一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种医药中间体的制备方法，具体设及一种一锅法合成头抱他晚侧链 酸乙醋的方法。
【背景技术】
[0002] 头抱他晚是非常重要的第Ξ代半合成头抱类抗生素之一，它的上游产品-头抱他 晚侧链酸乙醋、头抱他晚侧链酸及其活性醋不仅是生产头抱他晚药物的重要中间体，而且 是生产第四代头抱类抗生素的中间体，应用前景广阔。
[0003] 头抱他晚侧链酸乙醋的品质与收率直接影响所合成的头抱他晚的质量好坏和成 本高低。目前，头抱他晚侧链酸乙醋的合成主要有W下Ξ条路线：
[0004] 路线一:在碱性条件下（W无水碳酸钟为碱），WDMS0或DMF为溶剂，去甲氨嚷目亏酸 乙醋与α-漠代异下酸叔下醋反应制得该产品。但该路线反应重复性差，收率较低，且WDMS0 或DMF为溶剂，溶剂沸点高，粘度大，后续溶剂处理困难，在工业生产中Ξ废压力大。
[0005] 路线二：向装有冷凝管和机械揽拌装置的四口瓶中加入去甲氨嚷目亏酸乙醋 (38.7g，0.18mol)，N，N-二甲基甲酯胺350mL和无水碳酸钟（49.7g，0.36mol)，室溫揽拌化 后，滴加 α-漠代异下酸叔下醋（48.2g，0.216mol)，于45°C下反应24h。反应完毕，冷却至室 溫，向反应液中加水500mL，于25°C继续揽拌化，降至10°CW下，滤出固体，用水多次洗涂，真 空干燥，得到浅黄色固体产品58. Ig，收率89.6%。该路线反应周期长，仅保溫反应就需要 24h，吨耗用水较大，环保压力大。
[0006] 路线Ξ :在250mL反应瓶中依次加入14.5gN，N-二甲基甲胺，9.5g(0.043mol)α-漠 代异下酸叔下醋，8.0g(0.037mol)去甲氨嚷朽酸乙醋，12.5g(0.091mol)无水碳酸钟，最后 加水0.8g，揽拌，升溫至60~65 °C，保溫反应1小时，然后降溫到40~45 °C，保溫反应6小时， 反应完毕，降溫到20°C W下，缓慢加45.5g水。加水过程中控制物料溫度不超过30°C。加完水 降溫到10°CW下、抽滤，用40.0g水淋洗，再用15.0g甲醇淋洗，得到12.33g产品，收率 93.34% (W去甲氨嚷目亏酸乙醋计算）。该路线使用DMF作溶剂，溶剂沸点高，废水处理困难， 吨耗用水较大，环保压力大。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种一锅法合成头抱他晚侧链酸乙醋 的方法，具有方法简单、工艺稳定的特点，产品纯度高、收率高。
[000引本发明所述的一锅法合成头抱他晚侧链酸乙醋的方法，包括如下步骤：
[0009] 本发明所述的一锅法合成头抱他晚侧链酸乙醋的方法，包括如下步骤：
[0010] (1)将4-漠乙酷乙酸乙醋溶于水中，滴加亚硝酸钢水溶液和15%~25%的硫酸，滴 加完后，保溫反应，反应完毕，萃取，萃取液用饱和碳酸钟或碳酸钢水溶液洗涂，蒸馈，得朽 化溶液；
[0011] (2)将硫脈加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加朽化溶液，得去甲氨嚷朽酸乙醋 溶液；
[0012] (3)调节去甲氨嚷目亏酸乙醋溶液的抑，然后加入漠代异下酸叔下醋、相转移催化剂 保溫反应，反应完毕，冷却后抽滤，得头抱他晚侧链酸乙醋。
[0013] 其中；
[0014] 所述的头抱他晚侧链酸乙醋，化学结构式如下：
[0015]
[0016] 步骤(1)为目亏化反应，所述的4-漠乙酷乙酸乙醋与亚硝酸钢的摩尔比为1:2~3。 [0017] 步骤(1)中，所述的滴加溫度为-5~5°C，滴加时间为1~化。
[001引 15 %~25 %的硫酸硫酸的滴入量W滴完后反应体系的pH为1~3.5为准。
[0019] 步骤(1)中，所述的保溫反应，溫度为5~20°C，时间为3.5~4.化。
[0020] 步骤(2)为环合反应，所述的水和甲醇的混合液的比重为0.8~0.95。
[0021] 所述的4-漠乙酷乙酸乙醋与硫脈的摩尔比为1:1~2.5。
[0022] 步骤(2)中，所述的滴加溫度为20~35°C，滴加时间为3.5~4.化。
[0023] 步骤（3)中，所述的去甲氨嚷目亏酸乙醋与漠代异下酸叔下醋的摩尔比为1:0.6~ 1.5。
[0024] 步骤(3)中，所述的调节去甲氨嚷朽酸乙醋溶液的抑，采用加入碳酸钟或碳酸钢的 方式进行调节，调节抑至8~11。
[0025] 步骤(3)中，所述的保溫反应，溫度为35~60°C，时间为3~地。
[0026] 步骤(3)中，所述的冷却为冷却至10~25°C。
[0027] 步骤(3)中，所述的相转移催化剂为阳离型相转移催化剂，优选四下基漠化锭。
[0028] 综上所述，本发明的有益效果如下：
[0029 ] (1)环合反应中使用水和甲醇的混合液替代了 DMF、DMS0等高沸点溶剂，反应完毕， 不经分离直接进入下一步反应，抽滤得到头抱他晚侧链酸乙醋产品后，蒸馈母液即可实现 溶剂的循环套用，节约成本，产品后续处理简单，降低了环境污染。
[0030] (2)去甲氨嚷目亏酸乙醋与漠代异下酸叔下醋的反应过程中没有用到水，降低了废 水量，且生产工艺稳定，产品纯度高，收率高，收率达96.5 % W上。
【具体实施方式】
[0031 ]下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0032] 实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
[0033] 实施例1
[0034] (1)将209g 4-漠乙酷乙酸乙醋与300g水加入到反应瓶中，揽拌溶解后，-5°C下，开 始滴加亚硝酸钢(折合亚硝酸钢138g)水溶液与质量分数为15%的硫酸，保证溶液pH为1，化 滴完，滴加过程中放热，溫度升至5°C，继续保溫反应3.化。反应完毕，加入二氯甲烧萃取，将 萃取液用饱和碳酸钟水溶液洗涂，有机层减压蒸馈，得到目亏化溶液。
[0035] (2)将76g硫脈加入到600g水和甲醇的混合液中，20°C下滴加步骤（1)制得的目亏化 溶液，3.化滴完，得去甲氨嚷朽酸乙醋溶液;所述的水和甲醇的混合液的比重为0.8。
[0036] (3)向步骤(2)制得的去甲氨嚷目亏酸乙醋溶液中加入碳酸钟，调节