干燥得到TC (头孢他啶二盐酸盐)，反应的温度为1°C 10°c，最佳温度为4°C 5°C。(iii)在步骤(ii)中得到的化合物TC (头孢他啶二盐酸盐)中，调节pH值，加入大孔树脂，再进行洗脱，分离得到头孢他啶。其中，步骤(ii)中所述的TA采用如下方法制备而成(I)、以7-ACA为原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，得到化合物1，硅烷化反应的温度为20°C 80°C，最佳温度为40°C 50°C。(2)向步骤(I)中得到的化合物I中加入三甲基碘硅烷进行碘代反应，得到化合物2，碘代反应的温度为10°C 20°C，最佳温度为12°C 15°C。(3)将吡啶加入步骤(2)中得到的化合物2中，反应得到化合物3，反应的温度为(TC 10°c，最佳温度为3°C 5°C。(4)向步骤(3)中得到的化合物3中，依次加入甲醇、盐酸和水的混合溶剂，在水介中成盐得到TA (7-PyCA)，反应的温度为(TC 20°C，最佳温度为10°C 15°C。所述的工艺步骤(i )中的有机溶剂优选为无水甲酸、无水乙酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、水杨酸、甲磺酸、三乙胺、马来酸、丙酮、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，进一步优选为无水甲酸；所加入头孢他啶活性酯和有机溶剂的质量比优选为I :0. 5-1 :1，优选为I :0. 7。所述的工艺步骤(i )中的无机溶剂优选为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一种或几种的混合物，进一步优选为盐酸，所加入头孢他啶活性酯和无机溶剂的质量比优选为
I:1. 0-1 :2. 0，进一步优选为 I :1. 4。所述的工艺步骤(i )中的反应溶剂优选为丙酮、N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二氯乙烷、氯仿中的一种或几种的混合物，进一步优选为丙酮。所述的工艺步骤(ii)中的所述的有机溶剂优选为三乙胺、三甲胺、丙酮、甲醇、乙醇、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N, N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
所述的工艺步骤(ii)中的所述的有机溶剂进一步优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，该混合溶剂的质量比优选为I :0. 0Γ0. 1，进一步优选为I :0. 054。所述的工艺步骤(ii)中的所述的酸水优选为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一种或几种与水的混合溶液，进一步优选为盐酸与水的混合溶液。所述头孢他啶的合成路线如下
权利要求
1.一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是该方法包括如下工艺步骤 (i )以头孢他啶活性酯为原料，加入有机溶剂、无机溶剂，控制反应温度，再加入反应溶剂，得到改造后的新头孢他啶活性酯，反应的温度为20°C 25°C ； (ii MfTA加入步骤(i )中得到的改造后的新头孢他啶活性酯中，然后依次加入有机溶齐U，三乙胺，反应后再加入酸水、丙酮溶液，过滤、洗涤、干燥得到头孢他啶二盐酸盐，反应的温度为1°C ^lO0C ； (iii)在步骤(ii)中得到的化合物头孢他啶二盐酸盐中，调节pH值，加入大孔树脂，再进行洗脱，分离得到头孢他啶。
2.根据权利要求I所述的一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是步骤(ii)中所述的TA采用如下方法制备而成 (1)以7-ACA为原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，得到化合物1，硅烷化反应的温度为20°C 80°C ； (2)向步骤(I)中得到的化合物I中加入三甲基碘硅烷进行碘代反应，得到化合物2，碘代反应的温度为10°C 20°C ； (3)将吡啶加入步骤(2)中得到的化合物2中，反应得到化合物3，反应的温度为(TC 10。。； (4)向步骤(3)中得到的化合物3中，依次加入甲醇、盐酸和水，在水介中成盐得到TA(7-PyCA)，反应的温度为(TC 20°C。
3.根据权利要求I所述的一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是所述的工艺步骤(i )中的有机溶剂是无水甲酸、无水乙酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、水杨酸、甲磺酸、三乙胺、马来酸、丙酮、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种的混合物；所加入头孢他啶活性酯和有机溶剂的质量比为I :0. 5-1:1。
4.根据权利要求I所述的一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是所述的工艺步骤(i )中的无机溶剂是硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一种或几种的混合物，所加入头孢他啶活性酯和无机溶剂的质量比为I :1. 0-1 :2. O。
5.根据权利要求I所述的一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是所述的工艺步骤(i )中反应溶剂包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、二氯乙烷、氯仿中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求I所述的一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是所述的工艺步骤(ii)中的所述的有机溶剂为三乙胺、三甲胺、丙酮、甲醇、乙醇、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求I或6所述的一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是所述的工艺步骤(ii)中的所述的有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，该混合溶剂的质量比为I :O. 01 O. I。
8.根据权利要求I所述的一种抗菌素头孢他啶的合成方法，其特征是所述的工艺步骤( )中所述的酸水为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、碳酸中的一种或几种与水的混合溶液。
9.一种注射用头孢他啶，其特征在是含有权I所述的头孢他啶和药用辅料，药用辅料为碳酸钠、精氨酸中的一种，头孢他啶和药用辅料的重量比为fio: I。
10.根据权利要求9所述的注射用头孢他啶，其特征在于，所述注射用头孢他啶的粒径为 38 75um。
11.一种制备权利要求9所述的注射用头孢他啶方法，其特征在于，在无菌条件下，操作 以下步骤 1)粉碎筛分将头孢他啶和药用辅料粉碎、筛分，得到粒径38 75um的头孢他啶混合物； 2)无菌分装及压胶塞在无菌车间将粒径38 75um的头孢他啶混合物装入无菌玻璃瓶内，盖上无菌胶塞； 3)轧盖将铝塑组合盖压入步骤2)的无菌胶塞上； 4)包装经灯检合格的步骤3)产品经传送带送入贴签机贴签、包装。
全文摘要
本发明公开了一种抗菌素头孢他啶的合成及注射用头孢他啶的制备方法，以7-ACA为原料，经硅烷化、碘代反应、加入吡啶、盐酸和水，得到TA；将头孢他啶活性酯加入有机溶剂和无机溶剂中，得到改造后的新头孢他啶活性酯；将TA加入改造后的新头孢他啶活性酯中，加入有机混合溶剂，三乙胺，再加入酸水、丙酮溶液，得到TC，再经过反应得到头孢他啶。本发明的优点制备的头孢他啶收率高，简化了操作工艺，生产成本低，适合工业化生产，所得产品可以长期储存，结构稳定，杂质含量低。所述的注射用头孢他啶，粒径适中，具有澄明度更好，杂质含量少、质量更优更稳定等优点，在生产中的分装效率高，含量均匀度好，且临床应用中药品溶解速率快，溶解性好。
文档编号C07D501/06GK102875576SQ20121042914
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者黄凯, 施桂山, 史利军, 胡朝新, 杨磊 申请人:苏州致君万庆药业有限公司, 深圳致君制药有限公司