一种伊格列净的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种伊格列净的合成方法。
【背景技术】
[0002] 伊格列净（IpraglifIozin，1)，化学名为（IS)-I，5_脱水-1-{3-[(1-苯并噻吩-2-基）甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇，是由日本Astellas和Kotobuki公司研发的治疗2型糖尿 病的药物，可单独使用或与其他降糖药联合应用。2014年1月在日本获得新药批准，是日本 首个获批的SGLT2抑制剂类药物。其作用机制是通过选择性地抑制肾小球SGLT-2(钠-葡萄 糖协同转运2)蛋白，减少糖尿病患者肾小管对葡萄糖的重吸收作用，进而增加尿糖排出，起 到改善血糖的效果。其化学结构如下所示：
[0004] 伊格列净合成工艺中最关键的步骤是2-(5_溴-2-氟苄基)苯并噻吩和羟基保护的 葡萄糖酸内酯衍生物的耦联反应，该反应涉及到卤素金属交换反应和C-C键的形成反应。专 利 TO2004080990A1、W02008075736A1、W02007114475A1 等都涉及到 了该耦联反应 C-C 键的合 成方法，但这些方法都使用活性较强的单一正丁基锂试剂，因此需要在低于_70°C的条件下 反应，条件苛刻，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0005] 为克服【背景技术】的不足，本发明的目的在于提供一种伊格列净的合成新方法。
[0006] 一种伊格列净（Ipragliflozin)的制备方法，伊格列净的合成路线如下：
[0008] 该制备方法包括如下步骤：
[0009] 第一步，制备l-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖 醇粗品；
[0010] (1)在惰性气体保护下，卤化锂促进的格式试剂和有机锂试剂依次加入到有机溶 剂A中，-15-0 °C下搅拌10~30min，得到含有一种新型复合有机金属试剂的反应溶液;所述 的卤化锂促进的格式试剂与有机锂试剂的摩尔比为1:0.5~5;所述的惰性气体为氦气、氖 气或氩气的中一种;所述有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或两种以 上混合;所述卤化锂促进的的格式试剂选自异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁氯化锂、仲 丁基氯化镁氯化锂、叔丁基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁溴化锂、正丁基溴化镁溴化锂、仲 丁基溴化镁溴化锂、叔丁基溴化镁溴化锂中一种或两种以上的混合;所述的有机溶剂A为四 氢呋喃、甲苯一种或两种的混合。
[0011] (2)将2-(5_溴-2-氟苄基)苯并噻吩溶解在有机溶剂B中，滴加到第一步得到的反 应溶液中，-15~0°C反应2~5h，反应溶液A中的复合有机金属试剂与2-(5_溴-2-氟苄基)苯 并噻吩发生卤素交换反应，得到含有芳基金属化合物中间体的反应溶液;所述的2-(5-溴_ 2_氟苄基)苯并噻吩与卤化锂促进的格式试剂的摩尔比为1:0.5~3;所述的有机溶剂B为四 氢呋喃、甲苯一种或两种的混合。
[0012] (3)将羟基保护的葡萄糖酸内酯溶解在有机溶剂C中，滴加到第二步得到的反应溶 液中，芳基金属化合物中间体与羟基保护的葡萄糖酸内酯发生耦联反应，-15~0°C下反应 2~8h后得到含有I-C- [ 3-(苯并[B ]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-3，4，5，6三甲基硅氧基四 氢吡喃葡萄糖醇的反应溶液，在反应溶液中加入酸的水溶液，对I-C- [ 3-(苯并[B ]噻吩-2-基甲基)_4_氟苯基]_3,4,5,6三甲基硅氧基四氢吡喃葡萄糖醇脱羟基保护直接得到含有1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇的反应溶液;将反应溶 液萃取得到有机相，有机相干燥除水后旋蒸去除溶剂得到淡黄色固体，淡黄色固体为I-C-[3-(苯并[B ]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品。所述的羟基保护的 葡萄糖酸内酯与卤化锂促进的格式试剂的摩尔比为1:0.2~1;所述的羟基保护的葡萄糖酸 内酯为三甲基硅基保护葡萄糖酸内酯、乙酰基保护葡萄糖酸内酯或苄基保护葡萄糖酸内酯 中的一种;所述酸为甲磺酸、盐酸、硫酸中的一种或两种以上的混合;所述的有机溶剂C为四 氢呋喃、甲苯一种或两种的混合。
[0013] 第二步，制备伊格列净粗品；
[0014] 将l-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品溶 解在有机溶剂D中，在-20~0°C条件下，依次加入还原剂和路易斯酸，加完后，将反应温度升 至0~25°C，反应1~5h后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液。将反应溶液萃取得到有机 相，有机相干燥除水后旋蒸去除溶剂得到淡黄色固体伊格列净粗品。所述的l-C_[3-(苯并 [B]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇、还原剂和路易斯酸的摩尔比为1: 1:1~1:6:6。所述的有机溶剂D为二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种或两种溶剂的混合;所述的 还原剂为三乙基硅烷、三丁基锡烷中的一种或两种以上混合;所述的路易斯酸为氯化锌、氯 化锂、三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸中的一种或两种以上混合。
[0015] 第三步，制备（13)-1，5-脱水-1-(：-[3-(苯并[13]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-0-山 梨糖醇2,3,4,6_四乙酸酯；
[0016] 将伊格列净粗品溶解在有机溶剂E中，在有机溶剂E中依次加入酰化试剂、缚酸剂 和催化剂，在〇~50°C下反应1~5h，酰化得到含有（I S) -1，5-脱水-1-C- [ 3-(苯并[b ]噻吩- 2-基甲基)-4_氟苯基]-D-山梨糖醇2,3,4,6_四乙酸酯的反应溶液。将反应溶液萃取得到有 机相，有机相干燥除水后旋蒸去除溶剂得到淡黄色固体，淡黄色固体进行重结晶处理得到 (13)-1，5-脱水-1-(：-[3-(苯并[13]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-0-山梨糖醇2,3,4,6-四乙 酸酯。所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或两种混合;所述的酰化试剂 选自乙酸酐、乙酰氯、乙酸中的一种或两种以上混合；所述的缚酸剂为4-二甲氨基吡啶 DMAP、三乙烯二胺DABCO、乙二胺、吡啶、三乙胺、碳酸钾中的一种或两种以上混合。
[0017] 第四步，制备伊格列净纯品；
[0018] 将脱水-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇2， 3,4,6_四乙酸酯溶解在有机溶剂F中，加入碱，在0-50°C下反应1~5h，脱酰基保护得到含有 伊格列净的反应溶液，将反应溶液萃取得到有机相，有机相干燥除水后旋蒸去除溶剂得到 白色固体伊格列净纯品；所述的伊格列净（Ipragliflozin)含量不低于99.5%，β构型不低 于99%，所述的（15)-1，5-脱水-1-(：-[3-(苯并[13]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-0-山梨糖醇 2,3,4,6-四乙酸酯与碱的摩尔比为1:1~5;所述的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中 的一种或两种以上混合;所述的有机溶剂F为四氢呋喃、甲醇、水中的一种或两种以上混合。
[0019] 与现有的合成方法相比，本发明在形成C-C键的关键耦联反应中，采用一种新型的 复合有机金属试剂，使得反应温度大幅提高，具有节约成本、适合工业化生产等优点;此外， 对耦联反应后的脱羟基保护步骤进行了改进。与现有工艺通常采用酸的甲醇溶液脱羟基保 护不同，本方法采用的是酸的水溶液脱羟基保护，所得产物粗品为固体而非油状物，处理方 便，简化了操作且大大缩短了反应时间。
【附图说明】
[0020] 附图是伊格列净的核磁共振氢谱图（1H NMR)。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1
[0022] l)l-C-[3-(苯并[Β]噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇的合成
[0024]氮气保护下，向三口圆底烧瓶中加入干燥THF(20ml)，搅拌降温至-10°C，加入仲丁 基氯化镁氯化锂的1'册溶液(3.11111，3.11111]1〇1)和11-13111^的正己烧溶液(2.〇1111，4.961111]1〇1)，搅 拌IOmin c3-10°C条件下，把2-(5-溴-2-氟苄基）苯并噻吩（1.0 g, 3 . Immol)溶于干燥THF (IOml)中，缓慢滴加到圆底烧瓶内，反应31!。-10°〇条件下，加入三甲基硅基保护葡萄糖酸内 酯（I.45g，3. Immo 1)的THF(IOml)溶液，反应3h。加入6N HCI(2ml)的水（IOml)溶液。加入饱 和碳酸氢钠溶液（l〇ml)，用乙酸乙酯（100ml X 2)萃取，合并有机相，依次用水（100mL)和饱 和氯化钠溶液（100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得淡黄色固体 l-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇(收率70% )
[0025]核磁数据：IH 匪R(500MHz，Methanol-d4)S7.53(d，J = 2.2Hz，lH)，7.44(dd，J = 8.4,2.2Hz,lH) ,7.35(d,J = 8.4Hz,lH) ,7.08(d,J = 8.8Hz,2H) ,6.78(d,J