专利名称：一种头孢布烯侧链的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢抗生素类关键中间体的合成工艺，尤其涉及一种头孢布烯侧链的合成工艺，即(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯的合成工艺。
背景技术：
头孢布烯，英文名Ceftibuten(其它名称为头孢布坦，7432-5等)，是日本盐野义公司创制的第三代广谱口服头孢菌素。化学名为7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-头孢烯-2-羧酸。1992年首先在日本以商品名Seftem上市，后除日本和一些其它亚洲国家外，在世界范围内转让给先灵一穗雅公司，至今已在30多个国家上市，商品名Cedax(先力腾)。它有两种剂型，分别为胶囊(200mg/粒、400mg/粒)和悬浮剂(90mg/mL，180mg/5mL)。本品为第三代口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定，且有抗生素后效应。
目前国内还没有真正的国产头孢布烯上市，主要是因为该药的原料药成本高，造成成本高的很大一部分原因就是其关键中间体(头孢布烯侧链即(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯)的生产成本高。
美国专利US4634697公开了合成头孢布烯侧链中间体的工艺，该工艺以2-氨基噻唑乙酸为原料，经羧基保护、氨基保护、羟甲基化、witting反应后水解、单水解而成，制备工艺路线图如下
该工艺操作繁琐，用到多种毒性大、腐蚀性强、易燃易爆的原料，并且二酯单水解，不好控制水解的程度，造成整个工艺收率极其不稳定；二酯的纯化也需要柱层析，工业上很难实现。
北京理工大学博士学位论文《头孢布烯全合成及2，3-环戊烯并吡啶合成研究》中也有提及一种头孢布烯侧链制备工艺，该工艺以氯乙酰乙酸甲酯为原料，经过环合、氨基保护、witting反应后水解、单酯化而成，制备工艺路线图如下
该工艺需要用到进口原料3-甲氧基丙烯酸甲酯，使整个头孢布烯侧链的生产受进口原料的限制，同时成本维持高位降不下来。该工艺起始原料为氯乙酰乙酸甲酯，经过环合得到氨基噻唑环，其中环合用到硫脲，而接触硫脲可能造成人体甲状腺肿大、慢性肝肿瘤或骨髓细胞减少。
上述两种现有技术的工艺难以产业化，造成头孢布烯难以国产化。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低廉、低污染、抗腐蚀、无危害的头孢布烯侧链的合成工艺。
一种头孢布烯侧链的合成工艺，以2-氨基噻唑乙酸为起始原料，具体步骤如下
①羧基保护。将2-氨基噻唑乙酸和无水甲醇在浓硫酸催化作用下回流反应2-3天，再经过回收甲醇，石油醚和乙酸乙酯析出固体得到化合物A1。
②氨基保护。将化合物A1用吡啶做缚酸剂，和氯甲酸苄酯在二氯甲烷中反应20-30小时，反应温度为0℃至室温，经过水洗，浓缩，析晶得到化合物A2。
③羟甲基化。将化合物A2用氢化钠做碱，和甲酸甲酯在四氢呋喃中反应，反应温度从零下10℃到70℃；反应完后浓缩，萃取，洗涤，再浓缩得到化合物A3。
④witing反应。将化合物A3与乙酸甲酯三苯基膦在无水甲苯中反应，温度60-110℃，反应2小时，蒸出甲苯，剩余物用氢氧化钠水溶液水解，在水中用盐酸调PH值为酸性析出固体得到化合物A(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸。
⑤单酯化而成。将化合物A4与3-甲基-2-丁烯醇在DCC和DMAP催化作用下单酯化得到目标化合物，即头孢布烯侧链(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯。
所述②中，所述的缚酸剂可以是吡啶，哌啶，三乙胺，二乙胺等有机碱，也可以是碳酸氢钠，碳酸钠等无机碱。
所述③中，所述的碱可以是氢化钠，也可以是甲醇钠，乙醇钠等低级醇钠；反应溶剂可以是四氢呋喃，二氧六环，甲苯等；反应温度从-10℃～70℃。
所述④中，所述的无水甲苯可以用二甲苯等苯环系列衍生物替代。
所述⑤中，所述的单酯化使用的催化剂，可以是苯磺酸或者酸性树脂类的催化剂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点 1、由于避免使用价格昂贵的进口试剂3-甲氧基丙烯酸甲酯，降低成本，解决产业化原料来源困难的问题，非常合适工业化生产。
2、由于避免使用二苯重氮甲烷，从而避免使用黄色氧化汞和乙醚这两种具有高毒及易燃易爆的化学物品。
3、由于采用二酸单酯化的工艺，避免使用强腐蚀的三氟乙酸来单水解，减少环境污染，工艺操作简单，可控性强，收率高且稳定，适合工业化生产。
4、由于采用二酸单酯化，在制备二酸的过程中，利用二酸这个化合物具有氨基酸的类似结构，通过调PH值，找到其等电点，析出较纯的二酸，避免了现有技术二酯单水解中需要得到纯度高的二酯而需要柱层析，既使工艺合适产业化，又避免大量的固体废渣的产生。
5、由于避开了环合工艺，避免环合中使用硫脲对人体造成的危害。
具体实施例方式 下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明 羧基保护。取5000mL干燥的三口瓶，机械搅拌下加入无水甲醇(1600mL，溶剂兼反应物)及2-氨基噻唑乙酸(250g，1.59mol)，搅拌均匀后加入浓硫酸(8g，0.08mol)，搅拌升温至回流并保持48小时，常压蒸馏回收约1300mL甲醇，搅拌下缓慢冷却至室温，加入400mL乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4的混合液，搅拌下析出固体至完全，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得类白色固体2-氨基噻唑乙酸甲酯，共223g。粗收率82％。mp124-126℃。1H-NMR(CDCl3)δ3.54(s，2H)，3.68(s，3H)，5.57(s，2H)，6.29(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ37.6，52.5，104.0，145.1，169.1，171.4。
氨基保护。将2-氨基噻唑乙酸甲酯(151g，0.877mol)悬浮于1500mL二氯甲烷中，加入3000mL干燥的三口瓶，搅拌下冰盐浴冷却至-5℃，加入吡啶(217mL，2.63mol)，滴入氯甲酸苄酯(189mL，1.403mol)和二氯甲烷200mL的混合物，保持0℃以下，约1.5小时滴完，滴完后0℃左右搅拌2小时，撤去冰盐浴升温至室温，并保持24小时。反应液依次用2×500mL水，3×500mL的2％稀盐酸，2×500mL水洗，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至150mL左右，在搅拌下滴加石油醚200mL，保持搅拌数小时至析出固体完全，抽滤，滤饼用二氯甲烷∶石油醚＝1∶4的混合液洗涤，干燥得淡黄色固体2-[(苯甲氧基)甲酰基]氨基噻唑乙酸甲酯，共222g。粗收率83％。mp110-114℃。1H-NMR(CDCl3)δ3.64(s，2H)，3.68(s，3H)，5.25(s，2H)，6.76(s，1H)，7.36-7.37(m，5H)。
羟甲基化。在5000ml的三口瓶中，通氮气下加入2-[(苯甲氧基)甲酰基]氨基噻唑乙酸甲酯(87.5g，0.286mol)，甲酸甲酯(27.4g，0.457mol)及830mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，冰盐浴冷却至-10℃，加入60％氢化钠(34.3g，0.858mol)，放出大量气体，在-10℃～0℃保持搅拌10小时，撤去冰盐浴，油浴缓慢升温，至回流并保持2小时，冷却，冰水浴控温20℃以下滴加约150mL水，再滴加约40mL浓盐酸调pH＝5-6，减压蒸除四氢呋喃，剩余物溶于500mL乙酸乙酯和500mL水的混合液中，静置分层，有机相用2×300mL饱和食盐水洗涤无水硫酸镁干燥2小时滤去干燥剂，回收乙酸乙酯至约100ml，析出大量固体，抽滤，干燥的淡黄色固体2-[(苯甲氧基)甲酰基]氨基-2-噻唑基羟基丙烯酸甲酯，共105g。粗收率110％。一些杂质跟随产品一起析出，考虑在下一步可以纯化，这步暂时不纯化。
witing反应。将2-[(苯甲氧基)甲酰基]氨基-2-噻唑基羟基丙烯酸甲酯(85g，0.255mol)，乙酸甲酯三苯基膦(111g，0.332mol)及850mL无水甲苯加入2000mL干燥的三口瓶中，搅拌下加热至85℃并保持2小时，减压蒸除甲苯，在室温下向剩余物中加入10％的氢氧化钠水溶液(200mL，0.5mol)，室温反应1小时，用二氯甲烷萃取杂质，水层用盐酸调PH＝3.8，析出黄色固体，过滤，干燥得到(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸，共84.5g，收率92％。mp169-172℃。1H-NMR(DMSO)δ3.38-3.55(m，2H)，5.22(s，2H)，6.87and 7.00(2*t，1H)，7.14 and 7.19(2*s，1H)，7.32-7.41(m，5H)，11.96(brs，1H)，12.75(brs，1H)。
单酯化而成。在冰水浴下向1000mL的三口瓶中加入(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸(36.2g，0.1mol)，二氯甲烷(300mL)，3-甲基-2-丁烯醇(8.6g，0.1mol)，DCC(21.4g，0.1mol)和DMAP(0.2g)，立即有白色沉淀产生，在0-5℃下搅拌16小时，HPLC监测产品含量大于86％，过滤除去沉淀，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水分别洗2遍，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物用甲醇精制得目标产物即头孢布烯侧链(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯，35.9g，收率83.2％。mp169-171℃。
权利要求
1.一种头孢布烯侧链的合成工艺，特征在于该工艺包括以下步骤①羧基保护，将2-氨基噻唑乙酸和无水甲醇在浓硫酸催化作用下回流反应2-3天，再经过回收甲醇，石油醚和乙酸乙酯析出固体得到化合物A1；②氨基保护，将化合物A1用吡啶做缚酸剂，和氯甲酸苄酯在二氯甲烷中反应20-30小时，反应温度为0℃至室温，经过水洗，浓缩，析晶得到化合物A2；③羟甲基化，将化合物A2用氢化钠做碱，和甲酸甲酯在四氢呋喃中反应，反应温度从零下10℃到70℃；反应完后浓缩，萃取，洗涤，再浓缩得到化合物A3；④witing反应，将化合物A3与乙酸甲酯三苯基膦在无水甲苯中反应，温度60-110℃，反应2小时，蒸出甲苯，剩余物用氢氧化钠水溶液水解，在水中用盐酸调PH值为酸性析出固体得到化合物A(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸；⑤单酯化而成，将化合物A4与3-甲基-2-丁烯醇在DCC和DMAP催化作用下单酯化得到目标化合物，即头孢布烯侧链(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯。
2.根据权利要求1所述的一种头孢布烯侧链的合成工艺，其特征在于所述步骤②中，所述的缚酸剂可以是吡啶，或哌啶，或三乙胺，或二乙胺，或碳酸氢钠，或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的一种头孢布烯侧链的合成工艺，其特征在于所述步骤③中，所述的碱可以是氢化钠，也可以是甲醇钠，或乙醇钠；反应溶剂可以是四氢呋喃，也可以是二氧六环，或甲苯；反应温度在-10℃～70℃。
4.根据权利要求1所述的一种头孢布烯侧链的合成工艺，其特征在于所述步骤④中，所述的无水甲苯可以用二甲苯等苯环系列衍生物替代。
5.根据权利要求1所述的一种头孢布烯侧链的合成工艺，其特征在于所述步骤⑤中，所述的单酯化使用的催化剂，可以是苯磺酸或者酸性树脂类的催化剂。
全文摘要
本发明公开了一种头孢布烯侧链的合成工艺，该工艺以2-氨基噻唑乙酸为起始原料，经过羧基保护、氨基保护、羟甲基化、witing反应、单酯化而成，得到目标化合物，即头孢布烯侧链(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯。由于本发明避免使用价格昂贵的进口试剂3-甲氧基丙烯酸甲酯，降低成本，解决产业化原料来源困难的问题；避免使用二苯重氮甲烷，从而避免使用黄色氧化汞和乙醚这两种具有高毒及易燃易爆的化学物品；避免使用强腐蚀的三氟乙酸来单水解，减少环境污染，工艺操作简单，可控性强，收率高且稳定，适合工业化生产。
文档编号C07D277/18GK101824004SQ20101016052
公开日2010年9月8日 申请日期2010年4月30日 优先权日2010年4月30日
发明者方维政, 张宏坚, 钱东勃 申请人:黄山市歙县宏辉化工有限公司