专利名称：吡啶并－1,2,4－噻二嗪与吡啶并－1,4－噻嗪衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶并-1，2，4-噻二嗪与吡啶并-1，4-噻嗪衍生物、其制备方法、含有这些化合物的组合物、这些化合物作为药剂的用途、及其在疾病治疗方法中的用途，例如在治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统及内分泌系统疾病中的用途。
背景技术：
钾通道在膜电位中起到重要作用。在不同类型的钾通道中，有一种是受细胞内腺苷三磷酸浓度变化调节的ATP-敏感性(KATP-)通道。已发现KATP-通道存在于多种组织细胞中，如心细胞、胰细胞、骨骼肌、平滑肌、中枢神经元及腺垂体细胞。该通道与多种细胞功能有关，例如激素的分泌(来自胰β细胞的胰岛素、来自腺垂体细胞的生长激素和催乳素)、血管舒张(平滑肌细胞中)、心脏动作电位持续时间、中枢神经系统中神经递质的释放。
人们已发现KATP-通道调节剂对于多种疾病的治疗具有重要意义。某些用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的磺酰脲类通过抑制胰β细胞的KATP-通道而刺激胰岛素释放来发挥作用。
已发现包括不同类型的化合物的钾通道开放剂能够松弛血管平滑肌，因此用来治疗高血压。
此外，钾通道开放剂可用作支气管扩张药，治疗哮喘及其他多种疾病。
进一步地，钾通道开放剂表现出促进毛发生长的作用，可用于治疗脱发。
钾通道开放剂还能松弛膀胱平滑肌，因此可用于治疗尿失禁。松弛子宫平滑肌的钾通道开放剂可用于治疗早产。
这些化合物通过作用于中枢神经系统的钾通道，可用于治疗多种神经及精神性疾病，如阿尔茨海默症、癫痫和脑缺血。
近来的研究表明，重氮氧化物(diazoxide)(7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和某些3-(烷氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物衍生物通过激活胰β细胞的KATP-通道而抑制胰岛素的释放(Pirotte B.等，《生化药理》47，1381-1386(1994)；Pirotte B.等，《医药化学杂志》36，3211-3213(1993))。而且重氮氧化物还表现出延迟BB大鼠糖尿病发病的作用(Vlahos WD等，《新陈代谢》40，39-46(1991))。在obese zucker大鼠中重氮氧化物还表现出降低胰岛素分泌和提高胰岛素受体结合的作用，从而提高了葡萄糖耐受性和降低了增重(Alemzadeh R等，《内分泌学》133，705-712，1993)。预期这样的化合物可用于治疗以胰岛素过度产生为特征的疾病且可用于治疗和预防糖尿病。
EP618209公开了一类吡啶并噻二嗪衍生物，该衍生物在噻二嗪环3位上有一个烷基或一个烷氨基。要求保护这些化合物为对AMPA-谷氨酸盐受体的激动剂。
《结晶学学报》，C部分，1995，C51(9)，1903-1905公开了3-苯甲酰氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物的晶体结构。
本发明说明本发明涉及通式I的吡啶并-1，2，4-噻二嗪和吡啶并-1，4-噻嗪衍生物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的盐
其中B代表＞NR5或＞CR5R6，其中R5与R6可独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R5与R4共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；
D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；或D-B代表-S(＝O)(R10)＝N-其中R10为C1-6烷基；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的芳基或杂芳基；R1为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，R4为氢，或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；或R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间的双键中的一根键；R2为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R3为R11；-OR11；-C(＝X)R11；-NR11R12；未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或C1-6烷基取代的芳基；其中R11为氢；C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基，该C3-6环烷基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；含有一或多个氮原子、氧原子或硫原子的3-6元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷氧羰基或氨基甲酰基单或多取代的直链或支链C1-18烷基；X为O或S；R12为氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基；或R11与R12以及氮原子共同构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氧代单或多取代；或R3为
其中n、m、p独立地为0、1、2、3，R13为氢；羟基；C1-6烷氧基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基；未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R2与R3以及氮原子共同构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基或氧代单或多取代；A和式I的5位及6位碳原子共同构成一个吡啶环，选自
其中R7、R8、R9独立地为氢；卤素；C1-12烷基；C3-6环烷基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全卤甲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基；氨磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰甲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基氨基、硫脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6单烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；羧基C1-6烷基；酰基；芳基、芳烷基、芳氧基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；或一个5-6元含氮环，该环未取代或被苯基或C1-6烷基取代；其条件是若B代表NR5，D代表SO2，且R2为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，则R3不是氢、未取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或苯甲酰基。
本发明在其范围内包括了所有式I化合物的旋光异构体，其中一些具有旋光活性，也包括含有其外消旋混合物的混合物。
本发明范围还包括所有式I化合物的互变异构形式。
盐类包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐或未烷基化或烷基化的铵盐，酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、马来酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸及诸如此类，也包括《药物科学杂志》66，2(1977)列出的与药学上可接受的盐有关的酸，该文献结合在此作为参考，或锂盐、钠盐、钾盐、镁盐及诸如此类。
本文单独或结合使用的“C1-6烷氧基”一词指含有一个通过醚氧原子连接的C1-6烷基且具有1至6个碳原子的直链或支链一价取代基，自由价键在该醚氧原子上，该取代基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
本文单独或结合使用的“C1-6烷硫基”一词指含有一个通过二价硫原子连接的低级烷基且具有1至6个碳原子的直链或支链一价取代基，自由价键在该硫原子上，该取代基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基。
本文所用“C2-6链烯基”一词指具有2至6个碳原子及一个双键的不饱和烃链，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
本文所用“C3-6环烷基”一词指具有指定碳数的饱和环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用“C2-6炔基”一词指含有叁键的不饱和烃，例如-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH(CH3)C≡CH及诸如此类。
本文所用“C1-6烷氧基C1-6烷基”一词指被一个氧中断的2-12碳原子基团，例如CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH3、CH2-O-CH(CH3)2及诸如此类。
“卤素”一词含义为氟、氯、溴或碘。
“全卤甲基”一词含义为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文单独或结合使用的“C1-6烷基”、“C1-12烷基”和“C1-18烷基”指具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基及诸如此类。本文所用“C1-18烷基”一词也包括仲C3-6烷基和叔C4-6烷基。
本文所用“C1-6单烷基氨基”一词指一个氢原子被一个具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、2-甲基丁氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、新戊氨基、正己氨基、2，2-二甲基丙氨基及诸如此类。
本文所用“C1-6二烷基氨基”一词指两个氢原子各自被一个具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链取代的氨基，例如二甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲氨基、二(正戊基)氨基及诸如此类。
本文所用“酰基”一词指含有一个通过羰基连接的C1-6烷基的一价取代基；例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷氧羰基”一词指含有一个通过羰基连接的C1-6烷氧基的一价取代基；例如甲氧羰基、乙酯基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、3-甲基丁氧羰基、正己氧羰基及诸如此类。
本文所用“3-12元单或二环体系”一词指式-NR2R3或-NR11R12的一价取代基，其中R2与R3或R11与R12以及氮原子共同构成一个3-12元单或二环体系，该环体系中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、莨菪烷基及诸如此类。
本文所用“3-6元饱和环系”一词指具有3-6个环原子的含有一个饱和单环体系的一价取代基，该单环体系含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该取代基的自由价键在其碳原子上，例如2-吡咯烷基、4-哌啶基、3-吗啉基、1，4-二氧戊环-2-基、5-噁唑烷基、4-异噁唑烷基或2-硫代吗啉基。
本文所用“二环烷基”一词指含有一个由6-12个碳原子组成的二环结构的一价取代基，例如2-降冰片基、7-降冰片基、2-二环[2.2.2]辛基和9-二环[3.3.1]壬基。
本文所用“芳基”一词指苯基、1-萘基或2-萘基。
本文单独或结合使用的“杂芳基”一词指含有一个5-6元单环芳系或一个9-10元二环芳系的一价取代基，该芳系含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤。
本文所用“芳烷基”一词指被一个芳族碳氢化物(carbohydride)取代的含有1至6个碳原子的直链或支链饱和碳链；例如苄基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基及诸如此类。
本文所用“芳氧基”一词指苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
本文所用“芳烷氧基”一词指被一个芳族碳氢化物取代的C1-6烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯丙氧基、1-萘甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基及诸如此类。
本文所用“杂芳烷基”一词指含有1至6个碳原子且被一个杂芳基取代的直链或支链饱和碳链；例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷基磺酰基”一词指含有一个通过磺酰基连接的C1 -6烷基的一价取代基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、正戊磺酰基、2-甲基丁磺酰基、3-甲基丁磺酰基、正己磺酰基、4-甲基戊磺酰基、新戊磺酰基、正己磺酰基和2，2-二甲基丙磺酰基。
本文所用“C1-6单烷基氨基磺酰基”一词指含有一个通过磺酰基连接的C1-6单烷基氨基的一价取代基，例如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、正丙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基、正丁氨基磺酰基、仲丁氨基磺酰基、异丁氨基磺酰基、叔丁氨基磺酰基、正戊氨基磺酰基、2-甲基丁氨基磺酰基、3-甲基丁氨基磺酰基、正己氨基磺酰基、4-甲基戊氨基磺酰基、新戊氨基磺酰基、正己氨基磺酰基和2，2-二甲基丙氨基磺酰基。
本文所用“C1-6二烷基氨基磺酰基”一词指含有一个通过磺酰基连接的C1-6二烷基氨基的一价取代基，例如二甲氨基磺酰基、N-乙基-N-甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、二丙氨基磺酰基、N-(正丁基)-N-甲氨基磺酰基、二(正戊基)氨基磺酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷基亚磺酰基”一词指含有一个通过亚磺酰基(-S(＝O)-)连接的直链或支链C1-6烷基的一价取代基；例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷基羰基氨基”一词指其中一个氢原子被酰基取代的氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、异丙基羰基氨基及诸如此类。
本文单独或结合使用的“(C3-6环烷基)C1-6烷基”一词指具有1至6个碳原子且被一个C3-6环烷基单取代的直链或支链饱和烃链，该环烷基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如环丙基甲基、(1-甲基环丙基)甲基、1-(环丙基)乙基、环戊基甲基、环己基甲基及诸如此类。
本文单独或结合使用的“芳硫基”一词指通过一个二价硫原子连接的芳基，自由价键在该硫原子上，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如苯硫基、(4-甲基苯)硫基、(2-氯苯)硫基及诸如此类。
本文所用“芳基亚磺酰基”一词指通过一个亚磺酰基(-S(＝O)-)连接的芳基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如苯基亚磺酰基、(4-氯苯基)亚磺酰基及诸如此类。
本文所用“芳基磺酰基”一词指通过一个磺酰基连接的芳基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如苯磺酰基、甲苯磺酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6单烷基氨基羰基”一词指含有通过一个羰基连接的C1-6单烷基氨基的一价取代基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、异丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基羰基、正己氨基羰基和2，2-二甲基丙氨基羰基。
本文所用“C1-6二烷基氨基羰基”一词指含有通过一个羰基连接的C1-6二烷基氨基的一价取代基，例如二甲氨基羰基、N-乙基-N-甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、N-(正丁基)-N-甲氨基羰基、二(正戊基)氨基羰基及诸如此类。
本文所用“C1-6单烷基氨基羰基氨基”一词指其中一个氢原子被C1 -6单烷基氨基羰基取代的氨基，例如甲氨基羰基氨基、乙氨基羰基氨基、正丙氨基羰基氨基、异丙氨基羰基氨基、正丁氨基羰基氨基、仲丁氨基羰基氨基、异丁氨基羰基氨基、叔丁氨基羰基氨基和2-甲基丁氨基羰基氨基。
本文所用“C1-6二烷基氨基羰基氨基”一词指其中一个氢原子被C1 -6二烷基氨基羰基取代的氨基，例如二甲氨基羰基氨基、N-乙基-N-甲氨基羰基氨基、二乙氨基羰基氨基、二丙氨基羰基氨基、N-(正丁基)-N-甲氨基羰基氨基、二(正戊基)氨基羰基氨基及诸如此类。
本文所用“5或6元含氮环”一词指含有一个不饱和或饱和单环体系的一价取代基，该环体系含有一或多个氮原子且具有5或6个环原子，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、1，3-二氧戊环基和1，4-二氧戊环基。
本发明在其范围内包括了所有式I化合物的旋光异构体，其中一些具有旋光活性，也包括含有其外消旋混合物的混合物。
本发明优选的实施方式中，式I通式选自
其中R1与R5独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键，且R1定义同上；或R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键，且R5定义同上；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-。
本发明另一种优选的实施方式中，式I通式选自
其中R1为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键；D代表-S(＝O)R10＝，其中R10为C1-6烷基；未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1 -6烷氧基羰基单或多取代的芳基或杂芳基。
本发明另一种优选的实施方式中，式I通式选自
其中R1、R5与R6独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键，且R1与R6定义同上；或R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键，且R5与R6定义同上；D代表-S(＝O)2-或S(＝O)。
式I通式优选为(Ia)。
本发明另一种优选的实施方式中，D为-S(＝O)2-。
本发明另一种优选的实施方式中，R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6链烯基。R1优选为氢或C1-6烷基。
本发明另一种优选的实施方式中，R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键。
本发明另一种优选的实施方式中，R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键。
本发明另一种优选的实施方式中，R2选自氢、羟基、C1-6烷基、C3 -6环烷基或C2-6链烯基。
本发明另一种优选的实施方式中，R3选自R11、-OR11、-NR11R12或芳基，芳基未取代或被C1-6烷基取代；其中R11为氢；C3-6环烷基；(C3-6环烷基)C1-6烷基；含有一、二或三个氮原子、氧原子或硫原子的3-6元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或芳基取代的直链或支链C1-18烷基；R12为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R11与R12以及氮原子共同构成4-6元环，优选为1-吡咯烷基、哌啶或吗啉代。
本发明另一种优选的实施方式中，R3选自未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的仲C3-6烷基、叔C4-6烷基、C3 -6环烷基或(C3-6环烷基)甲基。R3优选选自异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、2，3，3-三甲基丁基、2-甲基丁基、环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、1-(环丙基)乙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
本发明进一步优选的实施方式中，R2与R3以及氮原子共同构成一个六元环，未被取代或在其2位被一个优选选自甲基、乙基或异丙基的C1 -6烷基取代。六元环优选为哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
本发明另一种优选的实施方式中，R10选自C1-6烷基、苯基或吡啶基。
本发明另一种优选的实施方式中，R7、R8、R9独立地为氢；卤素；C1-12烷基；C3-6环烷基；氰基；氰甲基；全卤甲基；氨磺酰基；C1 -6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基亚磺酰基；芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1 -6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；酰基；或一个5-6元含氮环，该环未取代或被苯基或C1-6烷基取代。
本发明优选的化合物为3-肼基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(S)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-7-氯-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-(S)-(1’-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(S)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-己氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-己氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-辛氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-辛氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氨基-7-氯-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-2-甲基-2H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2-异丙氨基-3，3-二甲氧基-3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪4，4-二氧化物；3-甲氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-乙氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-环丙基甲氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丁氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-环戊氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氧氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-苯乙氧)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基肼基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-乙基肼基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-异丙基肼基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基-2-乙基肼基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基-2-异丙基肼基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2，2，2-三氟乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-(1，1-双(三氟甲基)丙基))氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基-2，2-二氟丙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基-2，2-二氰基乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-二环[2，2，2]辛基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-金刚烷基氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-金刚烷基氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(3-奎宁环基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，5-二甲基己基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(3-甲基己基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(3-甲基丁基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明化合物作用于钾通道，因而起ATP调节的钾通道的开放剂或阻断剂的作用，这使它们可用于治疗各种心血管系统疾病，例如脑缺血、高血压、缺血性心脏病、心绞痛和冠状心脏病；肺系疾病；胃肠系统疾病；中枢神经系统疾病和内分泌系统疾病。
由于某些KATP开放剂能够拮抗基底或脑动脉血管痉挛，本发明化合物可用于治疗血管痉挛性疾病，如蛛网膜下出血和偏头痛。
钾通道开放剂超极化神经元并抑制神经递质释放，因此预期本发明化合物可用于治疗各种中枢神经系统疾病，例如癫痫、缺血及神经变性疾病，以及疼痛的控制。
通过作用于中枢神经系统的钾通道，本发明化合物可用于治疗各种神经及精神性疾病，如阿尔茨海默症、癫痫和脑缺血。
本发明化合物也可用于治疗与骨骼肌血流减慢有关的疾病，如雷诺氏症和间歇性跛行。
本发明化合物进一步可用于治疗慢性气管疾病，包括哮喘，治疗膀胱排尿阻塞继发逼肌不稳定性，因此帮助肾结石通过输尿管而治疗肾结石。钾通道开放剂也松弛膀胱平滑肌，因此本发明化合物可用于治疗尿失禁。
本发明化合物还能用于治疗与胃肠活动紊乱有关的疾病，如过敏性大肠综合征。另外，这些化合物可用于治疗早产和痛经。
钾通道开放剂进一步可促进毛发生长，因此本发明化合物可用于治疗脱发。
有些疾病，如胰岛细胞增殖症和胰岛瘤，胰岛素的过度分泌导致了严重的低血糖，而本发明化合物可用于减少胰岛素的分泌。肥胖症经常会遇到的是高胰岛素血和胰岛素耐受性。该症可能会发展为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。钾通道开放剂以及本发明化合物预期可用于减少高胰岛素血的发生，于是可预防糖尿病和减少肥胖。在明显的NIDDM中，用钾通道开放剂以及本发明化合物治疗高胰岛素血有利于葡萄糖敏感性的恢复和正常胰岛素的分泌。
在胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)前期或前驱糖尿病阶段，钾通道开放剂以及本发明化合物可用于诱导β细胞处于休眠状态，这可防止自体免疫性疾病的发展。
作为KATP通道阻断剂的本发明化合物可用于治疗NIDDM。
本发明化合物优选可用于治疗或预防内分泌系统疾病，如高胰岛素血和糖尿病。
因此，本发明另一方面涉及一种通式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用作治疗学上可接受的物质，优选在治疗高胰岛素血和治疗或预防糖尿病中作为一种治疗学上可接受的物质。
而且本发明也涉及式I的本发明化合物作为药物在治疗高胰岛素血和治疗或预防糖尿病中的用途。
本发明的另一方面涉及上述化合物的制备方法。该方法包括a)使用例如T.H.Cronon等，《医药化学杂志》11，136(1968)；L.Raffa等，《药理科学(Farmaco Ed.Sci.)》29，411(1974)；B.Pirotte等，《医药化学杂志》36，3211(1993)所述的方法，使一种式II化合物
其中A、B、D、R1和R4定义同上，Z为一个离去基团，如咪唑-1-基、烷氧基、烷硫基、卤素、三甲氨基或甲磺酰基，卤素优选氯、溴、碘，与一种式III化合物进行反应
其中R2和R3定义同上，生成通式I化合物。
另一种方法包括b)使用如Jensen K.G.和Pedersen E.B.，《化学科学(Chem.Scr.)》20，248-250(1988)；Andersen L.，Nielsen F.E.和Pedersen E.B.，《化学科学》29，45-49(1989)所述的方法，在P2O5和一种高沸点叔胺或其适当的盐的存在下，使一种式IV化合物
与式III化合物或其适当的盐进行反应，式IV中R1为氢且A、B、D和X定义同上，或B为NH且R1、A、D和X定义同上，生成通式I化合物。c)按照R.I.Fryer，J.V.Earley，G.F.Field，W.Zally和L.H.Sternbach，《有机化学杂志》34，1143-1145(1969)；J.B.Press等，《医药化学杂志》22，725-731(1979)；或G.Roma等，《欧洲医药化学杂志》26，489-496(1991)所述的方法，在四氯化钛和一种可与之生成配合物的溶剂如四氢呋喃、或甲苯与茴香醚的混合物的存在下，使一种式IV化合物
与一种式III化合物或其适当的盐进行反应，式IV中R1为氢且A、B、D和X定义同上，或B为NH且R1、A、D和X定义同上，生成通式I化合物。d)使用如Chern J.W.等，《杂环化学杂志》27，1909-1915(1990)所述的方法，使一种式V化合物
其中R1和A定义同上，与一种式VI化合物反应R3NCO(VI)其中R3定义同上，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R2为H，R4与R5共同构成一根键。e)使用如Chern J.W.等，《杂环化学杂志》27，1909-1915(1990)所述的方法，使一种式V化合物
其中R1和A定义同上，与一种式VII化合物进行反应，R3NHC(＝O)Cl (VII)其中R3定义同上，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R2为H，R4与R5共同构成一根键。f)使用如Kotovskaya S.K.等，《药物化学(Khim.-Farm.Zh.)》13，54-57(俄文版)(1979)和Topliss J.G.等，《有机化学杂志》28，2313(1963)所述的方法，使一种式V化合物
其中R1和A定义同上，与一种式VIII化合物或其适当的盐进行反应，
其中Y为NH或S，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R4与R5共同构成一根键，R2与R3为H。
以上原料均是已知的化合物，或者可类似于已知化合物或已知方法制得，例如参见Huang B.-S.等，《医药化学杂志》23，575-7(1980)，OfitserovV.I.等《化学综览(Khim.Geterotsikl.Soedin.)》1119-22(俄文版)(1976)，Topliss J.G.，U.S.3641017(1972)，Kotovskaya S.K.等《药物化学(Khim.Farm.Zh.)》13，54-57(俄文版)(1979)，Meyer R.F.，《杂环化学杂志》6，407-408(1969)和Hattori M.，Yoneda M.及Goto M.，《日本化学学会公报》46，1890-1(1973)，Williams T.R.与Cram D.J.，《有机化学杂志》38，20-26(1973)，Barnes A.C.，Kennewell P.D.及Taylor J.B.，《化学会志化学公报(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)》1973，776-777，Stoss及Satzinger，《化学报告》109，2097(1976)，Kresze G.，Hatjiissaak A.，《磷硫》29，41-47(1987)，Dillard R.D.，Yen T.T.，Stark P.，Pavey D.E.，《医药化学杂志》23，717-722(1980)。药理学方法有多种方法可测定本化合物与钾通道的作用能力。使用膜片钳(patch-clamp)技术(Hamill O.P.，Marty A.，Nefer E.，Sakman B.及Sigworth F.J.，《试验研究(Plügers Arch.)》391，85-100(1981))，可记录通过细胞单个通道的离子流。
按照下列方法，也能测量本化合物作为钾通道开放剂的活性，其表现为对大鼠主动脉环的松弛作用将大鼠主动脉弓与隔膜之间的一段胸主动脉解剖出来，制成主动脉环标本，方法如Taylor P.D.等，《英国药理学杂志》111，42-48(1994)所述。
在2g张力下平衡45分钟后，用所需浓度的脱羟肾上腺素使样本收缩至达到最大响应的80％。脱羟肾上腺素响应达到平台后，累积加入少量潜在的血管舒张药至浴液中，使用2分钟时间间隔的半对数克分子增量。松弛作用以收缩张力的百分率表示。化合物的效力以引起组织50％松弛所需的浓度表示。
按照Arkhammer P.等，《生物化学杂志》262，5448-5454(1987)的方法，通过测量细胞质游离Ca2+浓度的变化，可以测定此前胰β细胞中KATP-通道的开放。86Rb+从β细胞系中的流出RIN 5F细胞系在补充了10％胎牛血清(来自英国苏格兰GibcoBRL公司)、含Glutamax I的RPMI 1640培养基中生长，并保持在37℃、5％CO2/95％空气的气氛下。细胞用胰蛋白酶-EDTA溶液(来自英国苏格兰GibcoBRL公司)分开，再悬浮在培养基中，加入1mCi/ml86Rb+，并置于微量滴定盘(96孔一组3596，无菌，来自美国马萨诸塞州Costar公司)中，密度为50000个细胞/100ml/孔，培养24小时后用于测定。
用Ringer缓冲液(150mM NaCl，10mM Hepes，3.0mM KCl，1.0mMCaCl2，20mM蔗糖，pH7.1)洗盘四次。加入80ml缓冲液和1ml对照或供试化合物的DMSO溶液。室温下加盖培养1小时后，将50ml上清液移入Pico盘(美国康涅狄格州Packard仪器公司)中，并加入100mlMicroScint40(美国康涅狄格州Packard仪器公司)。按32P程序用TopCount(美国康涅狄格州Packard仪器公司)以1分钟/孔计数盘中细胞。
用SlideWrite(美国加利福尼亚州高级绘图软件公司)计算EC50和Emax，计算使用四参数对数曲线y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中a＝零浓度下的预计活性，b＝斜率，c＝曲线中间浓度，d＝无穷大浓度下的预计活性。当曲线在无穷大浓度处折拐时，EC50＝c且Emax＝d。测量来自胶原酶法从饲喂雌性Wistar大鼠白化体分离的培养胰岛的胰岛素释放以10个来自同一批的胰岛为一组，先在37℃、1ml碳酸氢盐缓冲溶液(以mM计NaCl 115，KCl 5，CaCl22.56，MgCl21，NaHCO324)中预培养30分钟，缓冲溶液中补充了2.8mM葡萄糖、0.5％(w/v)渗析白蛋白(V部分，Sigma化学公司)，并用O2(95％)与CO2(5％)的混合物平衡。然后将含10个胰岛的组在37℃、1ml相同的碳酸氢盐缓冲的培养基中进一步培养90分钟，培养基含有16.7mM葡萄糖，此外还含有所选择的供试化合物。
该方法中，每10只烧杯为一系列，将6至8系列烧杯同时培养。每一系列中，8只烧杯含有10个胰岛的组，2只烧杯作为对照(以同样方式处理，含有生理培养基但不含胰岛)。为了确保胰岛在不同系列中都能均匀分布，将所收集的胰岛连续放置在每一系列的一只烧杯中。将第一个系列和最后一个系列的10只烧杯(二者均为8只含有胰岛，2只不含胰岛)在16.7mM葡萄糖的存在下进行培养(不加入药物化合物；这两个系列被看作对照系列)。其他4-6个系列的10只烧杯在16.7mM葡萄糖培养基中进行培养，培养基中富含所选择的药物化合物(或者是不同的化合物，或者是1或2种供试化合物的浓度不同)。培养后，用巴斯德移液管从烧杯中取出培养基，在-20℃下贮存。以大鼠胰岛素作为标准，用放射免疫学方法测量胰岛素的释放。试验在不同的天数重复2-4次(指使用2-4种不同来源的胰岛)。
涉及胰岛的差异(免疫测定彼此之间胰岛素分泌的绝对值差异)引导我们参考对照值(100％＝每次试验中第一个系列与最后一个系列烧杯的平均绝对值对照系列)表达分泌率。因此对于每次试验系列来说，绝对值以相对于同次试验中对照条件的％表示。
浓度为50μM的若干化合物有效地抑制胰岛素释放化合物编号 释放的胰岛素残留％175317.5652.3按照本发明的化合物在较大剂量范围内均有效。通常每日剂量约为0.05至1000mg、优选为0.1至500mg时可获得令人满意的结果。最优选的剂量为每日约5mg至200mg。精确的剂量取决于给药方式、给药剂型、受治疗者和受治疗者的体重，以及主管医生或兽医的偏好与经验。
给药途径可以是任意的可有效将活性化合物转运至适当或所需作用部位的途径，如口服或胃肠外给药，后者如直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内，其中口服途径是优选的。
典型的组合物包括一种式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及一种药学上可接受的赋型剂，该赋型剂可以是一种载体或一种稀释剂或被一种载体稀释，或包封在一种载体中，该载体可以是胶囊、香囊、纸或其他容器。在组合物的制备中，可以使用常规的药物组合物制备工艺。例如，一般将活性化合物与一种载体混合，或用一种载体稀释，或包封在一种载体中，该载体可以是安瓿、胶囊、香囊、纸或其他容器。当载体起稀释剂的作用时，它可以是固体、半固体或液体物质，充当活性化合物的载体、赋型剂或介质。例如在香囊中，活性化合物可被吸附在固体颗粒容器上。载体的一些适当的例子为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟乙氧基化的蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。制剂中也可包括润湿剂、乳化与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。利用本领域所熟知的方法，可将本发明制成这样一种制剂，在对患者给药后实现活性成分的快速、持续或延迟释放。
可将药剂进行灭菌处理，如果需要的话，与助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质及诸如此类混合，这些成分不会与活性化合物发生不利的反应。
对于胃肠外途径用药来说，可注射溶液或悬浮液是特别适用的，优选为活性化合物溶于多羟基化蓖麻油的水溶液。
含有滑石和/或一种碳水化合物载体或粘合剂或诸如此类的片剂、糖衣丸或胶囊对于口服用药来说是特别适用的。片剂、糖衣丸或胶囊所优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在能使用甜味载体的情况下，可制成糖浆或酏剂。
适用于该方法的典型片剂可按常规制片工艺制备，其中含有活性化合物 5.0mg乳糖(Lactosum) 67.8mg，欧洲药典Avicel31.4mgAmberlite 1.0mg硬脂酸镁(Magnesii stearas) 0.25mg，欧洲药典由于本发明化合物活性程度较高，在需要治疗、预防、消除、缓和或改善多种如上所述的疾病时，可将其对动物给药，尤其是内分泌系统的疾病，如高胰岛素血和糖尿病。动物包括家养动物如宠物，和非家养动物如野生动物。动物优选为一种哺乳动物，特别是人。
实施例下列实施例进一步说明式I化合物及其制剂的制备方法，不过，这些说明并非限制性的。
实施例1中间体的制备3-甲硫基(sulfanyl)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物一水合物(化合物I)按照公开的方法(B.Pirotte等，《医药化学杂志》1993，36，3211-3213)进行制备。7-氯-3-(咪唑-1-基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将2-氨基-5-氯吡啶-3-磺酰胺(8.0g)与硫代羰基二咪唑(20.5g)在二噁烷(80mL)与DMF(20mL)中的溶液回流3小时。用t.l.c.检查反应的进行。反应完成后，减压除去溶剂。将残余物溶于NaOH水溶液(4g NaOH溶于150mL水)。溶液迅速转化为目标化合物的钠盐的悬浮液。过滤收集盐，用少量水洗涤。将盐溶于热水(200mL)，用活性炭处理，过滤，滤液用1N HCl调pH为5-6。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥(产量8.8g)；熔点330-331℃。(化合物II)3-(咪唑-1-基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物以2-氨基吡啶-3-磺酰胺(5.0g)与硫代羰基二咪唑(13g)作为原料，使用如制备化合物II所述相同的方法，不过在加入NaOH后钠盐并不沉淀出来。碱性溶液用活性炭处理，过滤，滤液用1N HCl调pH为5-6。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥(产量4.8g)；熔点312-314℃。(化合物III)2-甲基-3-硫代-2，3-二氢-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将N-甲基-4-氨基吡啶-3-磺酰胺(de Tullio等，《四面体》1995，3221-3234)(5.0g)与硫代羰基二咪唑(7.5g)在二噁烷(30mL)与DMF(15mL)中的溶液加热至90℃并保持2小时。减压蒸馏除去溶剂。将残余物分散在0.6N NaOH(20mL)中，搅拌30分钟。碱性溶液用活性炭处理，过滤，滤液调pH为4-5。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥(产量4g)；熔点195-198℃。(化合物IV)2-甲基-3-甲硫基-2H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物向2-甲基-3-硫代-2，3-二氢-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.0g)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.0g)，然后加入甲基碘(1mL)。在室温下1小时后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物分散在水(50mL)中，悬浮液用甲酸调pH为5。过滤收集不溶物，用水洗涤并干燥(产量0.8g)；熔点135-138℃。(化合物V)1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2(3H)-硫酮按照标准方法(例如参见H.Tawada等，《化学药物公报》1990，38，1238-1245)，在甲苯中用五硫化二磷进行1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(按照Dunn与Norrie，《Prakt.化学杂志》1990，332(4)444-452制得)的硫化作用，得到目标化合物；熔点233-234℃。(化合物VI)2-异丙氨基-3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪将1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2(3H)-硫酮(0.5g)溶于10ml异丙胺中，在室温下保持45分钟。然后在真空中除去过量的胺，将固体残余物溶于25ml乙酸乙酯/甲醇(4∶1)，用活性炭处理，通过硅石垫过滤。过滤器用2×10ml乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱。滤液蒸发，将慢慢结晶出来的残余物用5ml乙酸乙酯、再用3ml二乙醚研制。结晶过滤并干燥，得到目标化合物；熔点135-139℃。(化合物VII)实施例23-肼基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物向水合肼(0.8ml)中加入3-甲硫基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物一水合物(1.0g)，混合物加热至70℃并保持30分钟。冷却后，向反应混合物中加入甲醇(10ml)，减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶于NaOH 2M(20ml)，用活性炭处理，过滤，滤液用1M HCl调pH为6-7。所得沉淀过滤收集，用水洗涤并干燥(产量0.8g)；熔点290-292℃。(化合物1)实施例33-芳烷氨基-4H-1，2，4-吡啶并噻二嗪1，1-二氧化物将适当的前体(化合物I、II或III)(0.5g)与适当的芳烷胺(2.5mL)的混合物回流30分钟至60分钟(直至反应完全；t.l.c.)。冷却后，使反应混合物在0.5％含水NaOH(200mL)与二乙醚(100mL)之间分布。分离含水层，用活性炭处理，然后过滤。滤液用甲酸调pH为6-7。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥(产率70-85％)。
用这种方法制得下列化合物3-苄氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点198-201℃(化合物2)3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点236-238℃(化合物3)3-(S)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点233-235℃(化合物4)3-苄氨基-7-氯-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点244-245℃(化合物5)7-氯-3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点261-262℃(化合物6)7-氯-3-(S)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点262-265℃(化合物7)3-苄氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点232-233℃(化合物8)3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点207-210℃(化合物9)3-(S)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点213-214℃(化合物10)实施例43-己氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将3-甲硫基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物一水合物(0.5g)与己胺(5.0mL)回流3-4小时(直至反应完全；t.l.c.)。减压蒸馏胺。将残余物溶于1N NaOH(150mL)，用活性炭处理，过滤，滤液用甲酸调pH为5-6。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥(产量0.38g)；熔点170-171℃。(化合物11)
用类似方法制得下列化合物从7-氯-3-(咪唑-1-基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物与己胺制得7-氯-3-己氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点176-179℃。(化合物12)实施例53-辛氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将3-甲硫基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物一水合物(0.5g)、辛胺(0.5mL)与间氯甲苯(3mL)的混合物回流2-3小时(直至反应完全；t.l.c.)。减压蒸馏除去大部分溶剂，将残余物分散于水(30mL)与甲醇(30mL)的混合物中，加入10w/v％NaOH的水(2mL)溶液。混合物用活性炭处理，过滤，滤液用1N HCl调pH为6。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥(产量0.29g)；熔点176-179℃。(化合物13)用类似方法制得下列化合物从7-氯-3-(咪唑-1-基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物与辛胺制得7-氯-3-辛氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点170-175℃。(化合物14)实施例63-烯丙氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将3-甲硫基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物一水合物(0.5g)与烯丙胺(4mL)的混合物在密闭bumb中于120℃加热4-5小时。冷却后，减压蒸馏除去胺。将残余物溶于0.5N NaOH，用活性炭处理，过滤，滤液用1N HCl调pH为6。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到目标化合物的二水合物(产量0.44g)；熔点206-208℃。(化合物15)用类似方法制得下列化合物从7-氯-3-(咪唑-1-基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物与烯丙胺制得3-烯丙氨基-7-氯-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；熔点224-227℃。(化合物16)实施例77-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将7-氯-3-(咪唑-1-基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪(0.5g)与2-氨基-1-甲氧基丙烷(5mL)的混合物回流24小时。减压蒸馏除去胺。将残余物溶于少量0.1N NaOH(20mL)，用活性炭处理，过滤，滤液调pH为5-6。悬浮液在+4℃下保存24小时。过滤收集沉淀，用最少量水洗涤并干燥(产量0.25g)；熔点150-156℃。(化合物17)实施例83-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物使用上述相同的方法(不过所用原料为3-甲硫基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物一水合物)，直到调节水溶液pH为5-6。不过在本实施例中没有沉淀生成。然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物分散于少量水(4mL)中。过滤收集不溶物。将固体分散于丙酮(30mL)中。过滤除去不溶物。滤液在减压下浓缩。将残余物加溶在少量丙酮(3mL)中。几分钟后，有微细沉淀产生，过滤收集之，用丙酮洗涤并干燥，得到目标化合物的一水合物(产量0.1g)；熔点174-178℃。(化合物18)实施例93-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将3-甲硫基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物一水合物与2-氨基-1-丙醇(0.75mL)的悬浮液回流90分钟(直至反应完全；t.l.c.)。冷却后，加入二乙醚(20mL)引起油性残余物的分离。倾析醚溶液后，将残余物加溶在甲醇(1mL)中，然后加入二乙醚(15mL)。又有油性残余物分离出来。倾析上清液后，将油性残余物加溶在丙酮(6mL)中。很快有微细沉淀产生。在+4℃下保持3小时后，过滤收集所得沉淀，用丙酮洗涤并干燥(产量0.33g)；熔点213-216℃。(化合物19)实施例103-苄氨基-2-甲基-2H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物将2-甲基-3-甲硫基-2H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.5g)与苯甲胺(0.5mL)的二噁烷(2.5mL)溶液回流，直至反应完全(t.l.c.)。冷却后，加入乙醚使目标化合物沉淀出来。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并用甲醇-乙醚重结晶(产量0.4g)；熔点142-146℃。(化合物20)实施例112-异丙氨基-3，3-二甲氧基-3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪4，4-二氧化物向搅拌的2-异丙氨基-3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪(0.10g)的2ml甲醇溶液中加入2ml水。经10分钟向所得混浊的混合物中加入过硫酸氢钾制剂(0.59g)，继续搅拌1小时。然后加入10ml水，将此混合物用5ml二氯甲烷萃取3次。萃取液合并，用硫酸钠干燥，真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱精制，用乙酸乙酯与甲醇的9∶1混合液洗脱，得到目标化合物；熔点123-126℃；m/e 299(M+)；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.92(m，1H，6-H)，7.39-7.23(m，7-H及残余氯仿)，7.16-7.07(m，1H，8-H)，5.79(brd，1H，NH)，4.2-4.0(m，1H，CH)，3.66(s，3H，CH3O)，3.57(s，3H，CH3O)，1.35-1.26(2d，6H，(CH3)2C)。(化合物21)
权利要求
1.一种通式I的化合物
其中B代表＞NR5或＞CR5R6，其中R5与R6可独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2 -6链烯基或C2-6炔基；或R5与R4共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；或D-B代表-S(＝O)(R10)＝N-其中R10为C1-6烷基；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的芳基或杂芳基；R1为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，R4为氢，或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；或R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间的双键中的一根键；R2为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R3为R11；-OR11；-C(＝X)R11；-NR11R12；未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或C1-6烷基取代的芳基；其中R11为氢；C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基，该C3-6环烷基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；含有一或多个氮原子、氧原子或硫原子的3-6元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷氧羰基或氨基甲酰基单或多取代的直链或支链C1-18烷基；X为O或S；R12为氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基，或R11与R12以及氮原子构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氧代单或多取代；或R3为
其中n、m、p独立地为0、1、2、3，R13为氢；羟基；C1-6烷氧基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基；未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R2与R3以及氮原子构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基或氧代单或多取代；A和式I的5位及6位碳原子共同构成一个吡啶环，选自
其中R7、R8、R9独立地为氢；卤素；C1-12烷基；C3-6环烷基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全卤甲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基；氨磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰甲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基氨基、硫脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6单烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；羧基C1-6烷基；酰基；芳基、芳烷基、芳氧基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；或一个5-6元含氮环，该环未取代或被苯基或C1-6烷基取代；其条件是若B代表NR5，D代表SO2，且R2为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，则R3不是氢、未取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或苯甲酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2为氢或C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3为R11、-OR11、NR11R12或芳基，芳基未取代或被C1-6烷基取代；其中R11为氢；C3-6环烷基；(C3-6环烷基)C1-6烷基；含有一、二或三个氮原子、氧原子或硫原子的3-6元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或芳基取代的直链或支链C1-18烷基；R12为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R11与R12以及氮原子共同构成一个4-6元环。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为仲C3-6烷基、叔C4-6烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)甲基。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中A和式I的5位及6位碳原子共同构成一个吡啶环，选自
其中R7、R8、R9独立地为氢；卤素；C1-12烷基；C3-6环烷基；氰基；氰基甲基；全卤甲基；氨磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1 -6烷基亚磺酰基；芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1-6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；酰基或一个5-6元含氮环，未取代或被苯基或C1 -6烷基取代。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中通式I为
其中R1与R5独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键，且R1定义同上；或R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键，且R5定义同上；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；以及A、R2与R3定义同上。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1与R5独立地为氢或C1-6烷基。
8.根据权利要求6或7的化合物，其中R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键。
9.根据权利要求6-8中任一项的化合物，其中R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键。
10.根据权利要求6-9中任一项的化合物，其中D为-S(＝O)2-。
11.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中通式I为
其中R1为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1- 6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键；D代表-S(＝O)R10＝，其中R10为C1-6烷基；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1-6烷氧基羰基单或多取代的芳基或杂芳基；以及A、R2与R3定义同上。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1为氢或C1-6烷基。
13.根据权利要求11或12的化合物，其中R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键。
14.根据权利要求11-13中任一项的化合物，其中R10为C1-6烷基、苯基或吡啶基。
15.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中通式I为
其中R1、R5与R6独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键，且R1与R6定义同上；或R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键，且R5与R6定义同上；D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；以及A、R2与R3定义同上。
16.根据权利要求15的化合物，其中R1、R5与R6独立为氢或C1-6烷基。
17.根据权利要求15或16的化合物，其中R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键。
18.根据权利要求15-17中任一项的化合物，其中R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键。
19.根据权利要求15-18中任一项的化合物，其中D为-S(＝O)2-。
20.一种选自下列的化合物3-肼基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(S)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-7-氯-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-(S)-(1’-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(R)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(S)-(1-苯乙氨基)-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-己氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-己氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-辛氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-辛氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氨基-7-氯-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-2-甲基-2H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2-异丙氨基-3，3-二甲氧基-3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪4，4-二氧化物。
21.根据前述任一项权利要求的化合物，该化合物起KATP-调节的钾通道的开放剂的作用。
22.一种制备式I化合物的方法，其特征在于a)使一种式II化合物
其中A、B、D、R1和R4定义同上，Z为一个离去基团，如咪唑-1-基、烷氧基、烷硫基、卤素、三甲氨基或甲磺酰基，卤素优选氯、溴、碘，与一种式III化合物进行反应
其中R2和R3定义同上，生成通式I化合物；b)在P2O5和一种高沸点叔胺或其适当的盐的存在下，使一种式IV化合物
与式III化合物或其适当的盐进行反应，式IV中R1为氢且A、B、D和X定义同上，或B为NH且R1、A、D和X定义同上，生成通式I化合物；c)在四氯化钛和一种可与之生成配合物的溶剂如四氢呋喃、或甲苯与茴香醚的混合物的存在下，使一种式IV化合物
与一种式III化合物或其适当的盐进行反应，式IV中R1为氢且A、B、D和X定义同上，或B为NH且R1、A、D和X定义同上，生成通式I化合物；d)使一种式V化合物
其中R1和A定义同上，与一种式VI化合物进行反应R3NCO(VI)其中R3定义同上，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R2为H，R4与R5共同构成一根键；e)使一种式V化合物，
其中R1和A定义同上，与一种式VII化合物进行反应，R3NHC(＝O)Cl (VII)其中R3定义同上，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R2为H，R4与R5共同构成一根键；或f)使一种式V化合物，
其中R1和A定义同上，与一种式VIII化合物或其适当的盐进行反应，
其中Y为NH或S，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R4与R5共同构成一根键，R2与R3为H。
23.一种药物组合物，该组合物含有一种根据权利要求1-21中任一项的化合物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的药学上可接受的盐、或任一种旋光异构体或包括外消旋混合物在内的旋光异构体混合物、或任一种互变异构形式，以及一或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
24.一种用于治疗内分泌系统疾病如高胰岛素血和糖尿病的药物组合物，该组合物含有一种根据权利要求1-21中任一项的化合物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的药学上可接受的盐、或任一种旋光异构体或包括外消旋混合物在内的旋光异构体混合物、或任一种互变异构形式，以及一或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
25.根据权利要求23或24的药物组合物，该组合物为口服剂量单位或胃肠外给药剂量单位的形式。
26.根据权利要求23或24的药物组合物，其中所述化合物的每日给药剂量范围约为0.05至1000mg，优选为约0.1至500mg，尤其是在5至200mg的范围内。
27.一种根据权利要求1-21中任一项的化合物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的药学上可接受的盐、或任一种旋光异构体或包括外消旋混合物在内的旋光异构体混合物或任一种互变异构形式用于治疗用途。
28.一种根据权利要求1-21中任一项的化合物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的药学上可接受的盐、或任一种旋光异构体或包括外消旋混合物在内的旋光异构体混合物或任一种互变异构形式用于治疗或预防内分泌系统疾病如高胰岛素血和糖尿病。
29.根据权利要求1-21中任一项的化合物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的药学上可接受的盐、或任一种旋光异构体或包括外消旋混合物在内的旋光异构体混合物或任一种互变异构形式作为药剂的用途。
30.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于制备药剂的用途。
31.根据权利要求1-21中任一项的化合物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的药学上可接受的盐、或任一种旋光异构体或包括外消旋混合物在内的旋光异构体混合物或任一种互变异构形式用于制备治疗或预防内分泌系统疾病如高胰岛素血和糖尿病的药剂的用途。
32.一种在需要治疗或预防的患者中治疗或预防内分泌系统疾病如高胰岛素血和糖尿病的方法，该方法包括给患者服用有效量的根据权利要求1-21中任一项的化合物。
33.一种制备特别是用于治疗或预防内分泌系统疾病如高胰岛素血和糖尿病的药剂的方法，该方法包括将根据权利要求1-21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐制成一种盖仑剂型。
34.如说明书所述的任何新颖的特征或特征的组合。
全文摘要
描述了由式(Ⅰ)代表的吡啶并－1,2,4－噻二嗪及1,4－噻嗪衍生物、其组合物及其该化合物的制备方法,其中A、B、D、R
文档编号A61P13/00GK1208418SQ97191748
公开日1999年2月17日 申请日期1997年1月16日 优先权日1996年1月17日
发明者B·比罗特, P·莱布鲁恩, P·德图里奥, F·索莫斯, J·E·德拉格, H·C·汉森, F·E·尼尔森, J·B·汉森 申请人:诺沃挪第克公司